Uvod

Još uvijek visoka rana smrtnost u APL ostaje glavna prepreka prema izlječenju. Najčešće je posljedica krvarenja u sklopu diseminirane intravaskularne koagulacije. Hitno zbrinjavanje koagulopatije i krvarenja i promptno započinjanje ciljane diferencijacijske terapije ATRA-om (ATRA od engl. all–trans–retinoic acid) kod same kliničke i morfološke sumnje na APL, a bez čekanja potvrde dijagnoze citogenetskim i molekularnim metodama značajno smanjuje ranu smrtnost za 20% (1). Neophodno je korigirati broj trombocita na 30-50 x 10 e 9 /l, vrijednosti fibrinogena održavati iznad 1,5g /l uz česte kontrole koagulacijskih parametara više puta u danu. Kortikosteroidi se redovito koriste u svrhu prevencije, kako krvarenja tako i nastanka sindroma diferencijacije (ranije zvan ATRA sindrom), dok se primjena heparina i fibrinolitika ne preporučuje (2-4).

Liječenje akutne promijelocitne leukemije – smjernice: ELN (European LeukemiaNET consensus) (3)

Indukcija

• Paralelno ATRA + kemoterapija temeljena na antraciklinu jednaka za sve prognostičke skupine
• Primjena ATRA-e  do postizanja kompletne remisije
• Modifikacija liječenja na temelju nepotpunog sazrijevanja blasta prema morfološkim, citogenetskim ili molekularnim kriterijima do 50. dana ili dulje

Konsolidacija

• Dva ili tri ciklusa konsolidacijske kemoterapije temeljene na antraciklinima + ATRA
• Bolesnici visokog rizika (L > 10 x 10e9/l) u barem jednom  ciklusu  konsolidacije  trebaju dobiti intermedijarne ili visoke doze citarabina
• Arsen trioksid (ATO) u konsolidaciji ograničen je na kliničke studije ili bolesnike neprikladne za konvencionalnu kemoterapiju.
• Molekularni odgovor u koštanoj srži kontrolira se nakon konsolidacije RT-PCR metodom senzitivnosti 10 e 3 -10 e 4
• Bolesnici s trajno prisutnim molekularnim prijepisom su kandidati za liječenje alogeničnom transplantacijom.

Održavanje nakon konsolidacije

• Terapija održavanja ima povoljan učinak kod bolesnika liječenih indukcijom i konsolidacijom
• Praćenje minimalne ostatne bolesti (MRD, Minimal Residual Disease) u koštanoj srži do tri godine nakon završetka konsolidacije te, ukoliko je potrebno, liječenje u fazi prisutne  minimalne ostatne bolesti, a prije hematološkog relapsa
• Za bolesnike koji postanu PCR  pozitivne u bilo kojem trenutku nakon završetka konsolidacije potrebna je brza kontrola (unutar dva tjedna) u referentnom laboratoriju.

Arsen trioksid (ATO)

Za bolesnike visokog rizika preliminarni rezultati nekoliko studija pokazuju visoku učinkovitost ATO u tzv. tri A indukcijskoj terapija (ATRA + ATO+ Antraciklin). Minimalna, a učinkovita doza antraciklina se još ispituje.

Arsen trioksid (ATO) kao monoterapija ima najbolji antileukemijski učinak u bolesnika s APL-om u relapsu, nakon standardnog liječenja ATRA+ kemoterapijom. Na molekularnoj razini i ATRA i ATO induciraju modulaciju i degradaciju PMLRAR alfa onkoproteina direktnim vezanjem na PML/RAR alfa. Potentni sinergistički učinak ATRA i ATO daje bolje rezultate liječenja novodijagnosticiranih bolesnika  s EFS (Event free survival) nakon 53 mjeseca od 96% prema 81% za bolesnike liječene ATRA+ kemoterapijom (5, 6). Toksičnost je također manja, što je pokazalo nekoliko studija, te se može očekivati da će novi standard liječenja bolesnika standardnog rizika novodijagnosticirane APL uskoro biti ATRA+ATO bez kemoterapije. Sadašnje ELN smjernice za liječenje APL datiraju iz 2009. godine: uz ATRA-u preporučuju citostatsku terapiju, a za ATO mjesto nalaze u relapsu, odnosno u kliničkim studijama (3). National Cancer Coprehensive Network (NCCN) smjernice već stavljaju ATRA+ATO bez citostatske terapije u indukcijsku i konsolidacijsku terapiju bolesnika s APL niskog rizika (L < 10 x 10 e9/L), a za bolesnike visokog rizika ATRA+ATO uz dodatak antraciklina u indukciji i konsolidaciji. U relapsu APL NCCN  preporuka je također kombinacija ATO+ATRA uz dodatak anatraciklina, bez obzira na ev. pretodnu primjenu ATO u indukciji i konsolidaciji ili duljinu trajanja prve remisije. Acute myeloid leukemia (NCCN Version 2.2016.)

