Globalna inicijativa za astmu (GINA) objavila je novo izdanje Globalne strategije za liječenje i prevenciju astme (GINA 2020), koje donosi nekoliko noviteta u odnosu na posljednji objavljeni postupnik iz 2019. godine te dodatno preporuke za vođenje i liječenje bolesnika s astmom u jeku pandemije COVID-19 infekcije.
Sažetak
U izdanju Globalne strategije za liječenje i prevenciju astme (GINA 2020) značajne promjene u terapiji nisu uvedene. Naime, 2019. godine došlo je do velike promjene, kojom je isključena mogućnost samostalne uporabe kratkodjelujućeg β2-agonista (SABA-e, engl. short-acting β2-agonist) zbog visokog mortaliteta, a uveden je inhalacijski kortikosteroid (IKS), kao temeljni lijek po potrebi ili svakodnevno, što je u aktualnom izdanju dodatno potvrđeno s rezultatima dvije nove studije. Iako je preferirani olakšivač simptoma u svim koracima IKS-formoterol, u procjeni simptoma, kriterij korištenja olakšivača SABA po potrebi nije zamijenjen s IKS-formoterolom, jer određeni broj bolesnika ima IKS-formoterol po potrebi, kao temeljni lijek. Ujedno su navedene maksimalne dnevne doze formoterola u kombinaciji s beklometazonom (48 mcg) i u kombinaciji s budezonidom (72 mcg). Fenotipizacija, temeljena na početnim upalnim parametrima (eozinofili u sputumu i FeNO), nije pokazala korist u procjeni odgovora na IKS, stoga njihove uredne vrijednosti nisu razlog za neuvođenje IKS-a. Ono što je dodano, nove su sheme za inicijalnu terapiju kod novootkrivene astme, ovisno o inicijalnim simptomima. S obzirom na to da je 2020. godina obilježena pandemijom COVID-19 infekcije, uključene su i preporuke za vođenje bolesnika s astmom u navedenoj epidemiološkoj situaciji.
Astma i COVID-19 infekcija
Bolesnici s astmom tijekom COVID-19 pandemije ne smiju prekidati niti inhalacijske, niti peroralne kortikosteroide, koji su ranije uvedeni u terapiju. Ukoliko postoji potreba za nebulizatorom, preferira se primjena lijeka u obliku MDI-a preko komorice.
Iako se polemizira o mogućem negativnom učinku kortikosteroida kod bolesnika s COVID-19 infekcijom, u bolesnika s astmom se preporučuje nastavak uzimanja propisane terapije, posebice IKS-a, koji su osnova liječenja, a isto se odnosi i na peroralne kortikosteroide (OKS), ukoliko su uvedeni. Potrebno je upozoriti bolesnike s astmom da samoincijativno ne prekidaju uzimanje lijekova, prije nego se savjetuju s nadležnim liječnikom. Od velike važnosti je da bolesnici imaju astma akcijski plan te da znaju modificirati doze svojih lijekova. Nebulizatore je potrebno izbjegavati jer pospješuju prijenos infekcije na druge bolesnike i zdravstvene djelatnike. Ukoliko postoji potreba za nebulizatorima, preporučuje se koristiti MDI (inhaler aerosola ili raspršivač fiksnih doza, engl. metered-dose pressurized inhaler) preko komorice (spacera), koji ne smiju koristiti ostali ukućani. Savjetuje se ne izvoditi spirometriju, osim u hitnim situacijama.
