Predrag Radić, dr. med., specijalist psihijatar
14.03.2017.
Liječenje svih faza bipolarnog afektivnog poremećaja (BAP) se u prvom redu provodi stabilizatorima raspoloženja, ali mnogi pacijenti pokazuju rezistenciju prema njima ili su netolerantni na nuspojave. Obzirom na podatke o efikasnosti i sigurnosti iz kliničkih studija, aripiprazol treba smatrati lijekom prvog izbora u liječenju manične ili miješane epizode bipolarnog poremećaja, bilo da se daje kao monoterapija ili dodatna terapija stabilizatorima raspoloženja, a može se koristiti u akutnim fazama i za održavanje maničnog pola bolesti.
Bipolarno afektivni poremećaj (BAP) je često neuropsihijatrijsko kronično stanje sa stopom prevalencije u općoj populaciji od oko 4%. Karakteriziraju ga egzacerbacije suprotnog polariteta raspoloženja u rasponu od maničnih do depresivnih epizoda. Od BAP-a podjednako obolijevaju žene i muškarci, a prva epizoda BAP-a se najčešće događa u adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi. BAP je često vezan za druga oboljenja kao što su:
BAP je povezan i s jednom od najviših stopa samoubojstava među svim psihijatrijskim poremećajima.
Liječenje svih faza ovog poremećaja se u prvom redu provodi stabilizatorima raspoloženja, ali mnogi pacijenti pokazuju rezistenciju prema njima ili su netolerantni na nuspojave.
Kad se prvi put pojavio na tržištu, aripiprazol je bio odobren za liječenje shizofrenije, no u kliničkoj praksi se pokazao efikasnim i za tretiranje BAP-a.
Aripiprazol je neselektivni parcijalni (djelomični) agonist D2 dopaminskih receptora, budući da je parcijalni agonist serotoninskih receptora, i to podtipova 5-HT1A i 5-HT2C. Kao i atipični antipsihotici (klozapin, kvetiapin, olanzapin, ziprasidon i risperidon) aripiprazol djeluje kao antagonist serotoninskih 5-HT2A i 5-HT7 receptora. Ključ djelotvornosti aripiprazola vjerojatno leži u njegovim parcijalno agonističkim svojstvima. Generalno, molekularni mehanizam parcijalnog agonističkog djelovanja na receptor jest moduliranje sinaptičkog odgovora pri kojem parcijalni agonist djeluje kao antagonist u moždanim regijama u kojima je presinaptička aktivnost neurotransmitera previše naglašena (previsoka koncentracija neurotransmitera), a kao puni agonist u regijama u kojima je aktivnost neurotransmitera nedostatna (preniska koncentracija neurotransmitera). Na taj način aripiprazol blokira djelovanje intrinzičnog dopamina u mezolimbičkom području što se očituje u učinku na pozitivne psihotične simptome te istovremeno aktivira dopaminske receptore u prefrontalnom korteksu. To rezultira ublažavanjem negativnih i kognitivnih simptoma.
Aripiprazol se u terapijskoj dozi veže za oko 95% dopaminskih D2 receptora u moždanoj regiji striatum.
Oralno uzeti lijek dobro se apsorbira s bioraspoloživošću od 87% i može se uzimati bez hrane. Farmakokinetika aripiprazola je linearna u terapeutskim dozama, a vršne koncentracije u plazmi postižu se između tri do pet sati nakon uzimanja. Dug poluživot (t1/2) aripiprazola (otprilike 75 sati) omogućava održavanje terapijske razine u krvi, čak i ako pacijent zaboravi uzeti terapiju te je u kratkom roku ponovno uzme. Stabilno stanje (steady state) razine u plazmi se postiže nakon oko 14 dana kontinuirane aplikacije.