Za bolesnike visokog rizika preliminarni rezultati nekoliko studija pokazuju visoku učinkovitost ATO u tzv. tri A indukcijskoj terapija (ATRA + ATO+ Antraciklin). Minimalna, a učinkovita doza antraciklina se još ispituje (8).

Liječenje relapsa APL

Nakon riziku prilagođene indukcije i konsolidacije čija je osnova ATRA i kemoterapija, relaps doživi oko 20% bolesnika (10). Molekularni relaps je definiran kao dva pozitivna nalaza molekularnog prijepisa reverzne transkriptaze PCR ili kvantitativnom RT PCR metodom u uzorku koštane srži u razmaku od dva tjedna nakon indukcije i konsolidacije.

Rezultati liječenja u fazi molekularnog relapsa su bolji od liječenja u fazi hematološkog relapsa: liječenje se bolje podnosi, moguće je u izvanbolničkim uvjetima, nema infektivnih komplikacija, ni diferencijacijskog sindroma (10 −12).

Preporuke skupine eksperata ELN iz 2009. godine (3) za liječenje relapsa APL kao najbolju opciju navode dva ciklusa ATO +/- ATRA. Bolesnici koji postignu drugu kompletnu molekularnu remisiju su kandidati za liječenje autolognom transplantacijom krvotvornih matičnih stanicama ovisno o dobi, općem stanju i dužini trajanja prve kompletne remisije. Bolesnici koji nisu pogodni kandidati za autolognu transplantaciju liječe se produženim ciklusima ATRA+ATO. Bolesnici koji ne postignu molekularnu remisiju nakon dva ciklusa ATO i bolesnici kod kojih je i molekularna kompletna remisija trajala kraće od godinu dana,  kandidati su za liječenje alogeničnom transplantacijom. Bolesnici koji nisu pogodni za liječenje alogeničnom transplantacijom liječe se u sklopu istraživačkih protokola.

Novi lijekovi u APL

Oralni pripravak ATO u bolesnika u relapsu pokazao je jednaku učinkovitost i toksičnost sličnu parenteralnom obliku lijeka. Očekuju se rezultati produljenog praćenja bolesnika pa lijek još nije dostupan.

Anti CD33 monoklonsko protutijelo ispituje se i u ovoj indikaciji.

Sintetski retinoid temibarotenu u in vitro uvjetima 10 puta je potentniji od ATRA, ispitivan je u monoterapiji relpsa/refraktorne APL, nije postizao dugotrajne učinke i pitanje je njegove daljnje sudbine u svjetlu rezultata postignutih s ATO (15).

Literatura

1. Altman JK et al. Administration of ATRA to newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia is delayed contributing to early hemorrhagic death.Leuk Res. 2013;37(9)1004-1009
2. Milligan DV et al. For the British Comittee for standards in Hematology :Guidelines on the treatment of acute myeloic leukeimia in adults.British J of haematology 2006;135:450-472.
3. Sanz MA et al. Menagment of acute promyelocytic leukemia : recommendations from an expert panel on behalf of the LeukeimiaNet. Blood 2009;112:3150-54
4. Settel MD et al. A Canadian consensus on the menagement of newly diagnosed and relapsed acute promyelocytic leukemia in adults. Current Oncolog 2014;21:244-259
5. Lo – Coco F et al. Retinois acid and arsenic trixode for acute promyelocytic leukemia . New Engl J of Medicine 2013; 309 : 111-121
6. Plazbaker U et al. Improved outcome with ATRA- arsenic trioxidecompared to ATRA-cemotherapy in non –high risk acute promyelocytic leukemia – updated results of the Italian –German APL 0406Trial on the extended final series. Blood 2014; ASH Annual Meeting Abstract 124.
7. Acute myeloid leukemia (NCCN Version 2.2016. on line
8. Lo-Coco F et al. Current standard treatment of adult acute promyelocytic leukaemia.British J of Haematolog 2016; 172: 841- (54)
9. Langfelder E. et al. Treatment concepts of acute promyelocytic leukemia .Critical Rewiew Oncolog Hematology 2005;56:261-274
10. Grimwade D et. al . The patogenesisa of acute promyelocytic leukemia evaluation of the role of molecular diagnosis and monitoring in the menagement of the disease.British Journal of Hematology 1999;106:591-613
11. Lo- Coco F. et al. Therapy of molecular relapse in acute promyelocytic leukemia.Blood 1999;94:2225-2239.
12. Esteve I .et al. Outcome of patients with acute promyelocytic leukemia failing to front-line treatment with all-trans retioic acid and anthracycline - based chemotherapy (PETHMAprotocol LPA98 and LPA99) benefit of an early intervention . Leukemia 2007; 21: 446 – 45
13. Cicconi L.,Lo-Coco F.Current menagement of newely diagnosed acute romyelocytic leukema. Anna of Oncol 2016;27(8).1474-1481.
14. Lo-Coco et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocitic leukemia. N Engl J Med 2013; 369:111-121
15. Coombs CC. et al. Acute promyelocyticleukema: where did we start,where are we now, and the future.Blood Cancer Journal 2015;5 e304;doi1038/bjc 2015:25.