Sažetak

Ne preporučuje se samostalna primjena SABA inhalera u koraku 1. Terapija prvog izbora u liječenju blage astme je IKS-formoterol po potrebi.

GINA smjernice za 2019. godinu predstavljaju najveću promjenu u preporukama zbrinjavanja astme u zadnjih 30-ak godina. Osnovna promjena je da se iz sigurnosnih razloga više ne preporučuje samostalna primjena SABA (kratkodjelujući β2 – agonisti, engl. short-acting β2-agonist). S obzirom na to da je astma u osnovi upalna bolest dišnih putova, prema novim smjernicama svi odrasli bolesnici i adolescenti (stariji od 12 godina) u terapiji moraju imati temeljni lijek (engl. controller) koji sadrži ICS (inhalacijski kortikosteroid) – po potrebi u blagoj astmi ili kontinuirano u težim oblicima astme. Promjena je uvedena radi jasnih dokaza da tretman isključivo kratkodjelujućim β2 – agonistma povećava rizik egzacerbacija te da dodatak bilo kojeg ICS-a signifikantno reducira taj rizik.

Također je došlo do promjena u preporukama za liječenje težih oblika astme, koje se odnose na preferiranu uporabu srednjih doza (Tablica 1.) ICS/LABA (inhalacijski kortikosteroid/dugodjelujući β2 – agonist) u koraku 4 (ranije srednje/visoke doze) i visokih doza tek u koraku 5. Preporučeno je fenotipiziranje teške astme te su dodani novi oblici liječenja biološkom terapijom.

Definicija astme

Akutna pogoršanja ili egzacerbacije astme mogu biti fatalna, a češća su i teža u bolesnika s nekontroliranom astmom

Astma je česta kronična respiratorna bolest karakterizirana piskanjem, kratkoćom daha, pritiskom u prsištu i kašljem. Simptomi su uzrokovani bronhokonstrikcijom, zadebljanjem dišnih putova i pojačanim lučenjem sluzi, a variraju u vremenu i pojavnosti, frekvenciji te intenzitetu.

Astma predstavlja značajni teret za pacijente, njihove obitelji i ukupnu zajednicu. Pretpostavlja se da u svijetu ima više od 300 milijuna bolesnika s astmom.

Faktori koji izazivaju ili pogoršavaju simptome astme uključuju respiratorne infekcije, alergene na poslu ili kod kuće, pušenje, tjelesni napor i stresna zbivanja. Astmu mogu inducirati i pogoršati neki lijekovi, npr. beta blokatori te u nekih pacijenata acetilsalicilatna kiselina i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi.

Akutna pogoršanja ili egzacerbacije astme mogu biti fatalna, a češća su i teža u bolesnika s nekontroliranom astmom. Također se mogu pojaviti i kod bolesnika koji redovito koriste lijekove i u pacijenata s blagom astmom. Stoga bi svi pacijenti trebali imati pisani plan postupanja s jasnim preporukama što napraviti u slučaju pogoršanja stanja. Liječenje inhalacijskim kortikosteroidima značajno snižava frekvenciju i težinu simptoma te značajno smanjuje rizik od egzacerbacija i od smrti uzrokovane astmom.

Liječenje

Dugoročni cilj liječenja jest redukcija rizika od smrti prouzročene astmom, egzacerbacija, nuspojava lijekova i trajnog oštećenja bronha. Uz redukciju rizika bitna je i kontrola simptoma.

Nakon dokumentirane potvrde dijagnoze, krećemo s liječenjem astme. Dugoročni cilj liječenja jest redukcija rizika od smrti prouzročene astmom, egzacerbacija, nuspojava lijekova i trajnog oštećenja bronha. Uz redukciju rizika bitna je i kontrola simptoma.

