Uvod

Udružene dijagnoze zatajenja srca i fibrilacije atrija imaju lošije ishode nego svaka dijagnoza pojedinačno, te zajednički povećavaju rizik od moždanog udara, hospitalizacija i ukupnog mortaliteta.

Procjenjuje se kako zatajivanje srca (ZS) i fibrilacija atrija (FA) koincidiraju u 50 % bolesnika, a dvosmjerna veza ovih bolesti uočena je prije mnogo godina, pri čemu svaka pojedina bolest može dovesti do razvoja druge ili agravirati njezinu kliničku sliku. Ovu vezu FA i ZS opisao je u prvoj polovici 20. stoljeća otac američke kardiologije, Paul Dudley White, koji je zabilježio sljedeću misao: „Kako fibrilacija aurikule tako često komplicira vrlo ozbiljne srčane bolesti, njezina prisutnost može precipitirati srčano zatajivanje te čak i smrt, ukoliko se ubrzo ne započne uspješna terapija“.

Epidemiološki podaci iz Framinghamske studije opisuju kako je 57 % bolesnika s  novodijagnosticiranim ZS imalo konkomitantnu FA, dok je 37 % bolesnika s novootkrivenom FA, istovremeno imalo ZS. Značaj ovog nalaza nije samo u većem opterećenju komorbiditetima, već u tome što ove dijagnoze udružene imaju lošije ishode nego svaka dijagnoza pojedinačno, te da zajednički, FA i ZS povećavaju rizik od moždanog udara, hospitalizacija zbog pogoršanja ZS i ukupnog mortaliteta.

FA je jedna od najrasprostranjenijih supraventrikulskih tahikardija, čija se globalna prevalencija procjenjuje na 25 %. Broj oboljelih od FA diljem svijeta je u porastu, dominantno zbog starenja populacije i manje smrtnosti od drugih kardiovaskularnih uzroka, kao i veće svijesti i boljeg prepoznavanja bolesti, zbog čega se u budućnosti predviđa udvostručenje prevalencije FA.

Prema Univerzalnoj definiciji i klasifikaciji srčanog zatajivanja iz 2021. godine, riječ je o kliničkom sindromu karakteriziranom simptomima i znakovima bolesti, povezanima s morfološkim i funkcionalnim poremećajima srca, što je praćeno povišenim vrijednostima natriuretskih peptida i objektivnim pokazateljima plućne ili sistemske kongestije. Proširenost ZS uspoređuje se s globalnom pandemijom, s više od 64.3 milijuna ljudi oboljelih od ZS u 2017. godini, a procjenjuje se kako će prevalencija rasti u sljedećim godinama, uslijed boljeg terapijskog zbrinjavanja bolesti, kao i globalnog starenja populacije.   

Slijedom ovih navoda, možemo očekivati i daljnji porast populacije bolesnika, kod kojih ove bolesti koegzistiraju, a s obzirom na lošije ishode, cilj je ovog pregleda pružiti uvid u relevantne i aktualne terapijske intervencije za bolesnike sa ZS i FA.

Povezana patofiziologija

Iako je veza različitih biomarkera upale i zatajenja srca dokazana, dosadašnja klinička ispitivanja koja su primjenjivala protucitokinske i protuupalne lijekove kod bolesnika sa zatajenjem srca, nisu uspjela demonstrirati značajan učinak.

Isprepletenost ZS i FA često se objašnjava značajnim preklapanjem rizičnih čimbenika između ova dva stanja. Viša životna dob, aterosklerotska bolest koronarnih i perifernih arterija, pušenje, pretilost, kronična bubrežna bolest, arterijska hipertenzija, opstruktivna i centralna apneja u snu, šećerna bolest i metabolički sindrom, poznati su kao rizični čimbenici za mnoge bolesti, pa tako i ZS i FA, no važno je istaknuti kako je i FA rizični čimbenik za razvoj ZS i obrnuto. Ono što ZS, FA kao i većina ranije navedenih komorbiditeta dijele jest sistemska upala. Uloga upale kao pokretača i podržavajućeg čimbenik u aritmijama je poznata. Kronična upala dovodi do strukturnih i elektrofizioloških promjena u srcu, koje podržavaju nastanak FA, zbog čega je postojao interes za ispitivanjem učinka statina u bolesnika s FA, s obzirom na njihov učinak na smanjenje nekih cirkulirajućih markera upale. Stoga je formirana studija SToP-AF, kojom je ispitivan učinak atorvastatina na rekurenciju FA nakon kardioverzije. Rezultati studije navode niže vrijednosti nekih parametara upale, ali nije demonstrirana niža pojavnost FA.