Dosadašnje spoznaje
Iako su se 2019. godine dogodile značajne promjene u liječenju astme, sama definicija je zadržana već godinama. Astma je kronična upalna bolest dišnih puteva, karakterizirana skupom simptoma, kao što su kašalj, kratkoća daha, zviždanje i pritisak u prsištu, a koji variraju u intenzitetu i vremenu zajedno s varijabilnom bronhoopstrukcijom. Premda može biti samolimitirajuća (do rezolucije simptoma dolazi spontano), u većini slučajeva je potrebno medikamentno zbrinjavanje. S obzirom na to da su astmatski napadi inducirani fizičkom aktivnošću, izloženošću alergenima i iritansima, promjenama vremena i infekcijama, već samo izbjegavanje navedenog može spriječiti početak simptoma. Danas razlikujemo nekoliko fenotipova astme (alergijska, ne-alergijska, astma kasne pojavnosti, astma u pretilih i astma/KOPB preklapajući sindrom) za koje se nije pokazalo da čvrsto koreliraju sa specifičnim patogenetskim procesima, niti terapijskim odgovorom.
Novosti
Kriterij, pod nazivom «potreba za simptomatskim lijekom», prilikom određivanja stupnja kontrole astme odnosi se isključivo na SABA-u po potrebi, ne i na IKS-formoterol.
Metodologija. S obzirom na to da je GINA globalna strategija te se razlikuju regulatorne indikacije između zemalja, specifične se terapije više ne nazivaju „off label“. Kliničarima je sugerirano da provjere dostupnost medikamenata, licencirane doze lijekova, financijske kriterije i nacionalne smjernice prilikom propisivanja lijekova.
Procjena kontrole simptoma bolesti. U procjeni kontrole simptoma astme koriste se četiri parametra: prisutnost dnevnih simptoma više od dva puta tjedno, noćna buđenja zbog astme, korištenje SABA-e više od dva puta tjedno te bilo kakva limitirana aktivnost kao posljedica astme. Ukoliko ništa od navedenog nije prisutno, radi se o dobro kontroliranoj bolesti. Ako su prisutna jedan ili dva kriterija riječ je o parcijalno kontroliranoj bolesti, a sve više od toga je nekontrolirana bolest. Postavilo se pitanje je li potrebno SABA-u zamijeniti s IKS-formoterolom, budući da je preporučen kao prvi izbor za olakšavanje simptoma. U aktualnom izdanju je istaknuto da se kriterij, pod nazivom «potreba za simptomatskim lijekom», prilikom određivanja stupnja kontrole astme odnosi isključivo na upotrebu SABA-e po potrebi. Ukoliko bi se u preporukama SABA zamijenila IKS-formoterolom, oni bolesnici koji uzimaju IKS-formoterol po potrebi, kao temeljni lijek, u tom bi slučaju već imali parcijalno kontroliranu bolest i potrebu za modifikacijom terapije.
Liječenje astme
Prije godinu dana dogodio se veliki preokret u liječenju astme te se nakon gotovo 50 godina prvi puta više ne preporučuje samostalna uporaba SABA-e, zbog sigurnosnih razloga, a isto je zadržano i u GINA 2020. Naime, u liječenju blage astme kod odraslih osoba i adolescenata preporučuje se kombinacija IKS-formoterol, što je temeljeno na dodatno uključene dvije randomizirane kontrolirane studije. Kod bolesnika s blagom astmom uspoređivane su kombinacija IKS-formoterol po potrebi, u odnosu na IKS, kao temeljnu terapiju, sa SABA-om po potrebi te samo SABA po potrebi. U oba istraživanja je potvrđeno da je kombinacija IKS-formoterol superiornija, u odnosu na ostale dvije ispitivane kombinacije lijekova, u prevenciji egzacerbacija. Dodatno, istraživanja su pokazala da upalni markeri (eozinofili u krvi i FeNO), kao početne karakteristike bolesnika, nisu dobri prediktori koristiprimjene IKS-formoterol po potrebi u kontroli simptoma. Potrebno je napomenuti da samo mali broj centara provodi rutinsku analizu induciranog sputuma – parametar kojim možemo modificirati liječenje kod bolesnika s teškom ili umjerenom astmom. Drugim riječima, ukoliko bolesnici inicijalno imaju niski FeNO, ne znači da neće imati koristi od uvođenja IKS-a.
