x
x

Membranska nefropatija - prikaz slučaja

  dr. sc. Miroslav Tišljar, dr. med., specijalist internist, nefrolog

  11.06.2018.

U prikazanom slučaju u bolesnice s kliničkom slikom nefrotskog sindroma uz masivnu 24h proteinuriju učinjenom biopsijom bubrega postavljena je dijagnoza membranske nefropatije.

Membranska nefropatija - prikaz slučaja

Uvod

Membranska nefropatija jedna je od najčešćih glomerularnih bolesti te ujedno jedna od vodećih uzroka nefrotskog sindroma u odrasloj populaciji (1). Patogeneza bolesti može biti idiopatska ili pak sekundarna u sklopu koje treba razlučiti eventualni razvoj kolagenoze (osobito sistemskog lupusa pretežito u mlađoj ženskoj populaciji) odnosno malignih bolesti osobito u starijoj populaciji (2). Liječenje najčešće uključuje imunosupresivnu terapiju (3). U tekstu koji slijedi prikazati ćemo relapsirajući tijek bolesti u jedne bolesnice.

Prikaz bolesnice

Pacijentica u dobi 53 godine po zanimanju radnica, u ožujku 2011. godine tijekom boravka na poslu u tvornici u noćnoj smjeni zamijetila je oticanje nogu, negira bolove u mišićima, kostima, osipe, ulceracije kao i respiratorne ili probavne tegobe. Pacijentica je bila urednih funkcija, pušač (do 10 cigareta dnevno). Osim upale pluća u mladosti i ginekološke operacije (polip maternice) bez drugih kroničnih bolesti. Otac je umro od karcinoma pluća, majka navodno bubrežni bolesnik bez detaljnijih podataka. S obzirom na inicijalne tegobe, koje su shvaćene posljedicom dugotrajnog stajanja, nadležni obiteljski liječnik ordinirao je hidroklorotijazid na što nastupa djelomično privremeno povlačenje otoka nogu. Zbog pogoršanja otoka nogu idućih nekoliko mjeseci pacijentica upućena je nefrologu, u urinu nađe se proteinurija 3+ bez hematurije, te je u rujnu 2011. godine predložena hospitalizacija u jednoj županijskoj bolnici. Tada je učinjena detaljna internistička i nefrološka obrada, u kliničkom statusu osim BMI 28 kg/m2 i edema nogu bez drugih promjena.

U laboratorijskoj obradi izdvajamo urednu krvnu sliku (i ferogram), mirne upalne parametre, glikemiju, hepatogram i koagulogram. Parametri ekskretorne bubrežne funkcije bili su uredni, urea 8 mmol/L, kreatinin do 90 umol/L, urednih serumskih vrijednosti elektrolita i acidobaznog statusa. Nadalje, nađeni su sniženi ukupni serumski proteini (50 gr/L) uz urednu razinu gama globulina i sniženu frakciju albumina (34%) te teška mješovita hiperlipidemija (ukupni kolesterol 12 mmol/L). U uzorku 24h urina nađena je masivna protienurija do 17 grama, urinokultura sterilna. Radiološki na plućima zabilježen je kronični nodularni intersticijski crtež, ultrazvučni pregled bubrega uredan. Pregledom očne pozadine opisan je Gunnov znak. U terapiji uvedeni su diuretik Henleove petlje, niskomolekularni heparin i antilipemik te je dogovoren nastavak nefrološke obrade i liječenja u KB Dubrava.

Prilikom dolaska pacijentica dobrog općeg stanja, normotenzivna, otečenih nogu. