Uvod

U posljednjih nekoliko desetljeća incidencija malignih bolesti je u stalnom porastu, ali je mortalitet od raka značajno smanjen zahvaljujući napretku kirurškog i radijacijskog liječenja te sve učinkovitijim kemoterapijskim protokolima. Međutim, kombinacije raznih kemoterapeutika često zajedno s biološkom i imunološkom terapijom mogu dovesti do oštećenja drugih organskih sustava, osobito srca i krvnih žila. Ne iznenađuje stoga činjenica da incidencija kardiotoksičnosti kontinuirano raste i da su danas kardiovaskularne (KV) bolesti drugi vodeći uzrok smrtnosti bolesnika liječenih zbog karcinoma. Izazov je još kompleksniji jer protokoli onkološkog liječenja ponekad uključuju i dva ili više kardiotoksičnih lijekova koji se primjenjuju u bolesnika koji imaju visok KV rizik ili već imaju KV bolest.

Kardiovaskularna toksičnost

Kardiotoksičnost obuhvaća širok spektar oštećenja srca i krvnih žila, od disfunkcije lijeve klijetke do aritmija i ishemije, koja se mogu javiti tijekom terapije ili godinama nakon nje.

Kardiotoksičnost se najčešće manifestira kao sistoličko i/ili dijastoličko oštećenje funkcije lijeve klijetke (LV), ali se mogu javiti i arterijska hipertenzija, vazospastična i/ili trombotska ishemija miokarda, progresivna ateroskleroza, poremećaji ritma i provođenja te miokarditis ili perikarditis. Kod dijela bolesnika oštećenje je ireverzibilno i uzrokuje progresivnu KV bolest, dok u drugih nastane samo privremena disfunkcija KV sustava bez dugoročnih posljedica. Može se javiti tijekom ili neposredno nakon onkološkog liječenja (u nekoliko dana ili tjedana) ali i više godina nakon završetka antitumorske terapije. Upravo stoga je bilo potrebno sve aspekte kardioonkologije standardizirati u Smjernicama iz kardioonkologije Europskog kardiološkog društva koje su objavljene 2022.g., a koje je preuzelo i Hrvatsko kardiološko društvo. U njime se uvodi i novi pojam kardiovaskularne toksičnosti povezane s onkološkom terapijom (eng cancer therapy-related cardiovascular toxicity – CTR-CVT). Pored jasnih definicija kardiovaskularne toksičnosti povezane s onkološkom terapijom, one donose jasne protokole za KV prevenciju, dijagnostiku i liječenje bolesnika koji primaju onkološku terapiju. Navedeno je 6 osnovnih patofizioloških mehanizama za razvoj CRT-CVT ali i sve rijetke pojave KV toksičnosti koje mogu uzrokovati razni onkološki lijekovi. Ove smjernice naglašavaju procjenu KV rizika prije primjene onkološke terapije, sustavno praćenje tijekom terapije i multidisciplinarni pristup liječenju.

Čimbenici rizika i procjena kardiovaskularne toksičnosti

Predispozicija za razvoj kardiotoksičnosti je multifaktorijalna, a među bitnijim čimbenicima rizika ističu se:

• Prethodna KV bolest, značajne aritmije, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus i dislipidemija
• Starija životna dob i ženski spol
• Smanjena sistolička funkcija LV
• Prethodna onkološka terapija, pogotovu primjena antraciklina ili zračenje prsnog koša
• Obiteljska anamneza pozitivna na koronarnu bolest ili kongestivno zatajivanje srca

Preporučuje se obavezna procjena KV rizika prije početka onkološkog liječenja. ESC smjernice predlažu korištenje alata za stratifikaciju rizika (npr. HFA-ICOS zbroja) te suradnju između onkologa i kardiologa. Bolesnici se grupiraju u kategorije niskog, umjerenog ili visokog KV rizika a također se i onkološka terapija grupira na onu niskog, umjerenog i visokog rizika. Ovisno rizicima određuje se daljnje praćenje bolesnika. Cilj je smanjiti nepotrebno prekidanje i završiti onkološko liječenje uz  minimaliziranje trajnog oštećenje KV sustava. Treba imati u vidu da svaki prekid ili promjena onkološkog liječenja može značajno promijeniti ishode liječenja i prognozu bolesti.

Kardiotoksični lijekovi

• Antraciklini (npr. doksorubicin) su klasični primjer kardiotoksičnih lijekova. Uzrokuju oštećenje srčanih mišićnih stanica oksidativnim stresom i dovode do razvoja ireverzibilne sistoličke disfunkcije lijeve klijetke sve do simptomatskog zatajivanja srca (ZS). Srčano oštećenje je proporcionalno kumulativnoj dozi lijeka, a može se javiti i godinama pa čak i desetljećima nakon primjene lijeka. Zbog toga bolesnike koji su primili visoke doze antraciklina treba redovito pratiti dugo nakon završetka onkološkog liječenja, te na vrijeme započeti liječenje kod svake naznake pojave srčane disfunkcije. Smanjenje kardiotoksičnosti može se postići primjenom specifičnog kardioprotektivnog agensa dexrazoksana. Također se primjenom liposomalnog oblika lijeka koji omogućuje da lijek duže cirkulira u tijelu i polako oslobađa u tumorskim tkivima povećava učinkovitost a smanjuje oštećenje zdravih stanica pa tako i srca. 

• HER2 inhibitori (npr. trastuzumab, pertuzumab) u većini slučajeva uzrokuju reverzibilnu „ošamućenost srca“ (eng. „Stunninga“) koja se u 65-70% bolesnika oporavi unutar 30 dana. Ipak, u dijela bolesnika je moguća i progresija do razvoja ireverzibilne dilatacijske kardiomiopatije. Oštećenje srca je neovisno o kumulativnoj dozi lijeka, a čini se da je uzrokovano direktnom blokadom HER2 proteina u srcu. Incidencija kardiotoksičnosti kreće se 8-13 % a u zadnje vrijeme je smanjena promjenom kemoterapijskih protokola. Naime ustanovljeno je da na kardiotoksičnost utječe ranija primjena antraciklina, te se sada koriste protokoli sa smanjenim dozama antraciklina. Incidencija kao i oblik kardiotoksičnosti drugih anti-HER2 bioloških lijekova (pertuzumab i trastuzumab-emtanzin) u pravilu je slična trastuzumabu, a u pojedinim protokolima liječenja raka dojke koristi se dvostruka anti-HER blokada (trastuzumab + pertuzumab). Kod svakog liječenja HER-2 inhibitorima potrebne su ehokardiografske kontrole srčane funkcije svaka 3 mjeseca. Naravno, treba napomenuti da je korist liječenja HER blokatorima u smislu smanjenja rizika osnovne maligne bolesti daleko veća od povećanog rizika razvoja kardiotoksičnosti.

• Inhibitori vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF inhibitori, npr. bevacizumab, sunitinib, sorafenib) obično izazivaju ili pogoršavaju arterijsku hipertenziju (npr. povišenje krvnog tlaka za > 10–20 % kod otprilike 20–30 % bolesnika) a povećavaju i rizik od tromboembolijskih događaja. Naime, VEGF ima ključnu ulogu u angiogenezi zbog čega se blokada njegova signalnog puta protutijelima (poput bevacizumaba) i inhibitorima tirozin kinaze (npr. sunitinibom) koristi u liječenju raznih tumora. Ipak, ova terapija često može uzrokovati vazokonstrikciju uslijed smanjenja proizvodnje dušikovog oksida što dovodi do povećanja perifernog otpora i porasta krvnog tlaka. Nekontrolirana hipertenzija može sekundarno uzrokovati zatajivanje srca (u ~2–4 % bolesnika na ovim lijekovima). Prije početka VEGF-blokatorima treba optimizirati antihipertenzivnu terapiju i redovito kontrolirati krvni tlak. Treba imati u vidu da su za vrijeme primjene ovih lijekova moguće izrazitije oscilacije krvnog tlaka.

• Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka (ICI, npr. anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4): koriste se za liječenje raznih tumora, no mogu inducirati imunološki posredovanu upalu srčanog mišića (miokarditis). Iako je incidencija miokarditisa relativno niska (<1 %) klinički tijek može biti vrlo težak (fulminantni miokarditis) s brzim razvojem teških aritmija ili akutnog ZS s visokom smrtnosti. Stoga se kod svake sumnje na kardiotoksičnost ICI-a treba učiniti brza dijagnostika (EKG, troponin, UZV srca). U slučaju dokaza miokarditisa, terapija se prekida i daju visoke doze kortikosteroida.

Prevencija i praćenje

Porast troponina i NT-proBNP-a tijekom kemoterapije može biti rani pokazatelj oštećenja srca i prediktor razvoja zatajivanja srca.

U standardiziranim protokolima praćenja bolesnika koji primaju kardiotoksičnu onkološku terapiju se pored redovnog kliničkog praćenja, serijskog snimanja EKG-a i redovitih ehokardiografija kod bolesnika visokog rizika preporučuje kontrola biomarkera (poput troponina i natriuretskih peptida). Porast troponina i NTproBNP-a u toku kemoterapije može ukazati na rano srčano oštećenje i povezan je s kasnijim razvojem zatajivanja srca. Korištenje naprednih ehokardiografskih tehnika, posebice globalnog longitudinalnog straina (GLS), koristi se za rano otkrivanje subkliničkih oštećenja.

Za bolesnike visokog rizika koji primaju terapiju visokog rizika, kako bi se smanjila vjerojatnost nastanka KV oštećenja, preporučuje se prije i tijekom kemoterapije profilaktička primjena kardioprotektivnih lijekova (ACE-inhibitori, ARB, beta-blokatori). Studije poput PRADA i OVERCOME pokazale su da takva terapija može ublažiti pad EFLV uslijed kemoterapije. U tijeku su studije profilaktičke primjene SGLT2 inhibitora no za sada nema snažnih dokaza u koristi njihove primjene u onkoloških bolesnika. Terapiju statinima i acetilsalicilnom kiselinom treba razmotriti kod bolesnika s aterosklerozom ili ako postoji druga indikacija za njihovu primjenu. U praksi se često započinje terapija ACE-inhibitorom i β-blokatorom čim se otkrije i blaga srčana disfunkcija.

Sasvim se druga strategija primjenjuje kod bolesnika s metastatskom malignom bolesti  gdje svako prekidanje onkološkog liječenja izrazito utječe na preživljenje. U tih bolesnika se kod pojave KV oštećenja umjesto prekidanja onkološkog liječenja koristi strategija "permisivne kardiotoksičnosti". Ranim uvođenjem kardioprotektivnih lijekova (ACE inhibitora, beta-blokatora, SGLT-2 inhibitora) nastoji se omogućiti nastavak onkološkog liječenja uz dozvoljavanje određenog stupnja trajnog oštećenja KV sustava.

Multidisciplinarni pristup i važnost timskog rada

Kardioonkološki bolesnik zahtijeva blisku suradnju onkologa, kardiologa i ostalog medicinskog osoblja. Kardiološko praćenje temelj je uspješnog liječenja jer rano prepoznavanje toksičnosti i promptna intervencija poboljšavaju KV i onkološke ishode liječenja kao i kvalitetu života bolesnika. ESC i domaće smjernice posebno naglašavaju da bi svaki visokorizični bolesnik trebao biti uključen u kardioonkološki program s redovitim kontrolama, a preporučuje se razvoj kardioonkoloških subspecijalista koji bi imali široko znanje o kardiologiji, onkologiji i hematologiji.

Zaključak

Kardioonkološki bolesnici predstavljaju kompleksan izazov moderne medicine. Multidisciplinarni pristup, edukacija liječnika i razvoj subspecijalista iz kardioonkologije kao i redovito kardiološko praćenje ključni su ako bi se na vrijeme prepoznale i adekvatno liječile KV nuspojave. Na taj način postiže se poboljšanje kliničkih ishoda i kvalitete života, a ako je moguć i optimalni nastavak specifičnog onkološkog liječenja.

Literatura

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660
2. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS ET al. ESC Scientific Document Group, 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS): Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 43, Issue 41, 1 November 2022, Pages 4229–4361, DOI:10.1093/eurheartj/ehac244
3. Dent S, Liu P, Brezden-Masley C, Lenihan D. Cancer and cardiovascular disease: the complex labyrinth [serial online]. J Oncol. 2015;2015:516450 DOI:10.1155/2015/516450
4. Gabrić ID. Kardiovaskularna toksičnost uzrokovana onkološkim liječenjem. Cardiovascular toxicity caused by oncological treatment. Cardiol Croat. 2024;19(3-4):166-8. https://doi.org/10.15836/ccar2024.166
5. Gabrić ID. Kardiotoksičnost kao posljedica biološke terapije tumora. Cardiotoxicity due to biological cancer therapy. Cardiol Croat. 2017;12(1-2):16-22. doi: http://dx.doi.org/10.15836/ccar2017.16
6. Gabrić ID. Cardiovascular challenges in cancer patients treated with vascular endothelial growth inhibitor therapy. Cardiol Croat. 2024; 19(11-12):558. https://doi.org/10.15836/ccar2024.558
7. Herrmann J, Lenihan D, Armenian S. et al. (2022). Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. European heart journal, 2022, 43(4), 280-299. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab674
8. Bowles EJ, Wellman R, Feigelson HS, et al. Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment: a retrospective cohort study. J Natl Cancer Inst. 2012;104:1293-1305. DOI:10.1093/jnci/djs317.
9. Deng S, Wojnowski L. Genotyping the risk of anthracycline-induced cardiotoxicity. Cardiovascular Toxicology 2007;7(2):129–34. DOI:10.1007/s12012-007-0024-2
10. Aleman BM, Moser EC, Nuver J, et al. Cardiovascular disease after cancer therapy. EJC Suppl. 2014;12:18-28. DOI:10.1016/j.ejcsup.2014.03.002
11. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines:  The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 37, Issue 36, 21 September 2016, Pages 2768–2801,DOI:10.1093/eurheartj/ehw562
12. Lyon AR, Dent S, Stanway S et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020 Nov;22(11):1945-1960. DOI: 10.1002/ejhf.1920.
13. Gabrić ID, Pintarić H, Vazdar LJ, et al. Influence of Angiotensin Conversion Enzyme Gene Polymorphism on Cardiotoxicity Caused by Immunotherapy with Trastuzumab, Circulation, 126, 21 Supp; 2012, Abs No16961
14. Gabrić ID, Vazdar LJ, Pintarić H, et al.Risk factors for the occurrence and irreversibility of cardiotoxicity caused by trastuzumab therapy. European Journal of Heart Failure. 2015. 17, Suppl. 1: 123
15. van Kalsbeek RJ, Mulder RL, Skinner R, Kremer LCM. The Concept of Cancer Survivorship and Models for Long-Term Follow-Up. Front Horm Res. 2021;54:1-15. DOI: 10.1159/000514693.