Inicijalna terapija
Shodno GINA 2020, svi bolesnici, kao temeljni lijek, moraju imati IKS zbog smanjenja rizika od razvoja egzacerbacija i simptoma. IKS u terapiji, može biti primijenjen svakodnevno ili, u blagoj astmi, po potrebi kada postoje simptomi. IKS je bitno, kao temeljni lijek, što ranije uvesti u terapiju, nakon dijagnoze astme. Pokazalo se da, ukoliko je od početnih simptoma prošlo od 2 do4 godine, bolesnici trebaju niske doze IKS-a, a nakon tog perioda zahtijevaju puno više doze, kako bi se postiglo poboljšanje plućne funkcije. Također, bolesnici koji dožive egzacerbaciju, a nisu uzimali IKS, imaju značajno veći dugoročni pad plućne funkcije, u odnosu na one koji su imali IKS u terapiji. Kod odluke o temeljnom lijeku, potrebno je uzeti u obzir preferirani lijek u datoj populaciji, karakteristike bolesnika ili fenotip (primjerice: anamnezu pušenja, učestalost egzacerbacija, eozinofiliju), bolesnikova očekivanja (bolesnikove ciljeve, uvjerenja i strahove od astme i samih lijekova) te praktične probleme (tehniku inhaliranja, adherenciju i cijenu inhalera).
Prije uvođenja temeljnog lijeka potrebno je:
- zabilježiti način postavljanja dijagnoze astme
- zabilježiti bolesnikovu razinu kontrole simptoma i rizične faktore, uključujući plućnu funkciju
- uzeti u obzir faktore koji mogu utjecati na izbor lijeka
- biti siguran da bolesnik može koristiti inhaler na ispravan način
- dogovoriti sljedeći kontrolni pregled
Predstavljena je nova shema za inicijalnu terapiju bolesnika s novodijagnosticiranom astmom.
Inicijalni koraci liječenja, ovisno o simptomima bolesnika s astmom
IKS-formoterol po potrebi, značajno reducira rizik od teških egzacerbacija, u odnosu na SABA-u po potrebi te nije inferioran u odnosu na svakodnevne niske doze IKS-a.
Uz navedeno, predloženi su inicijalni koraci liječenja, ovisno o simptomima bolesnika s astmom.
- Ukoliko se bolesnik u trenutku dijagnoze prezentira simptomima rjeđim od dva puta mjesečno i bez rizičnih čimbenika za egzacerbacije, preporučeno je započeti s niskom dozom IKS-formoterol po potrebi, a druga opcija su niske doze IKS-a, kada god bolesnik ima potrebu za SABA-om.
- Ukoliko su simptomi ili potreba za olakšivačem simptoma češći od dva puta mjesečno, ali rjeđi nego jednom dnevno, trebalo bi započeti odmah svakodnevno s niskim dnevnim dozama IKS-a i SABA po potrebi ili niskim dozama IKS-formoterol po potrebi. Druga je opcija antagonist leukotrijenskih receptora (LTRA) – montelukast ili niska doza IKS-a, svaki put kada postoji potreba za SABA-om. Potrebno je napomenuti da je naglašen rizik od značajnih nuspojava u vidu alteriranog mentalnog zdravlja uslijed uzimanja montelukasta.
- Ukoliko su simptomi prisutni većinu dana ili se bolesnici bude noću zbog simptoma astme više od jednom tjedno, posebice ukoliko su prisutni rizični faktori, potrebno je odmah započeti sa svakodnevnim trajnim niskim dozama IKS-formoterol, koji je temeljni lijek i olakšivač simptoma. U obzir dolaze još temeljni lijek IKS-LABA uz SABA-u po potrebi ili srednje doze IKS-a sa SABA-om po potrebi.
