Znakovi i simptomi kod bolesnika s MDS-om su najčešće nespecifični u trenutku dijagnoze, a nalazi krvne slike mogu upućivati na anemiju, neutropeniju ili trombocitopeniju. Anemija je najčešća i bolesnici s anemijom koji su uglavnom stariji od 70 godina, često se žale na izražen umor (ponekad i intenzivniji nego što je očekivan s obzirom na stupanj anemije), slabost, intoleranciju napora, vrtoglavicu, slabljenje kognitivnih funkcija.
Uvod i definicija bolesti
Mijelodisplastični sindrom (MDS) predstavlja skupinu malignih klonalnih hematoloških poremećaja s displazijom jedne ili više loza u koštanoj srži i heterogenom kliničkom slikom.
Samo porijeklo riječi „mijelodisplazija" proizlazi iz pojmova „mijelo" što znači koštana, i „displazija", što znači abnormalan razvoj.
MDS je prema tome karakteriziran sniženim krvnim brojevima, poremećajem u razvoju krvnih stanica (posljedica morfološke displazije u jednoj ili više loza), s manje od 20 posto mijeloblasta u razmazu periferne krvi ili koštane srži, klonalnim genetskim biomarkerima (prisutnost citogenetskih i molekularnih genetskih abnormalnosti kod oko 90% bolesnika) i povećanim rizikom za razvoj akutne mijeloične leukemije (AML), najčešće bez periferne leukocitoze.
Epidemiologija mijelodisplastičnog sindroma
U općoj populaciji, incidencija je 4,9 slučajeva na 100.000 stanovnika godišnje.
Rijetko se poremećaj pojavljuje kod djece i osoba mlađih od 40 godina sa incidencijom od 0,1 slučaj na 100.000 stanovnika godišnje, dok je kod starijih od 70 do 79 godina incidencija 30,2, odnosno 59,8 na 100.000 stanovnika starijih od 80 godina.
Medijan dobi pojavljivanja MDS-a je 65 godina, s nešto većom učestalosti kod muškaraca.
Etiologija i čimbenici rizika za razvoj bolesti
Patogeneza MDS-a do danas nije potpuno razjašnjena, jer se radi o poremećajima koji postupno prikupljajući mutacije onkogena, utječu na promjenu hematopoetske progenitorne stanice, a rezultat je displazija i neučinkovita hematopoeza. Detaljnije će o patofiziologiji biti riječi u odjeljku o dijagnostici MDS-a.
Kako postoje i drugi poremećaji kod kojih se uočava citopenija i/ili displazija, važno ih je razlikovati od MDS-a.
Indolentni mijeloidni hematopoetski poremećaji mogu se podijeliti u 4 grupe:
- idiopatska citopenija neodređenog značenja (ICUS),
- idiopatska displazija neodređenog značenja (IDUS),
- klonalna hematopoeza neodređenog potencijala (CHIP) i
- klonalna citopenija neodređenog značenja (CCUS).
Idiopatska citopenija neodređenog značenja
Idiopatska citopenija neodređenog značenja (idiopatic cytopenia of undetermined significance - ICUS) karakterizirana je perzistentnom citopenijom bez značajne displazije, i bez bilo kakve specifične citogenetske ili genetske abnormalnosti koju povezujemo sa MDS-om. Citopenija treba biti prisutna duže od 4 mjeseca, a ICUS ovisno o nalazima možemo podijeliti u ICUS-A (anemija), ICUS-N (neutropenija), ICUS-T (trombocitopenija) ili ICUS-PAN (bi/pancitopenija).
ICUS-N diferencijalno dijagnostički se može naći i kod lijekovima inducirane neutropenije, autoimunih poremećaja, kroničnog hepatitisa, cikličke neutropenije.
ICUS-T treba razlikovati od imunotrombocitopenije (ITP) kod koje je karakterističan brži pad broja trombocita, za razliku od ICUS-T gdje broj trombocita dugo ostaje stabilan.
S obzirom na nepredvidiv klinički tijek ICUS-a, dio bolesnika će razviti MDS, AML, manji broj neki od limfoproliferativnih poremećaja ili mastocitozu.
Idiopatska displazija neodređenog značenja
Idiopatska displazija neodređenog značenja (idiopathic dysplasya of unknown significance - IDUS) prepoznaje se po displaziji u razmazu periferne krvi (Pseudo Pelger, hipogranulirani neutrofili, makrocitoza) i koštanoj srži. Najčešće nije prisutna, ili je minimalna, citopenija, a ključno je da nema somatskih mutacija ili klonalnih kariotipskih abnormalnosti.
Klonalna hematopoeza neodređenog značenja
Klonalna hematopoeza neodređenog značenja (clonal hematopoiesis of indetermined significance - CHIP) je poremećaj u kojem postoje somatske mutacije određenih gena, ali nema ostalih dijagnostičkih kriterija za hematološki maligni poremećaj.
Klonalna citopenija neodređenog značenja
Klonalna citopenija neodređenog značenja (clonal cytopenias of undetermined significance - CCUS) je pojam koji opisuje klinički značajnu neobjašnjivu citopeniju uz prisutnost klonalnih mutacija koje ne zadovoljavaju kriterije za ostale hematološke neoplazme. (Tablica 1)
U CCUS postoji displazija (manje od 10%), ali se promjene specifične za MDS ne mogu dokazati citogenetikom, histologijom ni protočnom citometrijom.
Kod bolesnika sa jednim od gore navedenih poremećaja, preporuka je kontrolirati periferne krvne brojeve svakih 6 mjeseci, po potrebi i češće (ovisno o odluci nadležnog hematologa).
Tablica 1. Indolentni mijeloidni hematopoetski poremećaji
|
ICUS
|
IDUS
|
CHIP
|
CCUS
|
Somatske mutacije
|
-
|
-
|
+/-
|
+/-
|
Klonalne kariotipske abnormalnosti
|
-
|
-
|
+/-
|
+/-
|
Displazija u koštanoj srži
|
-
|
+
|
-
|
-
|
Citopenija
|
+
|
-
|
-
|
+
|
Kako je poznato da je učestalost MDS-a u porastu kod starijih od 70 godina, dugo se godina i MDS proučavao kao poremećaj koji je povezan sa starenjem jer su oba procesa multifaktorijalna i kod oba postoji stanična intrinzična i ekstrinzična aktivnost koja pridonosi razvijanju oba procesa. Brojne studije koje proučavaju takozvane mehanističke principe starenja hematopoetskih matičnih stanica, pokušavaju identificirati čimbenike koji su potrebni da potaknu klonalnu selekciju u kontekstu stečenih somatskih mutacija, i tako pokažu nove mogućnosti u dijagnostici i liječenju MDS-a.
Prekomjerna proizvodnja upalnih citokina, najčešće TNFα i interleukina 6, zajednička je karakteristika mnogih hematoloških poremećaja. Neki citokini poput IL-4, IL-10, IL-13 su viši kod bolesnika s mijeloidnim poremećajima, a pretpostavlja se da je kronična stimulacija imunološkog sustava mogući okidač za razvoj hematoloških poremećaja poput MDS-a i AML-a. Poznato je da je učestalost MDS-a viša kod bolesnika s pernicioznom anemijom, reumatoidnim artritisom i Behçetovom bolesti .
Klinička slika i dijagnostički postupak
Znakovi i simptomi kod bolesnika s MDS-om su najčešće nespecifični u trenutku dijagnoze, a nalazi krvne slike mogu upućivati na anemiju, neutropeniju ili trombocitopeniju.
Postojanje najmanje jedne citopenije je neophodno za dijagnozu MDS-a, uz uvjet da je razina hemoglobina <100 g/dL, trombocita <100×109/L, apsolutni broj neutrofilnih granulocita <1.8×109/L. Monociti u perifernoj krvi moraju biti niži od 1×109/L.
Citopenija treba biti prisutna ≥ 6 mjeseci, ukoliko nije dokazana i specifična kromosomska abnormalnost ili bilinijska displazija, kad je potrebno 2 mjeseca praćenja citopenije.
Dijagnostički postupak treba započeti neinvazivnim postupcima radi isključivanja drugih uzroka citopenije, u prvom redu detaljnom anamnezom s kliničkim pregledom te krvnom slikom, osnovnim biokemijskim pretragama i citološkom analizom perifernoga krvnog razmaza.
