Terapijski aspekti primjene vitamina B kompleksa

Bolesti i stanja kod kojih se vitamini B kompleksa primjenjuju u terapijske svrhe putem lijekova i dodataka prehrani su:

• stanja povećanih potreba za vitaminima skupine B (trudnoća, dojenje, tjelesni i mentalni napori, povišena tjelesna temperatura, zarazne bolesti, hipertireoza, šećerna bolest, alkoholizam, prehrana bogata ugljikohidratima),
• nedovoljni unos prehranom (parenteralna prehrana, deficitarna prehrana, redukcijska dijeta, gubitak teka, vegetarijanci, vegani),
• poremećena apsorpcija i iskorištenje u tijelu (povraćanje, proljevi, gastritis, enteritis, resekcije želuca, bolesti jetre, celijakija, maligne bolesti probavnog sustava, Crohnova bolest, anoreksija, genetska mutacija MTHFR, alkoholizam),
• primjena određenih lijekova (antibiotici, kemoterapeutici, citostatici, antikonvulzivi, oralni kontraceptivi),
• liječenje hipovitaminoze i avitaminoze (beri-beri, ariboflavinoza, pelagra); bolesti kože, neuritisa, neuralgija, polineuritisa i kardiomiopatija zbog nedostatka vitamina.

Uloga vitamina B skupine u funkciji živčanog sustava

Svi vitamini B skupine imaju ključnu ulogu kao koenzimi u enzimskim reakcijama u različitim biološkim sustavima. Iako se te uloge razlikuju, usko su povezane i međusobno se nadopunjuju. Neki od vitamina B skupine, ne samo da doprinose važnim fiziološkim funkcijama u cijelom organizmu, već posjeduju i neurospecifične funkcije. Uobičajeno nazvani „neurotropni“, B vitamini imaju posebne i ključne uloge u središnjem živčanom sustavu (CNS) i perifernom živčanom sustavu (PNS). Poznato je da prehrana, a time i uzimanje dodataka prehrani, snažno utječu na normalno funkcioniranje CNS-a i PNS-a.

Vitamini B1, B6 i B12 posebno su značajni za održavanje zdravlja živčanog sustava. Interakcija između piridoksina i kobalamina u ciklusu metionina, kao i njihovo sudjelovanje u Krebsovom ciklusu s drugim vitaminima B skupine, uključujući tiamin, ukazuje na neraskidivu biokemijsku povezanost ta tri vitamina.

Tiamin (B1)

Najvažnija funkcija tiamina je doprinos staničnom metabolizmu energije, gdje ima ulogu ključnog kofaktora u pretvorbi ugljikohidrata te pomaže u osiguravanju energije živčanim stanicama.

Tiamin je ključan za mnoge fiziološke funkcije, između ostalog sudjeluje u metabolizmu glukoze, zatim u održavanju funkcije živčanih membrana, sintezi mijelina i nekoliko vrsta neurotransmitera (acetilkolin, serotonin i aminokiseline). Njegov nedostatak prvo pogađa taktilni osjet, zatim nastupa bol i na kraju dolazi do promjene osjetljivosti na temperaturu.

Najvažnija funkcija tiamina je doprinos staničnom metabolizmu energije, gdje ima ulogu ključnog kofaktora u pretvorbi ugljikohidrata te pomaže u osiguravanju energije živčanim stanicama. Ova stalna opskrba energijom je neophodna zato što živčane stanice, posebno u mozgu, troše veliku količinu energije za održavanje vlastitih funkcija i sprječavaju prerano starenje, a same ne mogu skladištiti visokoenergetske spojeve. Također, tiamin omogućuje provođenje svih biokemijskih koraka u procesima stvaranja energije, pentoza fosfatnom putu, glikolizi i Krebsovom ciklusu.

Piridoksin (B6)

Piridoksin utječe na adrenergički, serotonergički i glutamatergički sustav.

Iako ima nebrojeno uloga u ljudskom organizmu, posebno je poznat po svojoj važnoj funkciji u sintezi neurotransmitera poput dopamina iz L-dihidroksifenil alanina, serotonina iz 5-hidroksitriptofana i gama-aminomaslačne kiseline (GABA) iz glutamata.

Piridoksin, prema svojoj funkciji za prethodno spomenute, ali i druge neurotransmitere, utječe na adrenergički, serotonergički i glutamatergički sustav. Piridoksinu se također može pripisati neuroprotektivna uloga koja je uglavnom povezana s njegovom sposobnošću da regulira glutamatergički sustav, a time i razinu GABA i glutamata. Budući da GABA služi kao glavni inhibitorni neurotransmiter, nedostatak GABA-e može dovesti do ozbiljnih posljedica, poput epileptičnih napadaja. Pored toga, pokazalo se da je vitamin B6 neophodan tijekom gestacije i postnatalnog razvoja mozga također zbog regulacije razine GABA-e. Osim toga, fosforilirani oblik piridoksina služi i kao kofaktor u sintezi sfingolipida te je stoga izuzetno važan za formiranje mijelina, tvari koja čini živčanu ovojnicu.

Kobalamin (B12)

Vitamin B12 ima posebnu funkciju u sintezi DNK oligodendrocita koji stvaraju mijelin te samoj sintezi mijelina.

Iako je poglavito poznat po svojoj ulozi u hematopoezi, kobalamin također igra bitnu ulogu kao koenzim u mnogim biokemijskim procesima koji održavaju ili obnavljaju zdravlje živčanog sustava. Vitamin B12 ima posebnu funkciju u sintezi DNK oligodendrocita koji stvaraju mijelin te samoj sintezi mijelina. Mijelinska ovojnica okružuje aksone mnogih živaca i služi kao električna izolacija, olakšavajući tako veliku brzinu provođenja živčanog impulsa. Također, zbog uloge u stvaranju mijelina i remijelinizaciji, B12 značajno podupire regeneraciju živaca nakon ozljede.

Treba naglasiti da vitamini B1, B6 i B12 u živčanom sustavu djeluju sinergijski, odnosno da je njihova uloga jedinstvena. Uzevši u obzir činjenicu da se periferna neuropatija različitih etiologija smatra multifaktorijalnim procesom koji uključuje različite čimbenike poput oksidativnog stresa i demijelinizacije, hipoteza sinergije ima još čvršće temelje.

Vitamini B kompleksa i neuralgije

Sve je više dokaza o ulozi vitamina B kompleksa u perifernom živčanom sustavu i to ubrzavanjem obnavljanja oštećenih živčanih stanica te pospješujući oporavak živčanih funkcija.

Međunarodno udruženje za istraživanje boli (engl. International Association for the Study of Pain – IASP) definira bol kao „neugodno osjetilno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva ili uvjetovano tom štetom ili ozljedom“.

Klasifikacije boli variraju i mogu uključivati intenzitet, trajanje i osnovne mehanizme nastanka boli. S obzirom na temeljne mehanizme, bol se može podijeliti u dvije široke kategorije: nociceptivnu i neuropatsku bol. Nociceptivna bol nastaje zbog trajno prisutnog bolnog podražaja koji se živcima prenosi do centra za bol u središnjem živčanom sustavu, dok neuropatska bol nastaje zbog oštećenja samog živčanog sustava i načelno se teže liječi.

Neuropatska bol, kronično je stanje i može nastati zbog različitih uzroka koji utječu na središnji i/ili periferni živčani sustav i pojavljuju se na bilo kojem mjestu duž živčanih puteva, od perifernih živaca do kortikalnih neurona. Primjeri prevladavajućeg neuropatskog stanja boli uključuju dijabetičku, alkoholnu i kemoterapijski induciranu polineuropatiju, kompresiju živaca ili infiltraciju tumorom, postherpetičnu neuralgiju, kompleksni regionalni bolni sindrom i upalnu demijelinizacijsku poliradikuloneuropatiju.

Uz njihovu važnu ulogu u održavanju tjelesnih funkcija, uključujući rast i razvoj, sve je više dokaza o ulozi vitamina B kompleksa u perifernom živčanom sustavu i to ubrzavanjem obnavljanja oštećenih živčanih stanica te pospješujući oporavak živčanih funkcija.

Predloženi mehanizmi djelovanja pomoću kojih vitamin B1 može utjecati na ublažavanje boli uključuju blokadu biokemijskih puteva metaboličkog oštećenja. Vitamin B1 također je uključen u modulaciju neuralne ekscitabilnosti u oštećenim neuronima dorzalnog korijenskog ganglija, važnog mjesta za patofiziološke promjene koje vode razvoju neuropatske boli.

Uloge vitamina B6 u ublažavanju boli i suzbijanju hiperalgezije uključuju sudjelovanje u presinaptičkoj inhibiciji oslobađanja neurotransmitera iz aferentnih nocicepcijskih vlakana kao i suzbijanje hiperekscitabilnosti (povećane nadražljivosti) neurona. Pokazalo se i da vitamin B6 poboljšava inhibicijsku sinaptičku kontrolu opioidnim ili ne-opioidnim mehanizmima.

Od svih vitamina B skupine, najviše studija provedeno je na vitaminu B12 i njegovom utjecaju na neuropatiju, odnosno neuralgije.