- U bolesnika koji se inicijalno prezentiraju s teškom nekontroliranom astmom ili akutnom egzacerbacijom, potrebno je započeti s visokim dozama IKS-a ili srednjim dozama IKS-LABA, no mogu biti potrebne i niske doze peroralnih kortikosteroida. Iako većina bolesnika ima kliničku korist već od niskih doza IKS-a, postoji različita osjetljivost među pojedincima te određeni bolesnici već u početku imaju potrebu za srednjim dozama IKS-a, unatoč pravilnoj tehnici inhaliranja i dobroj adherenciji. Samo manji udio ima potrebu za visokim dozama IKS-a, ali pritom treba uzeti u rizik moguće lokalne i sistemske nuspojave.
Preporučene doze inhalacijskih kortikosteroida
Niske, srednje i visoke doze IKS-a su revidirane i tablica ne predstavlja ekvivalent doza određenih IKS-ova, već preporučene doze koje su inkorporirane u smjernice za liječenje (tablica 1.).
Tablica 1. Usporedba doza raznih inhalacijskih kortikosteroida za odrasle i adolescente
INHALACIJSKI KORTIKOSTERIOD
|
NISKA
|
SREDNJA
|
VISOKA
|
beklometazon dipropionat (pMDI)
|
100 − 200
|
> 200 − 400
|
> 400
|
budezonid (DPI)
|
200 − 400
|
> 400 − 800
|
> 800
|
ciklezonid (pMDI)
|
80 − 160
|
>160 − 320
|
> 320
|
flutikazon furoat (DPI)
|
100
|
200
|
flutikazon propionat (DPI, pMDI)
|
100 − 250
|
> 250 − 500
|
> 500
|
mometazon furoat (DPI)
|
200
|
400
|
DPI – inhaler suhog praha, pMDI – inhaler stlačenih fiksnih doza
Nakon uvođenja inicijalnog temeljnog liječenja potrebno je:
- nakon 2-3 mjeseca provjeriti odgovor bolesnika na terapiju ili ranije, ukoliko postoji potreba
- reducirati terapiju, ukoliko je astma dobro kontrolirana tijekom 3 mjeseca
Pet koraka
Kada jednom započnemo s inicijalnom terapijom, odluke se temelje na procjeni, prilagodbi te procjeni terapijskog odgovora. I dalje je zadržano pet koraka te postoji preferirani temeljni lijek (kontroler) i drugi, opcionalni, kao i kod olakšivača.
Korak 1.
Odnosi se na bolesnike koji rijetko imaju simptome, nemaju rizične faktore za egzacerbaciju ili one kod kojih je reducirana terapija s koraka 2, zbog dobre kontrole bolesti. Sam izbor temeljnog lijeka i olakšivača simptoma nije se promijenio u odnosu na 2019. godinu. Dodane su preporuke za maksimalnu dnevnu dozu formoterola 48 mcg u kombinaciji s beklometazonom i 72 mcg u kombinaciji s budezonidom za bolesnike, koji ih koriste kao trajnu svakodnevnu temeljnu terapiju i ujedno kao olakšivač simptoma. Isto se odnosi na doze budezonid/formoterol po potrebi u blagoj astmi, iako se tako visoke doze u randomiziranim kontroliranim studijama vide jako rijetko, u prosjeku 3-4 doze tjedno. GINA više ne preporučuje isključivo SABA-u po potrebi, iako je izrazito učinkovita u redukciji simptoma ujedno ti bolesnici imaju viši mortalitet i više hitnih intervencija, kao i lošiji ishod bolesti i slabiju plućnu funkciju, u odnosu na bolesnike koji imaju nisku dozu IKS-a u terapiji, od početka.
Korak 2.