Kod sumnje na MDS, anamneza mora biti detaljna s posebnim osvrtom na prijašnje bolesti i liječenje, kao i podatke o izloženosti toksičnim tvarima i ionizirajućem zračenju. U najvećem broju slučajeva, MDS je stečeni poremećaj povezan sa starenjem (de novo), dok je kod manjeg broja bolesnika povezan sa izloženosti okolišnim čimbenicima (kemikalije, benzen, radioaktivne tvari, pušenje, citostatska i imunosupresivna terapija), ili naslijeđenim genetskim abnormalnostima (trisomija 21, Fanconijeva anemija, ataksija teleangiektazija).
Diferencijalna dijagnoza
Upravo zbog izrazito heterogene kliničke prezentacije, diferencijalna dijagnoza može biti lijekovima inducirana citopenija, manjak vitamina B12, folne kiseline, cinka ili bakra, uzimanje većih količina alkohola kroz duže vrijeme, izloženost teškim metalima (olovo, arsen), infekcije (HIV, EBV, HCV, parvovirus, lišmanioza), hemofagocitna limfohistiocitoza, anemija kronične bolesti, autoimuna citopenija, metabolički poremećaji zbog kronične bolesti jetre ili bubrega.
Klinički pregled i pretrage
Klinički pregled također mora biti detaljan i treba obuhvatiti sve organske sustave, uz dodatne testove ovisno o dobi i komorbiditetu.
Kod svih bolesnika nužno je napraviti rendgenogram srca i pluća, EKG i ultrazvuk abdomena.
Od laboratorijskih pretraga uz krvnu sliku potrebno je odrediti broj retikulocita, jetrene i bubrežne funkcionalne testove, razinu željeza, zasićenost transferina i feritin, razinu beta2-mikroglobulina u serumu te koncentraciju eritropoetina, vitamina B12 i folne kiseline u serumu.
Dijagnostički će se postupak, ovisno o tim nalazima te kliničkoj sumnji na mogući drugi uzrok citopenije, nadopuniti Coombsovim testom, elektroforezom hemoglobina, određivanjem hormona štitnjače. Kod dijela bolesnika potrebno je isključiti paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH) određivanjem hemosiderina u prvome jutarnjem urinu i zastupljenosti CD55 i CD59 na granulocitima i eritrocitima periferne krvi. Dijagnostiku PNH potrebno je napraviti i kod bolesnika s hipoplastičnim MDS-om, kao i kod onih s aplastičnom anemijom, jer je poznato preklapanje ovih triju entiteta.
Tablica 2. Dijagnostička obrada citopenije pri sumnji na mijelodisplaziju
|
Obavezna početna obrada
|
- kompletna krvna slika, retikulociti
- biokemijske pretrage (AST, ALT, GGT, LDH, GUK, bilirubin, kreatinin, željezo, UIBC, TIBC, feritin, beta-2-mikroglobulin, elektroforeza serumskih bjelančevina)
- koncentracija eritropoetina, koncentracija vitamina B12 i folne kiseline
- citološki leukogram, citološka analiza aspirata koštane srži, biopsija koštane srži, kariogram, fluorescentna in situ hibridizacija
|
|
- elektrokardiogram, ehokardiografija, rentgen srca i pluća, ultrazvuk abdomena
|
Proširena obrada
|
- protočna citometrija punktata koštane srži
- protočna citometrija periferne krvi na CD55 i CD59, hemosiderin u urinu
- Coombsov test, elektroforeza hemoglobina
- hormoni štitnjače
- markeri hepatitisa, serologija na citomegalovirus i parvo B19 virus
|
Anemija je najčešća i bolesnici s anemijom se često žale na izražen umor (ponekad i intenzivniji nego što je očekivan s obzirom na stupanj anemije), slabost, intoleranciju napora, vrtoglavicu, slabljenje kognitivnih funkcija. U laboratorijskom nalazu uočava se snižen postotak retikulocita, povišen ili uredan MCV, povišen RDW (anizocitoza), uredan MCHC.
Kod bolesnika s neutropenijom, koja je najčešće apsolutna, mogu se uočiti cirkulirajući neutrofilni granulociti (mijelociti, promijelociti i mijeloblasti), ali postotak blasta ne prelazi 20 posto diferencijalnih leukocita.
Infektivne komplikacije nastaju zbog neutropenije, ali i disfunkcije granulocita (oštećena kemotaksija i aktivnost prema mikrobiološkim uzročnicima). Limfopenija sa smanjenim brojem CD4+ stanica je obrnuto proporcionalna broju transfuzija, dok su CD8+ T-limfociti u referentnim vrijednostima ili blago povišeni. Hipogamaglobulinemija, poliklonalna hipergamaglobulinemija i monoklonalna gamapatija također pridonose povećanom riziku za infekcije.
Trombocitopenija se može naći kod oko 25 posto bolesnika i nezavisan je čimbenik rizika za preživljenje radi čega je i uvrštena u novije prognostičke indekse. Izolirana trombocitopenija, za razliku od anemije, je vrlo rijetka u MDS-u (izuzetak je MDS sa del (20q)). Mehanizmi nastanka trombocitopenije su višestruki i uključuju poremećaj u diferenciranju megakariocitnih progenitornih stanica što dovodi do displastičnih, hipolobuliranih megakariocita s višim stupnjem apoptoze. Disregulacija u signalnom putu trombopoetina i povećano uništavanje trombocita preko imunoloških i neimunoloških mehanizama, česti su poremećaji u MDS-u.
Trombocitoza se može naći kod 5q-sindroma i MDS-a sa prstenastim sideroblastima.
Dobro je poznata povezanost mijelodisplastičnog sindroma s autoimunim poremećajima. Aktivacija urođene imunosti, proupalnog stanja i deregulacije imunološkog sustava u procesu kronične upale, dovode se u vezu s većom učestalosti MDS-a. To pokazuju i rezultati švedskog MDS registra gdje su bolesnici sa autoimunim poremećajima imali viši rizik za razvoj MDS-a.
MDS bolesnici s autoimunim bolestima imaju bolje ukupno preživljenje i manji rizik za leukemijsku transformaciju. Najčešći autoimuni poremećaji kod MDS bolesnika su reumatoidni artritis, perniciozna anemija, psorijaza, polimijalgija reumatika, Sweet sindrom (akutna febrilna neutrofilna dermatoza), kožni vaskulitisi.
Loš nutritivni status, manjak vitamina B12, folata, bakra, povišena razina cinka, rezultiraju makrocitozom, sniženim postotkom retikulocita i pancitopenijom. Stoga je važno isključiti nutritivni deficit kod starijih bolesnika s makrocitnom anemijom.
Sekundarni mijelodisplastični sindrom
Sekundarni MDS se može podijeliti u dvije kategorije: prvi je kad MDS nastaje iz nekog ranije dijagnosticiranog hematološkog poremećaja (aplastična anemija, mijeloproliferativni poremećaji), dok je kod drugog oblika poznata ranija izloženost citostaticima, radioterapiji (takozvani „terapijom inducirani MDS“).
Sekundarni MDS čini 5 do 15 posto svih slučajeva MDS-a.
Rizični čimbenici za razvoj sekundarnog MDS-a vezani su uz vrstu citostatika korištenih u liječenju, ali i radioterapiju. Procijenjena doza radioterapije koja može djelovati mijelotoksično, analizirana je na grupi bolesnika s limfomom. Učinjena je podjela u tri grupe ovisno o regiji izloženosti i jačini provedene radioterapije u nisku, srednju i visoku.
Bolesnici u „niskoj“ grupi su primili radioterapiju ograničenu na ekstremitete, glavu, vrat, oni u „srednjoj“ grupi primili su nisku ili umjerenu dozu u medijastinalnom području u rasponu 2980 cGy do 3140cGy, dok je grupa visokog rizika za razvoj MDS-a liječena radioterapijom medijastinuma / supradijafragmatske regije u rasponu 3900cGy do 4200 cGy.
Također je ranije pokazana veza između razvoja sekundarnog MDS i AML, i veći rizik nakon liječenja alkilirajućim citostaticima/klorambucilom, etopozidom prije autologne transplantacije.
Učestalost MDS-a je veća kod bolesnika nakon transplantacije solidnog organa, najvećim dijelom zbog imunosupresivne terapije i infekcija, iako su studije o čimbenicima rizika i kliničkoj prezentaciji oskudne. U jednoj retrospektivnoj analizi na oko 6000 transplantiranih bolesnika, medijan postavljanja dijagnoze MDS-a iznosio je 6 mjeseci do 10 godina, a autori su pokazali sedmerostruki porast incidencije MDS-a u toj skupini bolesnika, u odnosu na opću populaciju.
Azatioprin se dovodi u vezu s patogenetskim zbivanjima u MDS/AML, s obzirom da može utjecati na kromosomsku nestabilnost. Njegov metabolit 6-merkaptopurin interferira s popravkom DNA nakon što drugi lijekovi ili postupci oštete DNA.
Zaključak
Mijelodisplastični sindrom je izrazito heterogen poremećaj, ali i veliki izazov u hematologiji. Iako je sadašnja klasifikacija i prognostički indeksi značajno utjecala na naše shvaćanje mehanizama nastanka i patofiziologije, dug je još put koji će dati odgovore na pitanja kakav će biti tijek bolesti i terapijski odgovor MDS bolesnika.
Literatura
Rafael Bejar, David P. Steensma. Recent developments in myelodysplastic syndromes. Blood Oct 2014, 124 (18) 2793-2803.
Sperling, A.S., Gibson, C.J., Ebert, B.L. The genetics of myelodysplastic syndrome: From clonal haematopoiesis to secondary leukaemia. Nature Reviews Cancer. 2017,17(1):5-19.
Steensma, David P. Myelodysplastic Syndromes. Mayo Clinic Proceedings 2015, Volume 90 , Issue 7 ,969 – 983
Steensma DP. Myelodysplastic Syndromes: Diagnosis and Treatment.Mayo Clin Proc. 2015 Jul;90(7):969-83.
Arber, D. A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127, 2391–2405 (2016).
Cogle, C. R. Incidence and burden of the myelodysplastic syndromes. Curr. Hematol. Malignancy Rep. 10, 272–281 (2015).
Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, Lindsley RC, Sekeres MA, Hasserjian RP, Ebert BL.. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes.Blood. 2015 Jul 2;126(1):9-16.
Gredelj Šimec Nj, Kaić G, Škrtić A, Šiftar Z, Lasan-Trčić R, Valković T, Jelić Puškarić B, Mandac Rogulj I i dr. Smjernice za dijagnozu i liječenje bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom. Liječ Vjesn 2017;139:1–11.
Santini V. First-line Therapeutic Strategies for Myelodysplastic Syndromes (2017) Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, 17 , pp. S31-S36.
10. Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al. Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2011;364(26):2496–2506.
11. Brunner AM, Steensma DP. Recent advances in the cellular and molecular understanding of myelodysplastic syndromes: implications for new therapeutic approaches. Clin Adv Hematol Oncol. 2018 Jan;16(1):56-66.
12. Wenchao Li & A. Robert Schnatter (2018) Benzene risk assessment: does new evidence on myelodysplastic syndrome justify a new approach?, Critical Reviews in Toxicology
13. Zini G. Diagnostics and Prognostication of Myelodysplastic Syndromes. Annals of Laboratory Medicine. 2017;37(6):465-474. doi:10.3343/alm.2017.37.6.465.
14. Li W, Morrone K, Kambhampati S, Will B, Steidl U, Verma A.Thrombocytopenia in MDS: epidemiology, mechanisms, clinical consequences and novel therapeutic strategies. Leukemia. 2016 Mar;30(3):536-44.
15. Aznab M, Kavianymoghadam K. Secondary Myelodysplastic Syndrome May Happen Same as Paraneoplastic Syndrome in a Period of Time and Prior to The Appearance of Malignancy: A case Study of 6 Patients. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research. 2013;7(2):30-34.
16. Anish S Konde, Pallavi Srivastava, Mamta Puppala, Stephen Wong, Sai Ravi Pingali, and Swaminathan Padmanabhan Iyer. Risk of myelodysplasia in patients post solid organ transplant: A review of recent trends from a tertiary transplantation center.Journal of Clinical Oncology 2016 34:15_suppl, 7064-7064
17. Ippoliti, Giovanbattista et al. Incidence of cancer after immunosuppressive treatment for heart transplantation. Critical Reviews in Oncology / Hematology . 2005;Volume 56, Issue 1 , 101 – 113.