x
x

ABO nekompatibilna transplantacija bubrega

  Goran Radulović, dr. med., internist-nefrolog

  26.05.2021.

Transplantacija bubrega je najbolja metoda liječenja završnog stadija kronične bubrežne bolesti. Postojeći nesklad između broja bolesnika na listama čekanja za transplantaciju bubrega i rastućeg nedostatka adekvatnih bubrežnih presadaka, rezultira produljenim vremenom čekanja na transplantaciju bubrega od umrlog donora, u pojedinim državama dulje od 5 godina. Jedna od mogućnosti za rješenje navedenog problema je AB0 nekompatibilna transplantacija bubrega sa živog donora.

ABO nekompatibilna transplantacija bubrega

Uvod

Povijesno, prva velika studija o uspješnoj ABO nekompatibilnoj transplantaciji bubrega datira iz 1982. godine, objavljena od Alexandre i sur. iz Belgije. Uspješna desenzitizacija postignuta je plazmaferezama, splenektomijom, transfuzijama donorskih trombocita, infuzijama A ili B trisaharida uz intenziviranu imunosupresiju. Jednogodišnje preživljenje bubrežnog presatka u ovoj studiji bilo je izvanrednih 75%, što je dovelo do naglog razvoja metoda za prevladavanje imunološke barijere od strane A/B protutijela u transplantacijskoj nefrologiji i porasta broja bolesnika liječenih ABO nekompatibilnom transplantacijom.

Do današnjeg vremena, ovaj oblik transplantacije razvio se u rutinski postupak liječenja sa stopama preživljenja bubrežnih presadaka gotovo izjednačenim s onima nakon ABO kompatibilne transplantacije.

Antigeni krvnih grupa i protutijela

Bubrežni graft darivatelja A2 krvne grupe može se uspješno transplantirati u primatelja s pre-transplantacijski niskom razinom titra anti-A protutijela, bez postupka desenzitizacije i uz standardnu imunosupresivnu terapiju.

Na osnovu prisutnosti ili odsutnosti antigena na površini crvenih krvnih stanica, razlikujemo krvne grupe A, B, AB i 0. Antigeni krvnih grupa su polisaharidi, izraženi na crvenim krvnim stanicama, limfocitima, krvnim pločicama, epitelnim i endotelnim stanicama, čineći ABO antigenski sustav.

Krvna grupa A sastoji se od A1 i A2 podtipa. Organi darivatelja krvne grupe A2 niže su imunogenosti zbog kvalitativno i kvantitativno slabije izražajnosti molekula antigena A2. Bubrežni graft darivatelja A2 krvne grupe može se uspješno transplantirati u primatelja s pre-transplantacijski niskom razinom titra anti-A protutijela, bez postupka desenzitizacije i uz standardnu imunosupresivnu terapiju.

Protutijela protiv antigena krvne grupe A i B (anti-A/B protutijela) su izohemaglutinini, koji reagiraju s antigenima na crvenim krvnim stanicama i induciraju aglutinaciju. Nastaju razvojem imunološkog sustava i proizvode se uglavnom putem ekstrafolikularnih B-1 stanica. Pretežito su klase IgM, ali u osoba krvne grupe 0 također se sastoje i od IgG i IgA.

Određivanje i praćenje titra anti-A/B protutijela

Primatelji krvne grupe 0 imaju višu razinu anti-A/B protutijela i povišenu incidenciju odbacivanja presatka nakon ABO nekompatibilne transplantacije.

Važnost određivanja titra anti-A/B protutijela je u utvrđivanju djelotvornosti postupka desenzitizacije i izbora najoptimalnijeg vremena za izvođenje ABO nekompatibilne transplantacije. Post-transplantacijski porast titra protutijela može ukazivati na / ili inducirati odbacivanje bubrežnog grafta posredovano protutijelima. Primatelji krvne grupe 0 imaju višu razinu anti-A/B protutijela i povišenu incidenciju odbacivanja presatka nakon ABO nekompatibilne transplantacije.

