Doc. dr. sc. Tomislav Franić, dr. med. specijalist psihijatar
12.12.2018.
Koje su to moguće specifičnosti i izazovi psihofarmakologije dječje i adolescentne dobi? Postoji ih više i ovdje vjerojatno neće biti nabrojani svi.
Djeca predstavljaju skupinu od posebnog interesa za svako društvo i odnos prema toj skupini bi trebao mjeriti razinu socijalnog bogatstva tog društva. Ovo je prepoznato i prihvaćeno na najvišoj formalnoj razini kroz Konvenciju ili Povelju Ujedinjenih naroda o pravima djeteta potpisnici koje su brojne zemlje civilizacijskog kruga kojem težimo. Između ostalih prava Konvencija djetetu priznaje i pravo na uživanje najviše moguće razine zdravlja i na olakšice glede ozdravljenja i oporavka (čl. 24). Ovo pravo bi se moglo promatrati i kao pravo na najsuvremenije oblike liječenja temeljeno na znanstvenim dokazima što uključuje, kada je potrebno, i što raniju dostupnost i primjenu pravilno iskušanih, učinkovitih i sigurnih lijekova. Na žalost kliničko iskustvo ukazuje da je to prije izuzetak negoli pravilo.
Većina lijekova u dječjoj farmakologiji se u osnovi primjenjuje „bez oznake“ i na temelju iskustva, tek anegdotalnih slučajeva ili otvorenih studija s relativno malim brojem ispitanika, a ne na temelju dvostruko slijepih randomiziranih placebom kontroliranih istraživanja. Ovo je jedan razumljivi paradoks koji proizlazi da iz istih etičkih i moralnih postavki Konvencije da djecu treba štititi, u ovom slučaju od izlaganja nekritičnim ili preuranjenim kliničkim studijama.
Tek nekoliko lijekova je primarno ciljano istraživano za primjenu kod djece i uglavnom je riječ o lijekovima za liječenja stanja koja se javljaju isključivo kod djece poput pripravaka surfaktanta za liječenje neonatalnog respiratornog distres sindroma ili stimulansa za liječenje ADHD-a.
Zašto je tome tako postoji čitav niz opravdanih, manje opravdanih i potpuno neopravdanih razloga izvan teme ove rasprave.
Primjena lijekova u djece i adolescenata ne bi se smjela temeljiti na jednostavnoj ekstrapolaciji podataka istraživanja provedenih na odrasloj populaciji. Prvi i osnovni razlog je nebrojeno puta ponovljena izjava da djeca nisu samo umanjeni odrasli i u tom smjeru treba razmišljati.
Koje su to moguće specifičnosti i izazovi psihofarmakologije dječje i adolescentne dobi? Postoji ih više i ovdje vjerojatno neće biti nabrojani svi.
Dobno ovisni procesi apsorpcije i distribucije lijeka, vezivanja na proteine, metabolizam i eliminacija utječu na optimalnu dozu i broj doza. Mala djeca apsorbiraju neke lijekove brže od odraslih što dovodi do većih vršnih koncentracija lijeka. Dobno ovisni činitelji koji mogu utjecati na distribuciju uključuju i preuzimanje od aktivno rastućih tkiva kao i proporcionalnost rasta organa i nakupina tkiva. Udio masnoća (koje služe kao skladište za nakupljanje tvari topivih u masti) raste tijekom prve godine života, nakon čega slijedi postupno smanjenje tog udjela sve do predpubertetskog porasta u djevojčica. Veći udio masti smanjuje ukupni tjelesni udio vode. U djece lijekovi poput litija koji se distribuira uglavnom u vodi imaju razmjerno veći volumen distribucije i posljedično nižu koncentraciju. U dobi od jedne godine stopa glomerularne filtraciji mehanizmi renalne tubularne sekrecije dostižu razine kao u odraslih. Jetrena enzimatska aktivnost se razvija ranije a zatim stopa metabolizma lijeka ovisi o veličini jetre. U odnosu na tjelesnu težinu jetra „potrčkala“ (toddler - dob od koje je dijete tek prohodalo prosječno 12 pa do 36 mjeseci) je 40 − 50%, a u djeteta starog 6 godina je 30% veća nego kod odraslih. U usporedbi s odraslima i adolescentima mlađa djeca općenito po kilogramu tjelesne težine zahtijevaju višu dozu lijekova koji se primarno metaboliziraju kroz jetru. Također mogu zahtijevati podijeljene doze da bi se smanjile fluktuacije koncentracije lijeka u krvi. Neposredno pred pubertet stopa jetrenog metabolizma lijeka često naglo opada na razine koje su prisutne u odraslih stoga je u tom razdoblju potrebno pozornije monitoriranje. Tome može pridonijeti porast razine gonadalnih hormona. U usporedbi s odraslima djeca imaju slabije vezivanje lijeka za proteine, stoga je veći dio lijeka u biološki aktivnom obliku.