Predloženi mehanizmi za ulogu vitamina B12 u ublažavanju bolova uključuju promicanje regeneracije živaca i/ili remijelinizaciju akumulacijom egzogenog B12. Budući da vitamin B12 može djelovati kao donor metilne skupine u metabolizmu DNK, visoke koncentracije povećavaju transkripciju gena, povećavajući sintezu proteina potrebnih za regeneraciju živaca. Vitamin B12 također može biti uključen u selektivnu blokadu provođenja živčanog impulsa osjetila kao mehanizma djelovanja vitamina B12 u stanjima boli.

Dokazano je kako vitamin B12 ima pozitivan utjecaj u liječenju različitih stanja kronične boli, uključujući neuralgiju, neuritis, dijabetičku neuropatiju i neuropatsku bol. Nekoliko ispitivanja na životinjama pružilo je snažne dokaze da visoke doze vitamina B12 imaju analgetske i protuupalne učinke. Poznato je također i da intramuskularna primjena vitamina B12 ima bržu raspodjelu i dovodi do većih koncentracija samog vitamina u serumu od uzimanja oralnim putem.

Usprkos tome, provedene su i studije koje pokazuju povoljan učinak oralne suplementacije vitaminom B12. Na temu dijabetičke neuropatije postoji niz ispitivanja na ljudima koja pokazuju pozitivne ishode. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, oralni metilkobalamin od 1500 µg dnevno nakon 3 mjeseca donio je značajna smanjenja simptoma mišićnih grčeva i bolova sa smanjenim osjećajem boli za čak 70%.

Ozljede nastale uslijed nagnječenja živaca mogu prouzročiti značajnu štetu koja dovodi do povećanja morbiditeta. U nedavno provedenoj dvostruko slijepoj, randomiziranoj, komparativnoj studiji, unos 2 mg oralnog hidroksikobalamina 3 puta dnevno uspoređivan je s unosom 2 mg hidroksikobalamina s dodatnim nukleotidima (5 mg citidin monofosfata - CMP i 3 mg uridin trifosfata - UTP) 3 puta dnevno u bolesnika s kompresivnom neuralgijom. Iako nije postojala placebo skupina, visoke doze hidroksikobalamina same su dovele do smanjenja rezultata boli za 60%, kako je ocijenjeno na vizualnoj analognoj skali i smanjenja od 69% u kombinaciji s dodanim nukleotidima.

Druga studija, provedena na životinjskim modelima, sugerira da B12 pomaže obnavljanju živaca, potičući rast aksona i Schwannovih stanica (koje imaju ulogu mijelinizacije aksona perifernog živčanog sustava), što poboljšava funkcionalni oporavak kod ozljeda nagnječenja živaca koje je inače teško liječiti. Pored toga, B12 regulira moždani neurotrofni faktor (BDNF) i povećava brzinu živčane provodljivosti, što može doprinijeti procesu regeneracije.

Postoje i podaci koji pokazuju da vitamin B12 može djelovati kroz interakcije s kapsaicin receptorom (TRPV1). TRPV1 je receptor koji sudjeluje u procesuiranju boli, reagirajući na toplinu, kiselinu i kapsaicin - spoj koji ljutoj paprici daje ljutinu - priljevom pozitivnih iona u stanicu koji stvara osjećaj goruće boli. Čini se da vitamin B12 smanjuje učinke TRPV1-a, smanjujući signalizaciju boli te konačno ima sinergijske učinke u kombinaciji s opijatima za bol.

Znanstvena studija Wanga i suradnika pokazala je da primjena vitamina B12 značajno smanjuje rezultat numeričke ljestvice za procjenu intenziteta boli i poboljšava kvalitetu života kod bolesnika s postherpetičnom neuralgijom. Također, pokazano je kako dodatkom vitamina B12 dolazi do smanjenja primjene analgetika.

Pored toga, studije koje proučavaju utjecaj uzimanja oralnih doza vitamina B skupine, uključujući B12, pokazale su sinergijske učinke s diklofenakom na olakšavanje boli u donjem dijelu leđa. U nekim je studijama kombinacija poboljšala učinak lijeka, dok je u drugima kombinacija omogućila smanjenje doze diklofenaka.

Zaključno, evidentno je da između vitamina B skupine i pravilne funkcije živčanog sustava postoji neraskidiva veza. Njihov potencijal terapijske primjene u neuralgijama i brojnim drugim stanjima i bolestima koje zahvaćaju živčani sustav, dobro je dokumentiran u znanstvenoj literaturi i uvriježen u kliničkoj praksi.

Literatura

1. Aikawa H, Watanabe IS, Furuse T, i sur. Low energy levels in thiamine-deficient encephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol 1984; 43:276.
2. Ashourian N, Mousdicas N. Images in clinical medicine. Pellagra-like dermatitis. N Engl J Med 2006; 354:1614.
3. Scott B, Costa M, Schilling JM, Moeller-Bertram T Vitamin B12 as a Treatment for Pain. Pain Physician 2019; 22:45-52.
4. Bailey LB, Stover PJ, McNulty H, Fenech MF, Gregory JF, Mills JL, … Raiten D J. Biomarkers of Nutrition for Development—Folate Review. J Nutr 2015; 145(7):1636-1680.
5. Bemeur C, Butterworth RF. Thiamin. In: Modern Nutrition in Health and Disease, 11th Ed., Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, TUcker KL, Ziegler TR, Eds. (Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2014;317.
6. Boas MA. The Effect of Desiccation upon the Nutritive Properties of Egg-white. Biochem J 1927; 21:712.
7. Bunn HF. Vitamin B12 and pernicious anemia--the dawn of molecular medicine. N Engl J Med 2014; 370:773.
8. Calderón‐Ospina CA, Nava‐Mesa MO. B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2019.
9. Chaitiraphan S, Tanphaichitr V, Cheng TO. Nutritional heart disease. In: The international textbook of cardiology, Cheng TO (Ed), Pergamon Press, New York 1986;864.
10. European Food Safety Authority (EFSA). Scientific Opinion on nutrient requirements and dietary intakes of infants and young children in the European. EFSA Journal. 2013;11(10):3408.
11. Fratoni V, Brandi ML. B vitamins, homocysteine and bone health. Nutrients 2015; 7:2176.
12. Friedkin M, Lehninger AL. Esterification of inorganic phosphate coupled to electron transport between dihydrodiphosphopyridine nucleotide and oxygen. J Biol Chem 1949; 178:611.
13. Fujimoto W, Inaoki M, Fukui T, i sur. Biotin deficiency in an infant fed with amino acid formula. J Dermatol 2005; 32:256.
14. Geller M, Oliveira L, Nigri R, Mezitis SG, Goncalves Ribeiro M, Souza da Fonseca A de , … Wajnsztajn F. B Vitamins for Neuropathy and Neuropathic Pain. Vitamins & Minerals, 2017;06(02).
15. Ghavanini AA, Kimpinski K. Revisiting the evidence for neuropathy caused by pyridoxine deficiency and excess. J Clin Neuromuscul Dis 2014; 16:25.
16. Ghosh K, Ghosh K. India's contribution to folic acid research after Lucy Willis and Subbarow.Natl Med J India. 2013;26(3):185-6.
17. Gune T, Yikilmaz AS, Dilek I. Epidemiology of Vitamin B12 Deficiency. Epidemiology of Communicable and Non-Communicable Diseases - Attributes of Lifestyle and Nature on Humankind. 2016.
18. Hodges RE, Bean WB, Ohlson MA, Bleiler R. Human pantothenic acid deficiency produced by omega-methyl pantothenic acid. J Clin Invest 1959; 38:1421.
19. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/#h3 (Pristupljeno 31. siječnja 2020.).
20. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/ (Pristupljeno 2. veljače 2020).
21. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline, 1998. Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114310/ (Pristupljeno 2. veljače 2020.)
22. Kirkland JB. Niacin. In: Modern Nutrition in Health and Disease, 11th Ed, Ross AC, Caballero B, Couisins RJ, Tucker KL, Ziegler TR (Eds), Lippincott WIlliams and Wilkins, Philadelphia 2014. str. 331.
23. Kopinski JS, Leibholz J, Bryden WL. Biotin studies in pigs. 3. Biotin absorption and synthesis. Br J Nutr 1989; 62:767.
24. Lassen A, Kall M, Hansen K, Ovesen L. A comparison of the retention of vitamins B1, B2 and B6 and cooking yield in pork loin with conventional and enhanced meal service systems. Eur Food Res Technol 2001; 215:194.
25. Maltz A.Casimer Funk, nonconformist nomenclature, and networks surrounding the discovery of vitamins.J Nutr. 2013;143(7):1013-20.
26. Marangoni F, Cetin I, Verduci E, Canzone G, Giovannini M, Scollo P, Poli A Maternal Diet and Nutrient Requirements in Pregnancy and Breastfeeding. An Italian Consensus Document. Nutrients, 2016; 8(10):629.
27. Matapandeu G, Dunn SH, Pagels P. An Outbreak of Pellagra in the Kasese Catchment Area, Dowa, Malawi. Am J Trop Med Hyg 2017; 96:1244.