GINA preporučuje slijed postupaka:

Procjena pacijenta – uključuje ne samo kontrolu simptoma nego individualne rizične faktorei komorbiditete:

1. potvrda dijagnoze ako je potrebno
2. kontrola simptoma i promjenjivih faktora rizika, uključujući plućnu funkciju
3. komorbiditeti
4. tehnika inhaliranja i adherencija
5. određivanje cilja liječenja

Prilagodba

1. tretmana potencijalno promjenjivih rizičnih faktora i komorbiditeta
2. nefarmakoloških mogućnosti
3. edukacije i treninga vještina (npr. uzimanja terapije)
4. lijekova u liječenju astme

Pregled terapijskog odgovora

1. simptomi
2. egzacerbacije
3. nuspojave lijekova
4. plućna funkcija
5. zadovoljstvo liječenjem

Inicijalna terapija

Svi odrasli i adolescenti s astmom moraju u liječenju imati lijek za dugotrajnu kontrolu bolesti (tzv. “kontroler”) koji sadrži inhalacijski kortikosteroid kako bi se smanjio rizik ozbiljnih egzacerbacija te uspostavila kontrola simptoma.

Od travnja 2019. GINA ne preporučuje inicijalno liječenje isključivo kratkodjelujućim β2 agonistima – SABA (u Hrvatskoj samo salbutamol). Svi odrasli i adolescenti s astmom moraju u liječenju imati lijek za dugotrajnu kontrolu bolesti (tzv. “kontroler”) koji sadrži ICS, u cilju redukcije rizika ozbiljnih egzacerbacija te kontrole simptoma. Opcije ICS- uključuju:

-        za blagu astmu po potrebi niska doza ICS-formoterol ili ako nije dostupno niska doza ICS-a koju treba uzeti kad god se uzme SABA, ili

-        regularno svakodnevno korištenje ICS-a ili ICS/LABA plus SABA po potrebi, ili

-        tretman održavanja i olakšanja s ICS-formoterolom, gdje je simptomatski lijek ili budezonid-formoterol ili beklometazon-formoterol u niskim dozama

Dosadašnje smjernice su za preporuku liječenja blage astme u koraku 1 imale isključivo kratkodjelujuće β2 agoniste. Navedeno datira unazad više od 50 godina, kada je u patofiziologiji astme pretpostavljena isključivo bronhokonstrikcija. Već duže vrijeme znamo da se u podlozi bolesti većine pacijenata s astmom nalazi upalni proces u kojem sudjeluju brojne upalne stanice i njihovi upalni posrednici, čak i kod osoba s neredovitim i rijetkim simptomima. Iako SABA dovodi do brzog olakšanja simptoma, liječenje isključivo kratkodjelujućim β2 agonistima je povezano s povišenim rizikom egzacerbacija te slabijom plućnom funkcijom. Redovito uzimanje SABE povećava alergijski odgovor i upalu bronhalne sluznice. Prekomjerno uzimanje SABA inhalera (≥3 spremnika (engl. canisters) godišnje) je povezano s povećanim rizikom od egzacerbacija, a ≥12 SABA inhalera godišnje je u direktnoj relaciji s povećanim rizikom od smrti povezane s astmom.

Za najbolji ishod, liječenje koje obvezno sadrži ICS treba započeti neposredno nakon postavljanja dijagnoze. Većina pacijenata s astmom treba male doze ICS-a jer se većina pozitivnih učinaka liječenja, uključujući i prevenciju egzacerbacija postiže malim dozama.

Kod većine pacijenata tretman osnovnim protuupanim lijekom se može započeti ili malom dozom ICS-formoterol po potrebi (ako nije dostupno, uzimati nisku dozu ICS-a simultano s uzimanjem SABA) ili s regularnom svakodnevnom niskom dozom ICS-a.

Uputno je započeti liječenje u višem koraku – npr. srednja/visoka doza ICS-a ili niska doza ICS/LABA ako pacijent ima simptome astme većinu vremena, ili se budi zbog astme jednom ili više puta tjedno.