Nije došlo do promjene u izboru preferiranog i izbornog temeljnog lijeka i olakšivača simptoma. Postoje brojna istraživanja koja opravdavaju upotrebu niskih doza IKS-a, kao temeljnog lijeka, u ovih bolesnika, a to je redukcija rizika od teških egzacerbacija, hospitalizacija, mortaliteta, simptoma i naporom uzrokovane bronhoopstrukcije. Lijek izbora, IKS-formoterol po potrebi, je uveden za one bolesnike sa slabom adherencijom, kako bi se spriječilo uzimanje isključivo SABA-e po potrebi. Osim toga, u bolesnika s blagom astmom, IKS-formoterol se može primijeniti umjesto SABA-e, prije fizičke aktivnosti. Ukoliko kombinacija IKS-formoterol nije dostupna preporučuje se, kao temeljni lijek, primijeniti IKS svaki puta kada i SABA-u, temeljeno dokazima iz studija, kojima nije dokazana razlika u riziku od egzacerbacija, ukoliko se IKS koristi po potrebi ili svakodnevno. LTRA je slabije učinkovit u odnosu na IKS, posebice u prevenciji egzacerbacija, no koristan je kod onih koji imaju značajne nuspojave od IKS-a ili kod bolesnika s konkomitantnim alergijskim rinitisom. Bolesnicima koji imaju sezonsku alergijsku astmu, terapiju treba započeti s početkom simptoma i nastaviti četiri tjedna nakon završetka sezone alergena.
Korak 3.
Nisu se promijenile preporuke za terapiju u odnosu na 2019. godinu. Preporučena terapija su niske doze IKS-LABA, kao temeljna terapija, olakšivač simptoma, SABA po potrebi, te niske doze IKS-formoterol, kao temeljna terapija i olakšivač. Potrebno je napomenuti da u terapiji ne smiju biti dvije različite LABA-e istovremeno. Bolesnicima s alergijskim rinitisom, koji su alergični na grinje iz kućne prašine, sa suboptimalno kontroliranom astmom, unatoč niskim ili visokim dozama, preporučuje se razmotriti dodatak sublingvalne imunoterapije, ukoliko je FEV1 < 70 % predviđenog.
Korak 4.
Nisu se mijenjale upute za terapiju. U ovom koraku, postoji mogućnost uvođenja tiotropija putem inhalera fine maglice (Respimat®), kao dodatak terapiji, kod bolesnika s egzacerbacijama. I u ovom se slučaju, u istim indikacijama, preporučuje sublingvalna imunoterapija. Kod srednjih i visokih doza budezonida, učinkovitost se može povećati doziranjem četiri puta dnevno, ali time se smanjuje adherencija.
Korak 5.
Preporučena je dosadašnja terapija, kao i 2019. godine. Preporučuje se određivanje fenotipa i, shodno tomu, uvođenje terapije. Visoke doze IKS-LABA mogu se uključiti, no dokazana je mala korist od povećanja doze IKS-a, a postoji rizik od adrenalne supresije i posljedičnih nuspojava. Dodatak tiotropija ima malo koristi u poboljšanju plućne funkcije i vremenu do teške egzacerbacije, koja zahtijeva liječenje oralnim kortikosteroidima. Dodatak azitromicina, kod bolesnika sa srednjim i visokim dozama IKS-LABA, u eozinofilnim i ne-eozinofilnim astmama, poboljšava kvalitetu života i smanjuje egzacerbacije. Preporučuje se terapija minimalno 6 mjeseci, a korist se ne može vidjeti prva 3 mjeseca. Treba imati na umu da je azitromicin ototoksičan i uzrokuje srčane aritmije. Anti IgE (omalizumab), indiciran je kod bolesnika s alergijskom astmom, anti IL5/5R (mepolizumab, reslizumab i benralizumab) kod bolesnika s teškom eozinofilnom astmom, a anti IL-4R (dupilumab) s teškom Th2 astmom, koja zahtijeva oralne kortikosteroide. Bronhalna termoplastika se može uzeti u obzir kod određenih bolesnika. U nekim su slučajevima potrebne niske doze kortikosteroida (≤ 7,5 mg/dan ekvivalent prednizona).
Preklapajući astma-KOPB sindrom
Dio s preklapajućim astma-KOPB sindromom je u potpunosti revidiran. Astma-KOPB preklapajući sindrom ili astma+KOPB su termini kojima se opisuju bolesnici koji imaju perzistentnu opstrukciju dišnih puteva, zajedno s kliničkim značajkama konzistentnim s obje bolesti.
Razlikovati astmu i KOPB je bitno, jer inicijalno liječenje KOPB-a uključuje bronhodilatator, čija je samostalna upotreba kontraindicirana u astmi, a liječenje astme podrazumijeva IKS, koji kod bolesnika s KOPB-om povećava rizik od pneumonije. Kod bolesnika s dugotrajnom astmom može doći do razvoja perzistentne bronhoopstrukcije i upravo je te bolesnike teško razlikovati od bolesnika s KOPB-om, posebice ako su pušači ili imaju drugi rizični faktor za razvoj KOPB-a. Ujedno bolesnici s KOPB-om mogu imati reverzibilnu opstrukciju dišnih puteva prilikom aplikacije brzodjelujućeg bronhodilatatora, što je karakteristično za astmu. Astma-KOPB preklapajući sindrom ili astma+KOPB, je opis za bolesnike koji se često vide u kliničkoj praksi, a obuhvaćaju heterogenu grupu, što ne znači da se radi o jednoj bolesti. Pokazalo se da ti bolesnici imaju česte egzacerbacije, lošiju kvalitetu života, brži pad plućne funkcije, viši mortalitet i češće korištenje zdravstvenih usluga u usporedbi s astmom i KOPB-om pojedinačno. Preporučena je trajna terapija s IKS-om, u malim ili srednjim dozama, budući da smanjuje rizik od hospitalizacije i smrtnost, u usporedbi s dugodjelujućim bronhodilatatorima.
Zaključak
S obzirom na pandemiju COVID-19 infekcije, GINA 2020 sadrži preporuke za korištenje terapije u bolesnika s astmom te su priloženi dodatni izvori informacija o COVID-19 infekciji za zdravstvene djelatnike i bolesnike. Nove preporuke za inicijalno liječenje novootkrivene astme, a ovisno o prezentirajućim simptomima, su predstavljene. Stupnjeviti pristup terapiji je zadržan te odgovara izdanom postupniku 2019 godine. Novosti vezane uz astma-KOPB preklapajući sindrom su izložene te je naglašeno da ti bolesnici imaju česte egzacerbacije, lošiju kvalitetu života, brži pad plućne funkcije, viši mortalitet i češće korištenje zdravstvenih usluga, u usporedbi s astmom i KOPB-om pojedinačno. Preporučena je trajna terapija s IKS-om, u malim ili srednjim dozama. U samom dokumentu, inkorporirana je preporuka za liječenje astme koja se teško liječi (difficult-to-treat asthma) te teške astme (severe asthma).
1. Global Initiative for Asthma, https://ginasthma.org
2. Beasley R, Holliday M, Reddel HK i sur. Controlled Trial of Budesonide-Formoterol as Needed for Mild Asthma. N Engl J Med. 2019;380(21):2020-2030. doi: 10.1056/NEJMoa1901963.
3. Hardy J, Baggott C, Fingleton J i sur. Budesonide-formoterol reliever therapy versus maintenance budesonide plus terbutaline reliever therapy in adults with mild to moderate asthma (PRACTICAL): a 52-week, open-label, multicentre, superiority, randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10202):919-928. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31948-8.
4. Petsky HL, Li A, Chang AB. Tailored interventions based on sputum eosinophils versus clinical symptoms for asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;8:CD005603. doi: 10.1002/14651858.CD005603.pub3.
5. O'Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED i sur. Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma.N Engl J Med. 2018;378(20):1865-1876. doi: 10.1056/NEJMoa1715274.
6. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW i sur. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2003 Mar 29;361(9363):1071-6. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12891-7.
7. Louie S, Zeki AA, Schivo M i sur. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013;6(2):197-219. doi: 10.1586/ecp.13.2.