28. McCormick DB. Riboflavin. In: Present knowledge in nutrition, 6th, Brown ML (Ed), International Life Sciences Institute Nutrition Foundation, 1990. str.146.
29. Mills JL. Strategies for Preventing Folate-Related Neural Tube Defects: Supplements, Fortified Foods, or Both? JAMA 2017; 317:144.
30. Mock D. Biotin. In: Modern Nutrition in Health and Disease, 9th, Shils M (Ed), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2000. str.459.
31. Mock DM, Baswell DL, Baker H, et al. Biotin deficiency complicating parenteral alimentation: diagnosis, metabolic repercussions, and treatment. J Pediatr 1985; 106:762.
32. Mock DM, deLorimer AA, Liebman WM, et al. Biotin deficiency: an unusual complication of parenteral alimentation. N Engl J Med 1981; 304:820.
33. Mock DM. Biotin. In: Present knowledge in nutrition, Ziegler EE, Filer LJ Jr (Eds), International Life Sciences Institutes Nutrition Foundation, Washington DC 1996. str.220.
34. Moore E, Mander A, Ames D, Carne R, Sanders K, Watters D. Cognitive impairment and vitamin B12: a review. Int Psychogeriatr 2012; 24(04):541–556.
35. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2010; 49:535.
36. Piro A, Tagarelli G, Lagonia P, Tagarelli A, Quattrone A. Casimir Funk: his discovery of the vitamins and their deficiency disorders. Ann Nutr Metab. 2010;57(2):85-8.
37. Plesofsky-Vig N, Brambl R. Pantothenic acid and coenzyme A in cellular modification of proteins. Annu Rev Nutr 1988; 8:461.
38. Prousky JE. Pellagra may be a rare secondary complication of anorexia nervosa: a systematic review of the literature. Altern Med Rev 2003; 8:180.
39. Public Health Reports, June 26, 1914. The etiology of pellagra. The significance of certain epidemiological observations with respect thereto. Public Health Rep 1975; 90:373.
40. Rall LC, Meydani SN. Vitamin B6 and immune competence. Nutr Rev 1993; 51:217.
41. Choi SW, Mason JB. Folate and carcinogenesis: an integrated scheme, J Nutr 2000; 130:129-132.
42. Said HM, Ross AC. Riboflavin. In: Modern Nutrition in Health and Disease, 11th Ed, Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler TR (Eds), Lippincotto Williams and Wilkins, Philadelphia 2014. str.325.
43. Sarmah S, Muralidharan P, Marrs J A (2016). Common congenital anomalies: Environmental causes and prevention with folic acid containing multivitamins. Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews, 2016; 108(3):274–286.
44. Shibata K, Yasuyo Y, Yasuda K. Effects of cooking methods on the retention of vitamin B6 in foods, and the approximate cooking loss in daily meals. J Home Econ Jpn 2001; 52:1187.
45. Singleton CK, Pekovich SR, McCool BA, Martin PR. The thiamine-dependent hysteretic behavior of human transketolase: implications for thiamine deficiency. J Nutr 1995; 125:189.
46. Uredba (EU) br. 1169/2011 Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2011. o informiranju potrošača o hrani, izmjeni uredbi (EZ) br. 1924/2006 i (EZ) br. 1925/2006 Europskog parlamenta i Vijeća te o stavljanju izvan snage Direktive Komisije 87/250/EEZ, Direktive Vijeća 90/496/EEZ, Direktive Komisije 1999/10/EZ, Direktive 2000/13/EZ Europskog parlamenta i Vijeća, direktiva Komisije 2002/67/EZ i 2008/5/EZ i Uredbe Komisije (EZ) br. 608/2004. Dostupno na: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/HR/ALL/?uri=CELEX%3A32011R1169. Datum pristupa: 1.2.2020.
47. Walsh JH, Wyse BW, Hansen RG. Pantothenic acid content of 75 processed and cooked foods. J Am Diet Assoc 1981; 78:140.
48. Wang J, Wu YH., Liu SJ, Lin Y, Lu P. Vitamin B12 for herpetic neuralgia: A meta-analysis of randomised controlled trials. Complement Ther Med 2018; 41:277–282.
49. Watanabe F, Yabuta Y, Bito T, Teng F. Vitamin B₁₂-containing plant food sources for vegetarians. Nutrients 2014; 6:1861.
50. Youngblood ME, Williamson R, Bell KN, Johnson Q, Kancherla V, Oakley GP.2012 Update on global prevention of folic acid-preventable spina bifida and anencephaly. Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology, 2013; 97(10):658–663.