Sistemska upala spominje se i kao jedan od etioloških čimbenika u nastanku ZS, koje istovremeno podržava razvoj upale. Razni proupalni citokini povezani su s razvojem sistoličke i dijastoličke srčane disfunkcije (poput IL-1 i TNF-α), stoga je logičan interes za ispitivanje učinkovitosti protuupalnih lijekova koji ciljaju pojedine citokine u liječenju ZS. Makar je veza različitih biomarkera upale i ZS dokazana, dosadašnja klinička ispitivanja koja su primjenjivala protucitokinske i protuupalne lijekove kod bolesnika sa ZS, nisu uspjela demonstrirati značajan učinak na velike ishode, no u tijeku su daljnja randomizirana klinička ispitivanja učinka protucitokinskih lijekova, poput specifičnog humanog monoklonalnog protutijela, ziltivekimaba, na velike ishode u bolesnika sa ZS s blago reduciranom i očuvanom sistoličkom funkcijom.

Kad govorimo o hemodinamskim uzrocima, smatra se kako ZS vodi do povišenih vrijednosti tlaka u atrijima, uslijed disfunkcije ventrikula, i povišenih tlakova punjenja ventrikula, čime dovodi do rastezanja atrija, što u konačnici vodi do stvaranja fibroze i ožiljka u stijenkama atrija. Ovime nastaju uvjeti za razvoj poremećaja u provođenju, te, u konačnici, za pojavu FA. Također, fibroza stijenki atrija, koja nerijetko prati ZS uslijed aktivacije renin-angiotenzin-aldosteronske (RAAS) osovine i cirkuliranja profibrotskih čimbenika, stvara lokalne fokuse koji pogoduju razvoju FA. S druge strane, izostanak sistole atrija i varijabilno trajanje dijastole (u nepravilnom srčanom ritmu), rezultiraju porastom tlaka u lijevom atriju, sniženjem sistemskog tlaka, udarnog volumena i srčanog minutnog volumena. Tahikardija ventrikula uslijed brze forme FA smatra se i jednim od najčešćih čimbenika za razvoj tahikardiomiopatije, kao podvrste ZS, u kojem dolazi do pada ejekcijske frakcije lijeve klijetke srca uslijed tahikardije, te kasnijeg oporavka srčane funkcije po normalizaciji srčanog ritma i/ili frekvencije.

Dvostruki učinak terapije

Liječenje fibrilacije atrija

Zatajenje srca i fibrilacija atrija predstavljaju veliki klinički izazov, no ohrabruje činjenica kako liječenjem jednog komorbiditeta, pozitivno terapijski djelujemo i na drugi.

Makar ZS i FA predstavljaju veliki klinički izazov, ohrabruje činjenica kako liječenjem jednog komorbiditeta, pozitivno terapijski djelujemo i na drugi. Liječenjem FA uključuju antikoagulantnu terapiju i terapiju kontrole ritma ili srčane frekvencije. Za istaknut jest kako recentne smjernice za FA iz 2024. godine na prvo mjesto u postupniku zbrinjavanja bolesnika s FA stavljaju skrb o komorbiditetima, gdje se u akronimu AF-C.A.R.E. (engl. skrb), slovo C odnosi upravo na komorbiditete (engl. comorbidities), poput arterijske hipertenzije, pretilosti, šećerne bolesti, a među njima se osobito ističe ZS.