Aripiprazol se produženo metabolizira u jetri putem citokromskih P450 (CYP) enzima, točnije putem izoenzima CYP2D6 i CYP3A4. Prvi je odgovoran za dehidraciju i hidroksilaciju, a potonji za dealkilaciju molekule aripiprazola. Dehidroaripiprazol je aktivni metabolit lijeka i ima još dulji t1/2 od aripiprazola - iznosi 96 sati. Aripiprazol ne uzrokuje ni povećanu ni sniženu aktivaciju citokromskih enzma, stoga ne uzrokuje ni interakciju s drugim lijekovima. Međutim, pojedinci koji imaju niže razine citokroma CYP2D6 (8% bijelaca) imaju oko 60% veće koncentracije aripiprazola u krvi od normalne populacije te se kod njih t1/2 lijeka udvostručuje. Primjerice, pri istovremenoj primjeni selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (npr. paroksetina), koji je jak inhibitor CYP2D6, značajno se smanjuje jetreni klirens aripiprazola. Jednako vrijedi i za poticatelje aktivnost (npr. karbamazepin) te inhibitore aktivnosti (npr. fluvoksamin) citokroma CYP3A4 koji smanjuju, to jest povećavaju serumske razine aripiprazola.
Kratkoročne i dugoročne studije bipolarnih ispitanika ukazuju na dobru podnošljivosti i dobar sigurnosni profil aripiprazola. Najčešće uočene nuspojave u odnosu na placebo bile su akatizija (13% u odnosu na 4%), sedacija (8% u odnosu na 3%), nemir (6% u odnosu na 3%), tremor (6% u odnosu na 3%) i ekstrapiramidalne nuspojave (5% u odnosu na 2%). Dugoročna ispitivanja pokazala su da su nuspojave koje su dovele do prekida terapije aripiprazolom: manija (1%) ili manična reakcija (7%), akatizija (5%) i tremor (2%).
Aripiprazol primijenjen kao monoterapija ili kao adjuvantna terapija ne dovodi do značajnijeg porasta serumskog kolesterola, triglicerida i glukoze. Obzirom da je aripiprazol parcijalni agonist dopaminskih D2 receptora, njegovo vezivanje i aktivnost u dopaminergičnom tuberoinfundibularnom sustavu ne uzrokuje hiperprolaktinemiju, što rezultira odsustvom nepovoljnih pojava vezanih uz hiperprolaktinemiju kao što su: seksualna disfunkcija, amenoreja, galaktoreja i gubitak minerala iz kostiju. Dokazan je i pad razine serumskog prolaktina u bipolarnih pacijenata koji su prebačeni s terapije drugim antipishotikom na terapiju aripiprazolom. Aripiprazol nema nepovoljne učinke na EKG, to jest ne uzrokuje produljenje QT intervala.
Proveden je značajan broj kliničkih studija aripiprazola u liječenju BAP-a. Niže su sumirane studije koje su procjenjivale primjenu aripiprazola za tretiranje akutne manične faze BAP-a, utjecaj aripiprazola na depresivne epizode BAP-a, aripiprazol kao monoterapiju te se diskutira o kliničkim implikacijama kratkoročne i dugoročne primjene aripiprazola u maničnoj fazi BAPa.
Studije – akutna manična faza BAP-a
Nedavno je provedeno multicentrično dvostruko slijepo ispitivanje japanskih pacijenata, u kojem se ispitivala učinkovitost i sigurnost aripiprazola (u dozi od 24 mg/dan) u usporedbi s placebom u trajanju od tri tjedna. Nađeno je statistički značajno poboljšanje zabilježeno od 4. do 21. dana terapije (-11.3 u usporedbi s -5,3 na Young Mania Rating Scale [YMRS]) Ovi rezultati su u skladu s dvije ranije provedene studije u kojima je doza aripiprazola bila 30 mg/dan, u odnosu na placebo. Te studije su bile provođene uglavnom na bijeloj populaciji. Aripiprazol pokazuje dodatne pogodnosti kad se dodaje litiju ili valproatu u akutnoj maniiji i mješovitim epizodama. Pacijenti u akutnoj maničnoj fazi, koji su tek djelomično odgovarali na stabilizator raspoloženja, kombiniranim liječenjem aripiprazolom i stabilizatorom raspoloženja pokazali su značajno veće smanjenje njihovih osnovnih YMRS rezultata u 6. tjednu u odnosu na placebo (krajnje točke: -13,3 u usporedbi s -10,7).
U istoj studiji je sigurnosni profil aripiprazola bio sličan drugim antipsihoticima, kada su se razmatrale nuspojave kao što su sedacija, akatizija, ekstrapiramidni simptomi i debljanje, no u slučaju hiperprolaktinemije je prevalencija bila znatno niža.
