x
x

Pregled i ishod liječenja akutne mijeloične leukemije

  prim. Ranka Serventi-Seiwerth, dr. med.

  23.01.2017.

Liječenje akutne mijeloične leukemije sastoji se od indukcijske terapije kojoj je cilj postizanje remisije bolesti i postremisijske terapije (konsolidacijska, transplantacija i terapija održavanja).

Pregled i ishod liječenja akutne mijeloične leukemije

Sažetak

Akutna mijeloična leukemija je klonska bolest krvotvorne matične stanice, izlječiva u oko 40% bolesnika mlađih od 60 godina. Dijagnosticira se citološkom analizom koštane srži, ali za bolje razumijevanje prirode bolesti i rizika bolesti, potrebna je diferentna dijagnostika koja obuhvaća imunofenotipizaciju, citogenetiku i molekularne metode. Posljednjih 15 tak godina upravo molekularne analize su pokazale da se radi o vrlo heterogenoj skupini bolesti, različite prognoze i ishoda liječenja. Molekularna dijagnostika otvara nam put za individualni pristup liječenju bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom određivanjem intenziteta liječenja za svakog pojedinog bolesnika, ali i korist koju bolesnik može imati od ciljane terapije.

ELN preporuke 2017. za liječenje AML za bolesnike koji se mogu liječiti intenzivnom kemoterapijom (1)

Indukcija (za sve dobne skupine)

7+3 daunorubicin 3 dana po 60 mg/m2 (ili idaruicin 12 mg/m2 ili mitoksantron 12 mg/m2) + citarabin 100-200 mg/m2/dan u kontinuiranoj infuziji 7 dana

Konsolidacija

Bolesnici 18-60 / 65 godina

AML povoljne prognoze: 2-4 ciklusa intermedijarnih doza citarabina (IDAC; 1000-1500 mg/m2 IV kroz 3 sata svakih 12 sati 1. - 3. dana ili 1.-5. ili 6. dana

• AML intermedijarnog rizika

• Alogenična transplantacija od HLA podudarnog srodnog ili nesrodnog darivatelja

• 2-4 ciklusa intermedijarnih doza citarabina (1000-1500 mg/m2 IV tijekom 3 sata svakih 12 sati od 1.-3. Ili 5. ili 6. dana

• Visokodozna kemoterapija i autologna transplantacija krvotvornih matičnih stanica

AML visokog rizika

Alogenična transplantacija od HLA podudarnog srodnog ili nesrodnog darivatelja

ELN preporuke za liječenje starijih bolesnika (starijih od 60 – 65 godina)

AML povoljnog rizika

• 2-3 ciklusa intermedijarnih doza citarabina (500-1000 mg/m2 IV  3 sata svakih 12h, d1-3 ili 1-5. Ili 5.)

• Intermedijarni/nepovoljni rizik

• bez dokaza o učinkovitosti intenzivne konsolidacije. Alogenična transplantacija u bolesnika s niskim HCT indeksom komorbiditeta Ili kliničke studije

Bolesnici koji nisu kandidati za intenzivnu kemoterapiju

Azacitidin 75 mg/m2, SC, d1-7, u ciklusima od 4 tjedna do progresije

Male doze citarabina (20 mg sc svakih 12 sati 1.-10.dana do progresije (ne za bolesnike visokog rizika);

Hidroksiureja,

Najbolja potporna terapija.

Ishodi liječenja

Kompletna remisija (KR): broja blasta u koštanoj srži manji od 5%, bez blasta koji sadrže Aureove štapiće i bez blasta u perifernoj krvi, uz oporavak krvne slike u perifernoj krvi (L >1,0 x 10 e 9/L;TRC > 100 x 10 e 9 /L; bez ekstramedularne bolesti)

Kompletna remisija bez hematološkog oporavka (KR i): kao KR, ali leukociti <1 ,0 x 10 e 9/l  i/ili TRC <100 x 10 e 9/l, broj blasta u koštanoj srži manji od 5%, uz citopeniju u perifernoj krvi.

Parcijalna remisija: broj blasta u koštanoj srži 5-20%, reduciran za minimum 50% u odnosu na vrijednosti prije terapije.

Stanje bez leukemije prema morfologiji: kriteriji za KR, ali bez hematološkog oporavka uz analizu minimum 200 stanica ili minimalnu celularnost koštane srži od 20%.

Bez odgovora na terapiju (Treatment failure):

Primarno refraktorna bolest: bez KR ili KRi nakon dva ciklusa uvodne terapije (isključuje smrt u aplaziji ili smrt zbog nepoznatog uzroka).

Smrt u aplaziji: smrtni ishod uslijedio je 7 ili više dana nakon inicijalnog liječenja uz dokaz aplazije i bez prisutnosti bolesti 7 ili manje dana prije smrtnog ishoda.

Neodređeni uzrok smrti: smrtni ishod nastupio je prije završetka liječenja ili manje od 7 dana nakon završetka liječenja; ili smrtni ishod nastupio nakon >7 dana od završetka liječenja, bez prisustva blasta u perifernoj krvi, ali prije kontrole koštane srži.

Relaps: ponovna pojava >5 % blasta u koštanoj srži ili perifernoj krvi, ili pojava ekstramedularne bolesti nakon kompletne remisije (KR, KRi ili MRD negativne KR).

Molekularni relaps: nakon prethodne MRD negativne remisije, definiran istom metodom korištenom u dijagnozi i praćenju MRD (npr. molekularno praćenje ili praćenje protočnom citometrijom).

U kliničkim studijama postoje još dvije kategorije ishoda liječenja: stabilna bolest i progresivna bolest, a koje se ne koriste u kliničkoj praksi (1).

Indukcijska terapija

Usprkos brojnim novim saznanjima o biologiji akutne mijeloične leukemije i nastanku ciljanih lijekova, osnova indukcijske terapije AML ostaju standardni citostatici čija se doza i način primjene modificiraju. Kompletna remisija postiže se u oko 80% mlađih bolesnika s petogodišnjim preživljenjem 40–50%. Hipometilirajući lijekovi u indukcijskoj terapiji starijih bolesnika poboljšali su kratkoročno preživljenje, ali dugotrajno preživljenje bez znakova bolesti ostaje razočaravajuće nisko.

Standard uvodne terapije akutne mijeloične leukemije ostaje kombinacija citozin arabinozida i antraciklina, 3+7 protokol: kontinuirana infuzija citarabina u dozi 100-200 mg/m2 1. do 7. dana i daunorubicin 60mg/m2 od 1. do 3. dana. Nekoliko studija usporedilo je dozu daunorubicina od 45 mg/m2 i 90 mg/m2 u 3+7 protokolu. U svim studijama višom dozom daunorubicina postignut je veći postotak kompletnih remisija, bez odgađanja hematološkog oporavka ili negativnog utjecaja na planirano postremisijsko liječenje, a uz produženje ukupnog preživljenja bolesnika liječenih višom dozom daunorubicina i neovisno o molekularnim karakteristikama bolesti (2−4).

Britanska studija koja je uspoređivala dvije doze daunorubicina 60mg/m2 i 90 mg/m2 u 3+7 protokolu u bolesnika povoljnog i intermedijarnog rizika, prijevremeno je prekinuta radi značajno više rane smrtnosti u skupini liječenoj dozom od 90 mg/m2. Dnevne doza antraciklina od 60 mg/m2 i 90 mg/m2 daunorubicina, odnosno idarubicina 12 mg/m2, imaju sličan antileukemijski učinak (5).

Citozin arabinozid

Povišenjem doze citarabina u indukciji AMl nisu postignuti bolji učinci liječenja od onih standardnim dozama citarabina (6−8).

U studiji EORTC I GIMEME viša doza citarabina (3g/m2 svakih 12 sati 1., 3., 5. i 7. dana u protokolu koji je uključivao i etopozid) pokazao je veći postotak kompletnih remisija i trend boljeg ukupnog preživljenja (Overall survival, OS) u skupini bolesnika mlađih od 45 godina (9). Studije njemačke Intergrupe, švicarske SAKK te Hovon grupe nisu pokazale prednost viših doza citozara (od 1000-2000 mg) u odnosu na standardne doze. Isto se odnosi na smanjenje razmaka aplikacije ciklusa tj. aplikacijom novog ciklusa unutar 7–14 dana od prvog ciklusa.

Dodatak drugih lijekova

Gentuzumab ozogamicin (GO)

Na učinak utječe ekspresija razina ekspresije CD 33 leukemijskih stanica te intenzitet efluksa lijeka što je genetski uvjetovano. GO je pokazao dobar učinak u bolesnika povoljnog i intermedijarnog rizika pa i onih FLT3-ITD pozitivnih, ali ne i u bolesnika s nepovoljnim kariotipom (10, 11).

Analozi purina

Poljska grupa pokazala je da dodatak kladribina u indukciji povećava ukupno preživljenje bolesnika s AML, a povoljan učinak je najizraženiji u bolesnika s nepovoljnim kariotipom i starijih od 50 godina (12). Klofarabin nije donio prednosti u kombinaciji s daunorubicinom u indukcijskoj terapiji AML. Britanska studija pokazala je veći postotak kompletnih remisija i smanjenje relapsa u mlađih bolesnika liječenih FLAG-Ida protokolom (Fludarabin, citarabin + GCSF) (13).

Novi lijekovi

Sorafenib

Multikinazni inhibitor koji je in vitro učinkovit u FLT3-ITD AML dodan standardnoj indukciji u bolesnika starije životne dobi nije pokazao značajno poboljšanje preživljenja i preživljenja bez bolesti. Slični rezultati zabilježeni su i kod mlađih bolesnika, iako uz trend produženja preživljenja bez relapsa i ukupnog preživljenja u sorafenib skupini. 

CPX-351 je inkapsulirani oblik liposoma citarabina i daunorubicina u molarnom odnosu 5:1. U studijama faze 2 pokazao se učinkovitim u relapsu i/ili sekundarnoj i t-AML. U randomiziranoj studiji faze 3 u uvodnoj terapiji AML visokog rizika (AML iz MDS i t-AML) u bolesnika starije životne dobi, u usporedbi sa standardnom 3+7 terapijom, CPX-35 imao je bolji odgovor na liječenje (CR/CRi 48 vrs 33 %) uz medijan preživljenja 9,6 vrs 6 mjeseci te dvogodišnje preživljenje od 31% vrs 12% (14).

Literatura

  1. Döhner H . et al. Diagnoisis and management of AML in Adults:2017 ELN Recommendations from an International Expert Panel. Blood 2016 .-08-733196 on line
  2. Ferandez HF et al.Antracycline dose intensification ina acute myeloid leukemia.N Engl J Med 2009;36(13):1249-1259.
  3. Luskin MR et al.High dose daunorubicine improves survival in AML up to age 60 , across all cytogenetic risk groups including patients with unfavourable cytogenetic risk and FLT3 –ITD mutant AML :updated analyses from Eastern Cooperative Oncology trial E 1900 (abstract) Blood 2014:124(21)Abstract 373
  4. Lowenberg B. et al. High dose daunorubicine in older patients with acute myeloid leukemia .N Engl J Med 2009. 361(13);1235-48.
  5. Burnett AK et al. A randomized comparison of daunorubicin 90 mg/m2 vs 60 mg/m2in AML induction : results from UK NCR AML17 trial in 1206 patinets. Blood 2015; 125:3878-3885.
  6. Weick JL et al. A randomized investigation of high dose versus standard dose cytosine rabinoside with daunorubicine in patients preveusly untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study.Blood 1996;86(8):241-2851
  7. Bishop JP et al. Randomised study of high dose cytarabin in induction in acute myeloid leukemia.Blood 1996;67(5);1710-1717
  8. Lowenberg B et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2011; 364(11):1927-1938
  9. Willemze R et al. High dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger age – 46 years with acute myeloid leukemia: results of the EORTC-GIMEMA AML 12 trial. J Clin Oncoll. 2014,(3213):219-228.)
  10. Hills RK et al. Addition of gentuzumab ozogamicin in induction chemotherapy of patients with acute myeloid leukemia: a meta-analysisof individualpatiens data from randomized controlled trials. Lancet oncol 2014;5(9):988-998
  11. Döhner H et al. An update of current treatments for adult acutemyeloid leukemia. Blood 2016;127: 53-61
  12. Holowiecki J et al. Cladribine but not fludarabine added to daunorubicin and cytarabine during induction prolongs survival of patients with acute myeloid leukemia: a multicenter ransdomisd phase II study. J Clin Oncol. 2012;39(20):2441-2448
  13. Burnett AK et al. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia : resultsof the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol. 2013;3(127):3360-3368
  14. Lancet JE, et al Phase 2 trial of CPX-351, a fixed 5:1 molar ratio of cytarabine/daunorubicin, vs cytarabine/daunorubicin in older adults with untreated AML. Blood.2014;123(21):3239-3246