prim. Ranka Serventi-Seiwerth, dr. med.
13.02.2017.
Prognoza bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) dramatično se promijenila posljednja dva desetljeća, od bolesti izrazito nepovoljne prognoze s visokim rizikom rane smrtnosti, pretežno zbog krvarenja, i medijanom preživljenja od 3,6 tjedana, do bolesti s 80% izlječenja uz terapiju ATRA-om i antraciklinima. ATRA je i prvi usmjereni lijek koji se počeo primjenjivati u liječenju akutnih leukemija.
Još uvijek visoka rana smrtnost u APL ostaje glavna prepreka prema izlječenju. Najčešće je posljedica krvarenja u sklopu diseminirane intravaskularne koagulacije. Hitno zbrinjavanje koagulopatije i krvarenja i promptno započinjanje ciljane diferencijacijske terapije ATRA-om (ATRA od engl. all–trans–retinoic acid) kod same kliničke i morfološke sumnje na APL, a bez čekanja potvrde dijagnoze citogenetskim i molekularnim metodama značajno smanjuje ranu smrtnost za 20% (1). Neophodno je korigirati broj trombocita na 30-50 x 10 e 9 /l, vrijednosti fibrinogena održavati iznad 1,5g /l uz česte kontrole koagulacijskih parametara više puta u danu. Kortikosteroidi se redovito koriste u svrhu prevencije, kako krvarenja tako i nastanka sindroma diferencijacije (ranije zvan ATRA sindrom), dok se primjena heparina i fibrinolitika ne preporučuje (2-4).
Arsen trioksid (ATO) kao monoterapija ima najbolji antileukemijski učinak u bolesnika s APL-om u relapsu, nakon standardnog liječenja ATRA+ kemoterapijom. Na molekularnoj razini i ATRA i ATO induciraju modulaciju i degradaciju PMLRAR alfa onkoproteina direktnim vezanjem na PML/RAR alfa. Potentni sinergistički učinak ATRA i ATO daje bolje rezultate liječenja novodijagnosticiranih bolesnika s EFS (Event free survival) nakon 53 mjeseca od 96% prema 81% za bolesnike liječene ATRA+ kemoterapijom (5, 6). Toksičnost je također manja, što je pokazalo nekoliko studija, te se može očekivati da će novi standard liječenja bolesnika standardnog rizika novodijagnosticirane APL uskoro biti ATRA+ATO bez kemoterapije. Sadašnje ELN smjernice za liječenje APL datiraju iz 2009. godine: uz ATRA-u preporučuju citostatsku terapiju, a za ATO mjesto nalaze u relapsu, odnosno u kliničkim studijama (3). National Cancer Coprehensive Network (NCCN) smjernice već stavljaju ATRA+ATO bez citostatske terapije u indukcijsku i konsolidacijsku terapiju bolesnika s APL niskog rizika (L < 10 x 10 e9/L), a za bolesnike visokog rizika ATRA+ATO uz dodatak antraciklina u indukciji i konsolidaciji. U relapsu APL NCCN preporuka je također kombinacija ATO+ATRA uz dodatak anatraciklina, bez obzira na ev. pretodnu primjenu ATO u indukciji i konsolidaciji ili duljinu trajanja prve remisije. Acute myeloid leukemia (NCCN Version 2.2016.)
Za bolesnike visokog rizika preliminarni rezultati nekoliko studija pokazuju visoku učinkovitost ATO u tzv. tri A indukcijskoj terapija (ATRA + ATO+ Antraciklin). Minimalna, a učinkovita doza antraciklina se još ispituje (8).
Nakon riziku prilagođene indukcije i konsolidacije čija je osnova ATRA i kemoterapija, relaps doživi oko 20% bolesnika (10). Molekularni relaps je definiran kao dva pozitivna nalaza molekularnog prijepisa reverzne transkriptaze PCR ili kvantitativnom RT PCR metodom u uzorku koštane srži u razmaku od dva tjedna nakon indukcije i konsolidacije.
Rezultati liječenja u fazi molekularnog relapsa su bolji od liječenja u fazi hematološkog relapsa: liječenje se bolje podnosi, moguće je u izvanbolničkim uvjetima, nema infektivnih komplikacija, ni diferencijacijskog sindroma (10 −12).
Preporuke skupine eksperata ELN iz 2009. godine (3) za liječenje relapsa APL kao najbolju opciju navode dva ciklusa ATO +/- ATRA. Bolesnici koji postignu drugu kompletnu molekularnu remisiju su kandidati za liječenje autolognom transplantacijom krvotvornih matičnih stanicama ovisno o dobi, općem stanju i dužini trajanja prve kompletne remisije. Bolesnici koji nisu pogodni kandidati za autolognu transplantaciju liječe se produženim ciklusima ATRA+ATO. Bolesnici koji ne postignu molekularnu remisiju nakon dva ciklusa ATO i bolesnici kod kojih je i molekularna kompletna remisija trajala kraće od godinu dana, kandidati su za liječenje alogeničnom transplantacijom. Bolesnici koji nisu pogodni za liječenje alogeničnom transplantacijom liječe se u sklopu istraživačkih protokola.
Oralni pripravak ATO u bolesnika u relapsu pokazao je jednaku učinkovitost i toksičnost sličnu parenteralnom obliku lijeka. Očekuju se rezultati produljenog praćenja bolesnika pa lijek još nije dostupan.
Anti CD33 monoklonsko protutijelo ispituje se i u ovoj indikaciji.
Sintetski retinoid temibarotenu u in vitro uvjetima 10 puta je potentniji od ATRA, ispitivan je u monoterapiji relpsa/refraktorne APL, nije postizao dugotrajne učinke i pitanje je njegove daljnje sudbine u svjetlu rezultata postignutih s ATO (15).