Ako nam se inicijalno astmatski bolesnik prezentira s teškom nekontroliranom astmom ili s akutnom egzacerbacijom, potrebno je kratkotrajno dati oralni kortikosteroid te istodobno započeti s korištenjem temeljnog protuupalnog lijeka (npr. srednja doza ICS/LABA).

Prije početka inicijalnog liječenja osnovnim protuupalnim lijekom:

-        ako je moguće potrebno je zabilježiti dokaze dijagnoze astme

-        dokumentirati simptome i rizične faktore

-        procijeniti plućnu funkciju

-        poučiti pacijenta ispravnoj uporabi uređaja za inhalaciju, provjeriti njegovu tehniku

-        dogovoriti novi pregled

Nakon početka inicijalnog liječenja osnovnim protuupanim lijekom:

-        procijeniti odgovor na terapiju nakon 2 − 3 mjeseca, ili prema kliničkoj potrebi (ev. urgencija)

-        razmotriti redukciju terapije (step down) nakon što je astma dobro kontrolirana najmanje tri mjeseca

-        niti kod odraslih niti kod adolescenata nije uputno potpuno ukidanje ICS-a

Tablica 1. Usporedba doza raznih inhalacijskih kortikosteroida za odrasle i adolescente

ICS	NISKA	SREDNJA	VISOKA
Beklometazon dipropionat HFA	100 − 200	> 200 − 400	> 400
Budezonid DPI	200 − 400	> 400 − 800	> 800
Ciklezonid HFA	80 − 160	>160 − 320	> 320
Flutikazon furoat DPI	100	n. a.	> 200
Flutikazon propionat DPI	100 − 250	> 250 − 500	> 500
Flutikasone propionat HFA	100 − 250	> 250 − 500	> 500
Mometazon furoat	110 − 220	> 220 − 440	> 440
Triamcinolon acetonid	400 − 1000	> 1000 − 2000	> 2000

DPI – inhaler suhog praha

HFA – hidrofluoroalkanski potisni plin

Stupnjeviti pristup uz prilagodbu tretmana individualnim potrebama pacijenata

Nakon što je liječenje astme započeto, daljnje odluke se temelje na ranije navedenom slijedu postupanja: procjena, prilagodba (farmakološkog i nefarmakološkog tretmana) te ukoliko je potrebno pregled odnosno procjena terapijskog odgovora.

Terapiju prilagođavamo - pojačavamo ili smanjujemo ovisno o individualnim potrebama i odgovoru pojedinca na liječenje.

Preporučeno liječenje osnovnim protuupanim lijekom je navedeno na Slici 1., te kasnije pojedinačno objašnjeno za svaki korak liječenja. Također je prema GINA smjernicama naveden izbor drugih opcija osnovnih protuupalnih lijekova za svaki korak liječenja, koji nisu jednako učinkoviti kao preferirani “kontroler”, ali mogu se uzeti u obzir kod pacijenata s različitim faktorima rizika ili ako osnovni protuupalni lijek prvog izbora nije dostupan.

KORAK 1. Preferirani osnovni protuupalni lijek: po potrebi niska doza ICS-formoterol (off – label)

Preporuka se odnosi na pacijente koji imaju simptome manje od dva puta mjesečno te nemaju egzacerbacijski rizik, pri čemu se u obzir uzima sljedeće:

-        pacijenti s malo povremenih simptoma astme mogu imati teške i fatalne egzacerbacije

-        potvrđena je 64%-tna redukcija teških egzacerbacija kod pacijenata koji su koristili nisku dozu budezonid-formoterola po potrebi u usporedbi sa SABA-om, uz upotrijebljenih < 20% prosječne doze ICS-a u usporedbi s pacijentima koji su svakodnevno koristili ICS

-        potrebno je izbjegavanje ranijih kontradiktornih preporuka kada smo pacijentima inicijalno savjetovali korištenje SABA za simptomatsko olakšanje (po potrebi), ali smo im kod pogoršanja razine kontrole – unatoč tomu što pacijenti SABA doživljavaju kao vrlo efikasan lijek – savjetovali reduciranje korištenja SABA i redovito uzimanje inhalacijskih kortikosteroida uz kojeg ne osjećaju trenutačno poboljšanje  

-        činjenica je da je adherencija kod uzimanja ICS-a u pacijenata sa slabije izraženim simptomima loša te da pacijenti koriste isključivo SABA sa svim ranije nabrojenim rizicima takve sheme liječenje

Svi dosadašnji dokazi se odnose na uzimanje niske doze budezonid-formoterola, no i beklometazon dipropionat-formoterol je također pogodan. Ovi lijekovi su od ranije etablirani za terapiju održavanja i olakšanja u koracima 3 − 5, te nije nađeno novih sigurnosnih zamjerki u studijama s budezonid-formoterolom po potrebi.

Druge opcije: niska doza ICS-a kad god se koristi SABA (off – label)

KORAK 2. Preferirani osnovni protuupalni lijek: Svakodnevno uzimanje niske doze ICS-a i SABA po potrebi, ILI korištenje niske doze ICS-formoterol (off – label)

Druge opcije: niska doza ICS-a simultano s uzimanjem SABA, u kombiniranom ili odvojenim inhalerima.

Antagonisti leukotrijenskih receptora (LTRA) – imaju slabiji efekt od redovnog korištenja ICS-a, osobito kod prevencije egzacerbacija.

Svakodnevno korištenje niske doze ICS/LABA daje brže poboljšanje simptomatologije i FEV1 nego monoterapija ICS-om, no liječenje je skuplje, a broj egzacerbacija je sličan.

Za sezonsku alergijsku astmu su potrebni dodatni dokazi. Sadašnji stav je da se započne korištenje ICS-a početkom alergijske sezone, a isti prestanu koristiti četiri tjedna nakon ekspozicije.

KORAK 3. Preferirani osnovni protuupalni lijek: niska doza ICS/LABA + SABA po potrebi, ILI niska doza ICS-formoterol po principu terapije održavanja i kontrole – nepromijenjeno u odnosu na dosadašnje preporuke

Druge opcije: srednja doza ICS-a ili niska doza ICS-a + LTRA.

Za odrasle pacijente s pridruženim rinitisom koji su alergični na grinje iz kućne prašine uputno je razmotriti sublingvalnu imunoterapiju, ukoliko je FEV 1 >70% predviđenog.

KORAK 4. Preferirani osnovni protuupalni lijek: niska doza ICS-formoterola kao terapija održavanja i olakšanja, ILI srednja doza ICS/LABA + SABA po potrebi

Druge opcije: dodatak tiotropija Respimat^® za pacijente ≥ 6 godina s egzacerbacijama; dodatak LTRA; povećanje doze ICS/LABA (visoka doza) uz oprez zbog potencijalnih nuspojava terapije.

Za odrasle pacijente s pridruženim rinitisom koji su alergični na grinje iz kućne prašine, uputno je razmotriti sublingvalnu imunoterapiju, ukoliko je FEV 1 > 70% predviđenog.

KORAK 5. Uputiti na određivanje fenotipa ± dodatna terapija

Pacijentima koji imaju nekontrolirane simptome i/ili egzacerbacije unatoč svom dostupnom i ispravno provedenom liječenju iz koraka 4 treba razmotriti druge faktore koji pridonose teškoj astmi. Potrebno je optimizirati tretman te ih uputiti u referalni centar za tešku astmu gdje je moguća potpuna procjena fenotipa astme te primjena dodatnih terapijskih opcija.

Dodatni lijekovi uključuju tiotropij Respimat^® za pacijente starije od 6 godina s egzacerbacijama; anti IgE za tešku alergijsku astmu (s. c. omalizumab, ≥ 6 godina); za tešku eozinofilnu astmu anti IL-5 (s. c. mepolizumab, ≥ 6 godina ili i. v. reslizumab, ≥ 18 godina) ili anti IL5R (s. c. benralizumab, ≥ 12 godina) ili anti IL4R (s. c. dupilumab, ≥12 godina).

Ostale opcije: neki pacijenti mogu imati koristi od oralnih kortikosterida u niskim dozama, ali dugotrajna upotreba često uzrokuje dobro poznate neželjene sistemske učinke.

Zaključak

Novim preporukama se izbjegava dosadašnje oslanjanje pacijenata na kratkodjelujuće β2 agoniste (SABA) u ranijem tijeku bolesti, što neminovno dovodi i do paradoksalnog prekomjernog uzimanja istih lijekove kod pogoršanja bolesti. Rezultat je egzacerbacija bolesti ili još gore, neželjeni (smrtni) ishod liječenja.

Liječenje blage astme po novim GINA smjernicama kod adolescenata i odraslih uključuje simptomima vođeno uzimanje ICS-formoterola po potrebi ili redovito uzimanje niskih doza ICS-a. Dosadašnje smjernice su modificirane i prilagođene dokazima prema kojima novopreporučena terapija dovodi do redukcije frekvencije teških egzacerbacija i smrtnih ishoda, uključujući također i rizik kod pacijenata s blagom astmom. Postojala je i potreba za naglašavanjem konzistentne poruke o ciljevima liječenja, uključujući prevenciju egzacerbacija kroz sve moguće stupnjeve težine astme, kao i povremenu/blagu astmu. Novim preporukama se izbjegava dosadašnje oslanjanje pacijenata na kratkodjelujuće β2 agoniste (SABA) u ranijem tijeku bolesti, što neminovno dovodi i do paradoksalnog prekomjernog uzimanja istih lijekove kod pogoršanja bolesti, rezultirajući egzacerbacijama ili još gorim neželjenim (smrtnim) ishodom liječenja.

Dodane su i neke nove opcije liječenja te je posebno izdan postupnik za zbrinjavanje teške astme.

Literatura

1. Global Initiative for Asthma, https://ginasthma.org, pristupljeno 31. 1. 2020.
2. O'Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED i sur. Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma. N Engl J Med. 2018;378(20):1865–1876. doi:10.1056/NEJMoa1715274.
3. Bateman ED, Reddel HK, O'Byrne PM i sur. As-Needed Budesonide-Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. N Engl J Med. 2018;378(20):1877–1887. doi:10.1056/NEJMoa1715275.
4. O'Byrne PM, Jenkins C, Bateman ED. The paradoxes of asthma management: time for a new approach?. Eur Respir J. 2017;50(3):1701103. doi:10.1183/13993003.01103-2017.
5. Dusser D, Montani D, Chanez P i sur. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations [published correction appears in Allergy. 2007 Aug;62(8):968. de Lara, M T [corrected to Tunon de Lara, M]]. Allergy. 2007;62(6):591–604. doi:10.1111/j.1398-9995.2007.01394.x.
6. Stanford RH, Shah MB, D'Souza AO, Dhamane AD, Schatz M. Short-acting β-agonist use and its ability to predict future asthma-related outcomes. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;109(6):403–407. doi:10.1016/j.anai.2012.08.014.
7. Suissa S, Ernst P, Boivin JF i sur. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(3 Pt 1):604–610. doi:10.1164/ajrccm.149.3.8118625
8. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P i sur. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med. 2007;356(20):2040–2052. doi:10.1056/NEJMoa063861
9. Hancox RJ, Cowan JO, Flannery EM, Herbison GP, McLachlan CR, Taylor DR. Bronchodilator tolerance and rebound bronchoconstriction during regular inhaled beta-agonist treatment. Respir Med. 2000;94(8):767–771. doi:10.1053/rmed.2000.0820.
10. Aldridge RE, Hancox RJ, Robin Taylor D i sur. Effects of terbutaline and budesonide on sputum cells and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(5):1459–1464. doi:10.1164/ajrccm.161.5.9906052.