Provedena je i studija u trajanju od 52 tjedna. U njoj se procjenjivala sigurnost i djelotvornost aripiprazola u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja (litij ili valproat) u odnosu na placebo (monoterapija litijem ili valproatom) u maničnih ispitanika u kojih je odgovor na monoterapiju stabilizatorom raspoloženja bio neadekvatan u prva dva tjedna liječenja. Rezultati su pokazali da je postotak bolesnika koji su pozitivno odgovorili na dodavanje aripiprazola u terapiju znatno veći ako je dodatak aripiprazola bio u akutnoj maničnoj ili u miješanoj fazi. Ovaj nalaz sugerira da postoji dugoročna korist dodatka aripiprazola u monoterapiju stabilizatorima raspoloženja koji se prema smjernicama daju kao prva linija terapije BAP-a, jednom kad je postignuta remisija, u svrhu prevencije relapsa maničnih i mješovitih epizoda. Ova studija je također pokazala kako je aripiprazol u dugoročnoj sprezi s tradicionalnim stabilizatorima učinkovit u profilaksi manične ili miješane epizode te je imao i dobar profil sigurnosti i tolerancije.
Suprotno tim nalazima provedena je korejska studija u kojoj se nisu ponovili ovi rezultati. U njoj se aripiprazol u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja (litij ili valproat) nije pokazao statistički boljim od placeba u kombinaciji s istim stabilizatorima raspoloženja u sprečavanju relapsa tijekom 24 tjedna.
Konačno, u dugoročnom 52-tjednom istraživanju, aripiprazol i litij analizirani su head-to-head na dvostruko slijep način. U fazi stabilizacije bipolarnog poremećaja ispitanici s početnom maničnom ili miješanom epizodom su tretirani dvostruko slijepo navedenim lijekovima u trajanju od 12 tjedana. Pokazano je da postoji jednak učinak aripiprazola i litija u prevenciji maničnih i mješovitih epizoda BAP-a, no pokazana je bolja podnošljivost aripiprazola u odnosu na litij, s manjim i manje ozbiljnim nuspojavama. Također, vrijeme do pojave recidiva manične i mješovite epizoda BAP-a bilo je znatno duže kod aripiprazola nego kod placeba, no nije nađena značajna razlika za vrijeme do pojave recidiva depresivne epizode.
Obzirom na podatke o efikasnosti i sigurnosti, aripiprazol treba smatrati lijekom prvog izbora u liječenju manične ili miješane epizode bipolarnog poremećaja, bilo da se daje kao monoterapija ili dodatna terapija stabilizatorima raspoloženja, a može se koristiti u akutnim fazama i za održavanje maničnog pola bolesti.
U slučaju pojave metaboličkog sindroma uslijed postojeće terapije, aripiprazol treba smatrati kao valjan alternativni lijek. Sukladno tome može se koristiti i kao opcija u bolesnika koji razviju nuspojave poput hiperprolaktinemije, ekstrapiramidnog sindroma, produljenja QT intervala, pospanosti i sedacije.
Većina bipolarnih bolesnika više pati od depresivnih manifestacija BAP-a te su glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta BAP-a. Depresivni simptomi često pokazuju otpornost na uobičajene stabilizatore raspoloženja i odgovorni su za rezistenciju i kronicitet bolesti.
Dvije multicentrične randomizirane kontrolirane studije s kontrolom (placebo) provedene su kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost aripiprazola u ambulantnih bolesnika s BAP-om i velikom depresivnom epizodom bez psihotičnih značajki: Aripiprazol dan kao monoterapija nije bio značajno učinkovitiji od placeba u liječenju bipolarne depresije.
Aripiprazol je prvi u skupini novih antipsihotika koji je sustavno procjenjivan u svim fazama BAP-a. Kontrolirani pokusi su pokazali da je našao svoje mjesto u liječenju ovog kroničnog poremećaja. Pokazao se posebno efikasnim za pacijente s naglašenijim maničnim polaritetom bolesti, siguran je za primjenu te ga dobro podnosi većina liječenih. S druge strane, kontrolirana ispitivanja nisu dokazala njegov učinak u akutnoj depresivnoj epizodi te recidivima bipolarne depresije.