Najčešće korištena tehnika za mjerenje titra anti-A/B protutijela je klasična „tube“ dilucijska metoda. Određuje se titar IgM i ukupnog titra izoaglutinina. Rezultat testa se treba smatrati približnim, jer titar očitan kao 1:128 može predstavljati vrijednost u rasponu od 1:64 do 1:256.

Testovi ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) i protočna citometrija pokazuju preciznije rezultate i standardiziraju prihvatljivi titar IgM i IgG izohemaglutinina u pre i post transplantacijskom periodu. Titar ukupnih izohemaglutinina, sveden u raspon od ≤ 1:8 do 1:32 prije postupka transplantacije, je najviša ciljna razina u protokolima većine svjetskih transplantacijskih centara.

ABO desenzitizacija

Cilj desenzitizacije je sniziti imunogenost primatelja kako bi se ostvarila uspješna AB0 nekompatibilna transplantacija uz uobičajeni protokol indukcije i imunosupresivnu terapiju održavanja. Najčešći korišteni protokoli desenzitizacije kombinacija su sljedećeg:

  1. Uklanjanje cirkulirajućih anti-A/B protutijela izvantjelesnim metodama - plazmaferezom ili imunoadsorpcijom
  2. Imunomodulacija imunog sustava primatelja s intravenskim imunoglobulinima
  3. Deplecija B-stanične populacije zadužene za proizvodnju anti-A/B protutijela

1. Odstranjivanje cirkulirajućih anti-A/B protutijela

Ključna komponenta većine protokola desenzitizacije, redukcija je razine cirkulirajućih anti-A/B protutijela do predtransplantacijski ciljnog titra ≤ 1:8 do 1:32. Metode uklanjanja protutijela su plazmafereza i imunoadsorpcija. Provode se kod primatelja s visokim inicijalnim (> 1:256) i visokim post-transplantacijskim titrom protutijela (> 1:64), te potvrđenim brzim porastom titra protutijela (> 8 puta) nakon transplantacije.

-        Klasična plazmafereza nespecifično uklanja iz cirkulacije makromolekule, plazmatske proteine, imunoglobuline i čimbenike zgrušavanja. Postupak zahtjeva nadopunu čitavog plazmatskog volumena sa svježe smrznutom plazmom krvne grupe donora ili AB krvne grupe, kako bi se izbjeglo unošenje anti-alograft izoaglutinin protutijela. Komplikacije postupka povišeni su rizik od krvarenja i infekcija, hipokalcemija, hipotenzija, mučnina i povraćanje.

-         Plazmafereza s dvostrukom filtracijom (DFPP); plazma se odvaja filtracijom i potom propušta kroz drugi filtar gdje se imunoglobulini i tvari velike molekularne težine selektivno odstranjuju. Postiže se uklanjanje između 60 - 70% protutijela po jednom postupku, što je efikasnije u usporedbi s 40-50% uklanjanja u klasičnoj plazmaferezi.

-         Imunoadsorpcija; plazma se odvaja od pune krvi filtracijom ili centrifugiranjem, potom obrađena kroz imunoadsorbentnu kolonu ponovno se vraća pacijentu. Koristi se antigen specifična imunoadsorpcija kojom se selektivno uklanjaju anti-A/B protutijela. Plazma se obrađuje kroz kolumnu Glycosorb koja sadrži sintetski terminalni antigen trisaharida A ili B krvne grupe povezan na sefarozni matriks i tako obrađena plazma zatim reinfundira u primatelja. Postupkom se uklanja oko 80% protutijela.