Međudjelovanje psihofarmaka i fizičkog, kognitivnog, socijalnog i emocionalnog razvoja može imati jedinstvene ili osobito ozbiljne nuspojave. Svi psihotropni lijekovi imaju potencijal za kognitivnu toksičnost. Farmakološko liječenje može trajati godinama te postoji i rizik kroničnog i kumulativnog učinka. Kognitivna oštećenja mogu ometati razvoj akademskih vještina, socijalnih vještina i samopoštovanje čak i prije uočavanja fizičkih nuspojava, osobito u mlađe djece. Mladi pacijenti mogu pokazati i bihevioralnu toksičnost (pogoršanje već postojećih ponašanja ili afektivnih stanja ili pojava novih simptoma). Bihevioralna toksičnost se povlači prilagodbom doze ili promjenom lijeka.
Danas smo svjedoci razvoja dječje i adolescentne psihijatrije kao zasebne specijalizacije što ima svoje opravdane razloge no vuče i određene legalne izazove među kojima i definiranje dobi populacije kojom se dječji i adolescentni psihijatri bave. Je li to punoljetnost? Ako da što je sa različitim dobnim granicama punoljetnosti, sposobnosti davanja informiranog pristanka (consent) i suglasja (assent). Ovo je osobito važno u svjetlu podatka da se 50% duševnih poremećaja odrasle dobi očituje do 14. godine, a čak 75% do 24 godine. A veliki broj prvih psihotičnih epizoda se javlja u tom sivom prostoru. Tu su i sve jači izazovi pojmova izranjajuće odraslosti (emerging adulthood) uz neurobiološke potvrde da adolescencija u funkcionalnom smislu završava oko 24. godine. Što je to toliko različito nakon 18. rođendana da se indikacija za isto stanje dramatično mijenja u svojim odrednicama?
U populaciji odraslih istraživanja psihofarmaka se pokušavaju poklopiti s dijagnostičkim entitetima iz DSM ili MKB klasifikacije. U dječjoj dobi nailazimo na sindromatsku rascjepkanost.
Na primjer,prema FDA-u klorpromazin je indiciran za teške bihevioralni probleme i hiperaktivnost ali ne i onu u sklopu ADHDa, droperidol je indiciran za agitaciju bez opisa koje vrste, haloperidol za teške bihevioralne probleme dječje dobi, risperidon za razdražljivost povezanu s autizmom (5 − 16 godina), a aripriprazol za razdražljivost povezanu s autizmom, ali u drugačijem dobnom rasponu (6 − 17 godina).
Ipak posljednji spomenuti lijek je u neku ruku pionir u suočavanju s ovim izazovima i logično i hrabro, spušta dobnu granicu. Tako su indikacije za aripiprazol u RH slijedeće:
Aripiprazol je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 i više godina (FDA odobrenje od 13 godina).