Primarno u FA jest oralna antikoagulantna terapija, u posljednje vrijeme većinom primjenom direktnih oralnih antikoagulantnih lijekova (DOAK), a procjena indikacije za uvođenje ove terapije radi se s pomoću CHA₂DS₂-VA alata, koji uključuje najčešće komorbiditete za koje je poznato da povećavaju rizik od tromboembolije, a jedna od komponenti jest i kronično ZS (definirano kao prisutnost simptoma i znakova ZS, bez obzira na ejekcijsku frakciju, ili asimptomatska LVEF≤40%). Vrijednost CHA2DS2-VA≥2 označava kako se uvođenje antikoagulacije preporučuje, a vrijednost =1 sugerira kako bi se isto trebalo razmotriti. Već godinama je aktualno pitanje optimalnog zbrinjavanja FA u bolesnika sa ZS, ponajviše dilema između kontrole srčane frekvencije (engl. rate control) i kontrole srčanog ritma (engl. rhythm control). Prema smjernicama, odluka o modalitetu liječenja svakako mora uzeti u obzir dob, komorbiditete, trajanje i tip FA te konkomitantne lijekove, a svakako najznačajniji kriterij je prisutnost i izraženost tegoba kod bolesnika.

U načelu, kontrola srčane frekvencije podrazumijeva primjenu lijekova ili uređaja i intervencija s ciljem postizanja zadovoljavajuće srčane frekvencije, što prema Smjernicama iz 2024. godine označava prosječnu srčanu frekvenciju do 110/min, ukoliko bolesnik nema simptoma niti znakova tahikardijom-izazvanog ZS. Naravno, ukoliko tegobe perzistiraju uz frekvenciju do 110/min, potrebna je stroža kontrola. U svrhu kontrole srčane frekvencije moguće je primijeniti beta blokatore, verapamil, diltiazem i digoksin, ukoliko bolesnik ima očuvanu srčanu funkciju, to jest, beta blokatore i digoksin, kod bolesnika s reduciranom sistoličkom funkcijom. Ukoliko isto nije moguće postići primjenom lijekova, može se razmotriti ugradnja srčanog resinkronizacijskog uređaja (engl. cardiac resynchronization therapy (CRT)) uz istovremenu ablaciju AV čvora. Važno je napomenuti kako su bolesnici nakon ovog terapijskog pristupa trajno ovisni o elektrostimulaciji. Unatoč tome, rezultati studije APAF-CRT ukazuju kako ova metoda, kod izabranih bolesnika s permanentnom FA i uskim QRS kompleksom, hospitaliziranih zbog pogoršanja srčanog zatajivanja, može smanjiti mortalitet, neovisno o ejekcijskoj frakciji.

Legitimna alternativna metoda zbrinjavanja jest i kontrola srčanog ritma, što podrazumijeva terapijske postupke namijenjene uspostavljanju i održavanju sinusnog ritma, poput sinkronizirane kardioverzije, antiaritmijskih lijekova, perkutanih kateterskih ablacija, endoskopskih i hibridnih ablacija te kardiokirurških pristupa.

Ranije studije primjene strategije kontrole ritma kod bolesnika sa srčanim zatajivanjem koristile su antiaritmijske lijekove, ali nisu uspjele demonstrirati redukciju kardiovaskularnog mortaliteta, hospitalizacija zbog ZS ili moždanog udara (studija AF-CHF). Ovaj rezultat se kasnije tumačio slabijom sposobnošću antiaritmika da održavanju sinusni ritam (procjenjuje se kako 60-65% bolesnika dugoročno održava sinusni ritam uz amiodaron), te višestrukim neželjenim učincima ovih skupina lijekova.

Recentnije se fokus prebacuje na nefarmakološke metode održavanja sinusnog ritma, primarno perkutanu katetersku ablaciju (engl. catheter ablation). Učinkovitost kateterskih ablacija u bolesnika sa ZS ispitivana su u randomiziranim kliničkim istraživanjima CASTLE-AF i CASTLE-HTx. Studija CASTLE-AF demonstrirala je redukciju kompozitnog ishoda ukupnog mortaliteta i hospitalizacija zbog ZS, kod bolesnika sa ZS, koji su podvrgnuti kateterskoj ablaciji, dok je CASTLE-HTx pokazala kako kombinacija kateterske ablacije FA i optimalnog medikamentnog liječenja ZS donosi smanjenje kompozitnog ishoda čak i kod bolesnika s uznapredovalim oblicima ZS. 

Liječenje srčanog zatajivanja

Temeljno liječenje ZS ovisi o podvrsti bolesti, te je aktualna podjela prema ejekcijskoj frakciji, na srčano zatajivanje s reduciranom (engl. heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF), blago reduciranom (engl. heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF) i očuvanom ejekcijskom frakcijom (engl. heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF).

Krajem 20. i početkom 21. stoljeća  ACEi/ARB, MRA i beta blokatori postaju temelji liječenja HFrEF. 2014. godine publikacijom studije PARADIGM-HF, skupina lijekova ARNI dalje unaprjeđuje ovu trojnu terapiju, a prije nekoliko godina ulaskom SGLT2i u paradigmu liječenja HFrEF, dobivamo današnja četiri stupa terapije HFrEF. U ostalim oblicima ZS, tek su recentno etablirane učinkovite terapijske opcije, primarno SGLT2i koji su preporučeni kao temelj liječenja svih oblika ZS, bez obzira na ejekcijsku frakciju, a u registracijskim studijama SGLT2i, empagliflozina i dapagliflozina, pozitivan učinak oba lijeka bio je neovisan o prisutnosti FA. Sekundarne analize ranijih studija ACEi ili ARB u ZS, poput studija SOLVD, Val-HeFT i CHARM, pokazale su redukciju pojavnosti novonastale FA kod bolesnika liječenih ACEi ili ARB, a slično tome, analiza studije EMPHASIS-HF pokazala je kako je primjena eplerenona u bolesnika s HFrEF također rezultirala manjom incidencijom FA. Ovi rezultati sugeriraju važnost aktivacije RAAS osovine u etiologiji FA i ukazuju na imperativ implementacije optimalne medikamentne terapije, kako bi se poboljšali ishodi bolesnika.

Osim što su jedna od češćih terapijskih opcija za kontrolu srčane frekvencije, beta blokatori su i jedan od četiri stupa terapije za ZS, čija je uloga u HFrEF dokazana u studijama CIBIS-II, COPERNICUS, i MERIT-HF. Međutim, neke naknadne meta-analize su sugerirale kako prisutnost FA umanjuje pozitivan učinak beta blokatora u bolesnika sa ZS. Ovaj zaključak je potrebno tumačiti u sklopu ograničenja studija uključenih u meta-analizu, primarno, klasificiranje bolesnika u skupine prema postojanju FA na temelju ulaznog EKG, što je moguće dovelo do pogrešne klasifikacije bolesnika s paroksizmalnom FA u skupinu u sinusnom ritmu. Važno je istaknuti kako nema jasnih dokaza o štetnom učinku beta blokatora u bolesnika sa ZS i FA, stoga Smjernice daju jednaku razinu preporuke i u ovom slučaju.

Zaključak

Zaključno, FA i ZS su bolesti povezane etiologije, uzajamno se podržavaju, pogoršavaju težinu kliničke slike, kao i ishode. Neke terapijske opcije za liječenje ZS smanjuju incidenciju FA, dok se adekvatnim liječenjem FA može pozitivno djelovati na tegobe vezane uz ZS, a u nekim slučajevima, i dovesti do oporavka srčane funkcije. Time se stavlja veliki naglasak na važnost pravovremene i adekvatne implementacije medikamentnih i intervencijskih opcija, čiji je pozitivan učinak na značajne ishode dokazan u velikim kliničkim istraživanjima.   

Literatura

1. Newman JD, O'Meara E, Böhm M, Savarese G, Kelly PR, Vardeny O, et al. Implications of Atrial Fibrillation for Guideline-Directed Therapy in Patients With Heart Failure: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2024 Mar 5;83(9):932-950. 
2. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics–2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation.2022;145(8):e153–e639.
3. Anter E, Jessup M, Callans DJ. Atrial fibrillation and heart failure: treatment considerations for a dual epidemic. Circulation. 2009 May 12;119(18):2516-25.
4. Santhanakrishnan R, Wang N, Larson MG, Magnani JW, McManus DD, Lubitz SA, et al. Atrial fibrillation begets heart failure and vice versa: temporal associations and differences in preserved versus reduced ejection fraction. Circulation 2016;133:484–92.
5. Ponikowski P, Alemayehu W, Oto A, et al. Vericiguat in patients with atrial fibrillation and heart failure with reduced ejection fraction: insights from the VICTORIA trial. Eur J Heart Fail.2021;23(8):1300–1312.
6. Butt JH, Docherty KF, Jhund PS, et al. Dapagliflozin and atrial fibrillation in heart failure with reduced ejection fraction: insights from DAPA-HF. Eur J Heart Fail. 2022;24(3):513–525.
7. Verma A, Kalman JM, Callans DJ. Treatment of patients with atrial fibrillation and heart failure with reduced ejection fraction. Circulation 2017;135:1547–63.
8. Lardizabal JA, Deedwania PC. Atrial fibrillation in heart failure. Med Clin North Am 2012;96:987–1000.
9. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, Casado-Arroyo R, Caso V, Crijns HJGM, et al; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3314-3414.
10. Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, Abdelhamid CM, Adamopoulos S, Albert N, et al. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure: Endorsed by the Canadian Heart Failure Society, Heart Failure Association of India, Cardiac Society of Australia and New Zealand, and Chinese Heart Failure Association. Eur J Heart Fail. 2021 Mar;23(3):352-380.
11. Savarese G, Becher PM, Lund LH, Seferovic P, Rosano GMC, Coats AJS. Global burden of heart failure: a comprehensive and updated review of epidemiology. Cardiovasc Res. 2023 Jan 18;118(17):3272-3287. doi: 10.1093/cvr/cvac013.
12. Colilla S, Crow A, Petkun W, Singer DE, Simon T, Liu X. Estimates of current and future incidence and prevalence of atrial fibrillation in the U.S. adult population. Am J Cardiol. 2013;112(8):1142–1147.
13. Patel RB, Vaduganathan M, Shah SJ, Butler J. Atrial fibrillation in heart failure with preserved ejection fraction: insights into mechanisms and therapeutics. Pharmacol Ther 2017;176:32–9.
14. Carlisle MA, Fudim M, DeVore AD, Piccini JP. Heart Failure and Atrial Fibrillation, Like Fire and Fury. JACC Heart Fail. 2019 Jun;7(6):447-456.
15. Samet P, Bernstein W, Levine S. Significance of the atrial contribution to ventricular filling. Am J Cardiol 1965;15:195–202.
16. Boos CJ, Anderson RA, Lip GY. Is atrial fibrillation an inflammatory disorder? Eur Heart J 2006;27:136–49.
17. Hu YF, Chen YJ, Lin YJ, Chen SA. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol 2015;12:230–43.
18. Negi S, Shukrullah I, Veledar E, Bloom HL, Jones DP, Dudley SC. Statin therapy for the prevention of atrial fibrillation trial (SToP AF trial). J Cardiovasc Electrophysiol 2011;22:414–9.
19. Murphy SP, Kakkar R, McCarthy CP, Januzzi JL Jr. Inflammation in Heart Failure: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 24;75(11):1324-1340.
20. Petrie M, Borlaug B, Buchholtz K,  Ducharme A, Hvelplund A, Lam C, et al, HERMES: Effects Of Ziltivekimab Versus Placebo On Morbidity And Mortality In Patients With Heart Failure With Mildly Reduced Or Preserved Ejection Fraction And Systemic Inflammation. Journal of Cardiac Failure, Volume 30, Issue 1, 126
21. Brignole M, Pentimalli F, Palmisano P, Landolina M, Quartieri F, Occhetta E, et al; APAF-CRT Trial Investigators. AV junction ablation and cardiac resynchronization for patients with permanent atrial fibrillation and narrow QRS: the APAF-CRT mortality trial. Eur Heart J. 2021 Dec 7;42(46):4731-4739.
22. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726