2. Imunomodulacija s intravenskim imunoglobulinima

Intravenski imunoglobulini koriste se u transplantaciji za supresiju staničnog i protutijelima posredovanog imunog odgovora, premda je njihov stvarni mehanizam djelovanja nejasan. Potencijalni načini djelovanja uključuju inhibiciju stvaranja plazma staničnih antitijela, neutralizaciju aloantitijela, neutralizaciju C3a i C5a, inhibiciju komplementa i C5b–C9 završnog kompleksa komplementa, neutralizaciju proupalnih i indukciju protuupalnih citokina. Obično se primjenjuju nakon plazmafereze ili imunoadsorpcije kao nadomjestak odstranjenim imunoglobulinima.

3. Deplecija B-stanične populacije

Terapijski učinak splenektomije na imunološki sustav je trajan i čini primatelja rizičnim za infekciju i sepsu, posebice inkapsuliranim bakterijskim sojevima uz kirurške komplikacije. Splenektomija je danas izuzeta iz protokola većine transplantacijskih centara.

B stanice su prekursori plazma stanica koje stvaraju anti A/B protutijela. Njihovom deplecijom sprječava se stvaranje protutijela i posljedični rizik od odbacivanja grafta. U starijim transplantacijskim protokolima, kirurški se uklanjala slezena kao glavni spremnik limfocita, uključujući B-stanice, stanice preteče B-stanica i plazma stanice. Terapijski učinak splenektomije na imunološki sustav je trajan i čini primatelja rizičnim za infekciju i sepsu, posebice inkapsuliranim bakterijskim sojevima uz kirurške komplikacije. Zbog navedenog, danas je izuzeta iz protokola većine transplantacijskih centara.

Rituksimab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na CD20 prisutan na B-limfocitima (od pre - do zrelo diferenciranih B-limfocita), izuzimajući završno diferencirane plazma stanice. Inducira apoptozu B-limfocita mehanizmima stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima/komplementu ili izravnim mehanizmom apoptoze. Rezultat je smanjeno stvaranje aloreaktivnih protutijela, sprječavanje razvoja zrelih B-stanica u plazma stanice i oslabljen odgovor T-stanica smanjivanjem B-stanične antigenske prezentacije i kostimulacije. Ne inducira apoptozu memorijskih B i plazma stanica. Zbog potrebe određenog intervala za depleciju B-stanica, aplicira se najmanje 1 tjedan prije transplantacije, a učinak se javlja nakon 1–3 dana i traje do dvije godine.

Desenzitizacijski protokoli ABO nekompatibilne transplantacije

Na slici su prikazani desenzitizacijski protokoli ABO nekompatibilne transplantacije bubrega nekoliko svjetskih transplantacijskih centara.

A         Tokyo (Japan) u desenzitizaciji koristi plazmaferezu s dvostrukom filtracijom i rituximab, bez intravenskih imunoglobulina. Ciljni titar anti-A/B protutijela neposredno prije transplantacije je ≤ 1:32. U periodu od 2001. do 2010. godine, stope preživljenja pacijenta i grafta bile su 98 i 96% za prvu godinu, a 91 i 83% nakon 9 godina.

B,C     Freiburg (Njemačka) i Stockholm (Švedska), koriste u desenzitizaciji rituximab, potom selektivnu imunoadsorpciju i visoke doze intravenskih imunoglobulina. Ciljni titar anti-A/B protutijela neposredno prije transplantacije je ≤ 1:4, a provođenje post-transplantacijske imunoadsorpcije ovisi o kontrolnom titru protutijela. Stockholm protokol ne koristi anti IL-2R u indukciji. Sveukupno preživljenje pacijenta i grafta nakon prosječnog praćenja od 4,5 godine bilo je 93 i 91%.

D,E     John Hopkins Hospital i Mayo Clinic (SAD) protokoli, sastoje se od klasične plazmafereze, niske doze IVIG i rituximaba. Ciljni titar anti-A/B protutijela prije transplantacije je ≤ 1:8 do 1:16, a ovisno centru, lijekovi u indukciji su anti IL-2R ili ATG. Mayo Clinic protokol post-transplantacijski ne provodi plazmaferezu i IVIG.

F          Seoul National University (Koreja) protokol koristi rituximab, plazmaferezu i niske doze IVIG-a. Ciljni titar anti-A/B protutijela neposredno prije transplantacije je ≤ 1:16.

Lijekovi u indukciji

Koriste se monoklonsko protutijelo usmjereno protiv interleukin-2 receptora a-lanca (CD25 antigen) 0. i 4. dan ili jednokratno zečji antitimocitni globulin (rATG).

Terapija održavanja imunosupresije

Uključeni su kalcineurinski inhibitori, antimetaboliti i steroidi. Ova kombinacija identična je imunosupresiji u terapiji održavanja koja se koristi kod primatelja u transplantaciji ABO kompatibilnih bubrega. Terapiju održavanja kod primatelja treba započeti 7 – 14 dana prije transplantacije uz ciljne više razine takrolimusa.

Post-transplantacijske komplikacije

  1. 1.       Kirurške

-        oko dva puta veći rizik od ranog krvarenja i veća učestalost revizijskih kirurških zahvata. Uočena je korelacija između broja tretmana plazmafereze i rizika posttransplantacijskog krvarenja.

-        visoka učestalost limfokela, mogući razlog ranija je inicijacija mikofenolata

  1. 2.       Infektivne

-        viša učestalost upala pluća, infekcija urinarnog sustava i operativne rane te virusnih infekcija poput CMV, HSV, VZV

-        oko tri puta veća učestalost replikacije BK virusa i BK virus nefropatije

Bez obzira na korištenje intenzivnije indukcijske imunosupresije, nije zabilježen povišeni rizik od zloćudnih novotvorina u usporedbi s AB0 kompatibilnom transplantacijom. U bolesnika s porastom posttransplantacijskog titra izoaglutinina indicirana je biopsija bubrega, posebice ukoliko postoji usporena uspostava funkcije grafta ili porast razine kreatinina u serumu.

Akomodacija i odbacivanje grafta posredovano protutijelima

Odbacivanje grafta se javlja između 1. i 3. tjedna posttransplantacijski, a nakon toga unatoč oporavku titra anti-A/B protutijela, obično ne dolazi do odbacivanja zbog fenomena poznatog kao akomodacija.

Incidencija odbacivanja grafta posredovanog protutijelima nakon ABO nekompatibilne transplantacije bubrega zabilježena je u rasponu od 10 – 30%. Većinom se javlja između 1. i 3. tjedna posttransplantacijski, a nakon toga unatoč oporavku titra anti-A/B protutijela, obično ne dolazi do odbacivanja zbog fenomena poznatog kao akomodacija.

Akomodaciju predstavljaju dokazivi titar izoaglutinina, ekspresija endotelnog AB antigena i pozitivno bojenje C4d u peritubularnim kapilarama grafta uz odsutnost bilo kakvih histoloških dokaza o odbacivanju presatka posredovanog protutijelima. C4d depoziti u peritubularnim kapilarama, bez drugih dokaza o odbacivanju, opaženi su u 60–80% biopsija. Mehanizmi akomodacije uključuju promjene u funkciji DSA i antigena, stečenu otpornost alografta kroz ekspresiju protu-apoptotičnih gena, ekspresiju komplement regulatornih bjelančevina i inaktivaciju izvanstanične-signal-regulirane kinaze-1/2.

Odbacivanje posredovano protutijelima dijagnosticira se histološkim, imunohistokemijskim i serološkim kriterijima, s najmanje jednim nalazom u svakoj od ove tri kategorije. Liječenje ove vrste odbacivanja sastoji se od bolusa metilprednizolona, plazmafereze/imunoadsorpcije, intravenskih imunoglobulina, te rituximaba i bortezomiba.

Ishodi grafta i preživljenje primatelja

90% pacijenata sa živim AB0 nekompatibilnim darivateljem bubrega može biti učinkovito desenzibilizirano i transplantirano.