Aripiprazol je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I te za prevenciju nove manične epizode u odraslih osoba s pretežno maničnim epizodama u kojih su prethodne manične epizode odgovarajuće reagirale na liječenje aripiprazolom (prema FDA-u već od 10 godina).
Aripiprazol je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih tijekom najdulje 12 tjedana.
Vidljivo je da su RH indikacije bitno strože i opreznije u pogledu donje dobne granice.
Već ovo je puno čvršće uporište za nas, dječje psihijatre, razapete između tendencija medicine utemeljene na dokazima i realnog života. Realni život nas vrlo često ostavlja u tzv. off-label primjeni lijeka jer ispred sebe imamo pacijenta, a pomoći mu moramo.
Kada je lijek jednom odobren za neku indikaciju, FDA i ostala regulatorna tijela nadziru samo oglašavanje i reklamiranje lijeka, ali ne i prepisivačke navike liječnika. Kako farmaceutske kompanije povijesno nisu pokazivale osobiti interes za istraživanje lijekova na djeci (uz rijetke časne iznimke poput aripiprazola), većina psihofarmaka i njihova primjena kao i kod većine pedijatrijskih lijekova nema pedijatrijsku oznaku i nisu „odobreni“ za primjenu kod djece. Navedeno međutim ne znači da je primjena lijeka u nekoj dobnoj skupini ili u nekom poremećaju bez oznake neprikladna ili ilegalna, ali to sa sobom povlači obvezu informiranja roditelja i prijavljivanja na agenciju za lijekove. Primjena mora biti temeljena na kliničkoj prosudbi i dostupnoj medicinskoj literaturi.
Doziranje se može odrediti titriranjem na osnovu učinka i nuspojava, unutar smjernica temeljenih na dobi, težini, razini lijeka u krvi ili ekstrapolacijom doza za odrasle. Iako bi idealno za pedijatrijsko doziranje bilo ono temeljeno na podacima istraživanja doziranja na djeci, takve studije su rijetke. Općenito pravilo u doziranju je“polako i pomalo“ (go slow go low).
U tom dijelu aripiprazol pokazuje još neke dobre stvari.
Uz navedene RH indikacije lijek je od strane FDA odobren i kao adjuvantna terapija u:
Kao što je već spomenuto u odabiru lijeka osobito antipsihotika čija je učinkovitost podjednaka, često se vodimo profilom sigurnosti i nuspojava, a aripiprazol tu pokazuje brojne jake strane koje ga često stavljaju u prvu liniju odabira. Temeljno istraživanje u tom području je ono Leuchta i suradnika iz 2009. godine s poznatom meta-analizom objavljenom u Lancetu o usporedbi devet antipsihotika druge generacije s antipsihoticima prve generacije. To istraživanje nije pronašlo bitno učinkovitiji antipsihotik osim klozapina. Temeljito je obradilo i nuspojave. Jedna od osnovnih zabrinutosti je povezanost novijih antipsihotika s povećanjem tjelesne mase i metaboličkog sindroma kojem su osobito podložni adolescenti. U tom kontekstu postoje istraživanja koja ukazuju na potencijalni rizik razvoja istih na slijedeći način Klozapin = Olanzapine ≥ Risperidon ≥ Kvetiapin ≥ Ziprasidon ≥ Aripiprazol (Correl, 2006; de Hert 2012). To je potvrdio i recentni sistematski pregled i metaanaliza koji za aripiprazol pronalazi najbolju podnošljivost u usporedbi sedam antipsihotika u akutnom liječenju djece i adolescenata sa shizofrenijom (Pagsberg, 2017.).
Zaključno može se reći da raspolažemo s priličnom razinom dokaza za aripiprazol o postojanju zadovoljavajuće učinkovitog lijeka (usporedivo s odraslom populacijom) s prihvatljivim profilom nuspojava za uporabu u odobrenim indikacijama i navedenim dječjim i adolescentnim skupinama.