ABO nekompatibilna transplantacija bubrega povezana je s nižim preživljenjem grafta i primatelja unutar prve tri godine nakon transplantacije. Međutim, dugoročna stopa preživljenja usporediva je s onom nakon ABO kompatibilne transplantacije. Preživljenje grafta cenzurirano za smrt bolesnika niže je u periodu od jedne do tri godine, a nakon pet i više godina od transplantacije rezultati su usporedivi s primateljima ABO kompatibilnog bubrega.

S trenutno postojećim transplantacijskim protokolima, čak 90% pacijenata sa živim AB0 nekompatibilnim darivateljem bubrega može biti učinkovito desenzibilizirano i transplantirano, uz porast ukupnog broja transplantacija bubrega od živih darivatelja i do 30%.

Literatura

1. Squifflet JP, De Meyer M, Malaise J, Latinne D, Pirson Y, Alexandre GP. Lessons learned from ABO-incompatible living donor kidney transplantation: 20 years later. Exp Clin Transplant (2004) 2(1):208–13.
2. Stegall MD, Dean PG, Gloor JM. ABO-incompatible kidney transplantation. Transplantation 2004; 78:635.
3. Sorensen JB, Grant WJ, Belnap LP, et al. Transplantation of ABO group A2 kidneys from living donors into group O and B recipients. Am J Transplant 2001; 1:296.
4. Forbes RC, Feurer ID, Shaffer D. A2 incompatible kidney transplantation does not adversely affect graft or patient survival. Clin Transplant 2016; 30:589.
5. Rieben R, Buchs JP, Fluckiger E, Nydegger UE. Antibodies to histo-blood group substances A and B: agglutination titers, Ig class, and IgG subclasses in healthy persons of different age categories. Transfusion (1991) 31(7):607–15.10.1046/j.1537-2995.1991.
6. Toki D, Ishida H, Setoguchi K, et al. Acute antibody-mediated rejection in living ABO incompatible kidney transplantation: long-term impact and risk factors. Am J Transplant 2009; 9:567.
7. Montgomery RA, Locke JE, King KE, Segev DL, Warren DS, Kraus ES, Cooper M, Simpkins CE, Singer AL, Stewart ZA, Melancon JK, Ratner L, Zachary AA, Haas M: ABO incompatible renal transplantation: a paradigm ready for broad implementation. Transplantation 87:1246–1255, 2009.
8. Tobian AA, Shirey RS, Montgomery RA, Tisch DJ, Ness PM, King KE: Therapeutic plasma exchange reduces ABO titers to permit ABO-incompatible renal transplantation. Transfusion 49:1248–1254, 2009.
9. Higgins R, Lowe D, Hathaway M, Lam FT, Kashi H, Tan LC, Imray C, Fletcher S, Chen K, Krishnan N, Hamer R, Zehnder D, Briggs D: Double filtration plasmapheresis in antibody-incompatible kidney transplantation. TherApherDial 14:392–399, 2010.
10. Tobian AA, Shirey RS, Montgomery RA, Ness PM, King KE: The critical role of plasmapheresis in ABO-incompatible renal transplantation. Transfusion 48:2453–2460, 2008.
11. Jordan SC, Toyoda M, Kahwaji J, Vo AA: Clinical aspects of intravenous immunoglobulin use in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 11:196–202, 2011.
12. Tyden G, Kumlien G, Genberg H, Sandberg J, Lundgren T, Fehrman I: ABO incompatible kidney transplantations without splenectomy, using antigen-specific immunoadsorption and rituximab. Am J Transplant 5:145–148, 2005.
13. Sawada T, Fuchinoue S, Teraoka S: Successful A1-to-O ABO- incompatible kidney transplantation after a preconditioning regimen consisting of anti-CD20 monoclonal antibody infusions, splenectomy, and double-filtration plasmapheresis. Transplantation 74:1207–1210, 2002.
14. Takahashi K, Saito K, Takahara S, Okuyama A, Tanabe K, Toma H, Uchida K, Hasegawa A, Yoshimura N, Kamiryo Y: Excellent long-term outcome of ABO-incompatible living donor kidney transplantation in Japan. Am J Transplant 4:1089–1096, 2004.
15. Genberg H, Kumlien G, Wennberg L, Berg U, Tyden G: ABO- incompatible kidney transplantation using antigen-specific immunoadsorption and rituximab: a 3-year follow-up. Transplantation 85:1745–1754, 2008.
16. Gloor JM, Stegall MD: ABO incompatible kidney transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens 16:529–534, 2007.
17. Habicht A, Broker V, Blume C, Lorenzen J, Schiffer M, Richter N, et al. Increase of infectious complications in ABO-incompatible kidney transplant recipients – a single centre experience. Nephrol Dial Transplant (2011) 26(12):4124–31.10.1093.
18. Lentine KL, Axelrod D, Klein C, Simpkins C, Xiao H, Schnitzler MA, et al. Early clinical complications after ABO-incompatible live-donor kidney transplantation: a national study of medicare insured recipients. Transplantation (2014) 98(1):54–65.10.1097.
19. Sharif A, Alachkar N, Bagnasco S, Geetha D, Gupta G, Womer K, et al. Incidence and outcomes of BK virus allograft nephropathy among ABO- and HLA-incompatible kidney transplant recipients. Clin J Am Soc Nephrol (2012) 7(8):1320–7.10.2215.
20. Hall EC, Engels EA, Montgomery RA, Segev DL. Cancer risk after ABO-incompatible living donor kidney transplantation. Transplantation (2013) 96(5):476–9.10.1097.
21. Park WD, Grande JP, Ninova D, et al. Accommodation in ABO-incompatible kidney allografts, a novel mechanism of self-protection against antibody-mediated injury. Am J Transplant 2003; 3:952.
22. Haas M, Segev DL, Racusen LC, Bagnasco SM, Locke JE, Warren DS, Simpkins CE, Lepley D, King KE, Kraus ES, Montgomery RA: C4d deposition without rejection correlates with reduced early scarring in ABO-incompatible renal allografts. J AmSocNephrol 20: 197–204, 2009.
23. Haas M, Rahman MH, Racusen LC, Kraus ES, Bagnasco SM, Segev DL, Simpkins CE, Warren DS, King KE, Zachary AA, Montgomery RA: C4d and C3d staining in biopsies of ABO-and HLA-incompatible renal allografts: correlation with histologic findings. Am J Transplant 6:1829–1840, 2006.
24. Takahashi K, Saito K, Nakagawa Y, Tasaki M, Hara N, Imai N: Mechanism of acute antibody-mediated rejection in ABO- incompatible kidney transplantation: which anti-A/anti-B antibodies are responsible, natural or de novo? Transplantation 89:635–637, 2010.
25. Venetz JP, Pascual M: New treatments for acute humoral rejection of kidney allografts. Expert Opin Investig Drugs 16:625–633, 2007.
26. Scurt FG, Ewert L, Mertens PR, et al. Clinical outcomes after ABO-incompatible renal transplantation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2019; 393:2059.
27. ABO-Incompatible Kidney Transplantation; Christian Morath, Martin Zeier, Bernd Döhler, Gerhard Opelz, Caner Süsal. Front Immunol. 2017 Mar 6;8:234. doi: 10.3389/fimmu.2017.00234. eCollection 2017.
28. Kidney transplantation in adults: ABO incompatibility; Christina L Klein, MD, Daniel C Brennan, MD, FACP. UpToDate, Mar 2021.
29. Tai YeonKoo, JaeseokYang: Current progress in ABO-incompatible kidney transplantation. Kidney Research and Clinical Practice Volume 34, Issue 3, 2015.
30. Incompatible kidney transplantation: a brief overview of the past, present and future: A. Sharif, N. Alachkar, E. Kraus; QJM: An International Journal of Medicine, Volume 105, Issue 12, December 2012, Pages 1141–1150.
 

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Andol PROIbuxin RapidMaxflu
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECT
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: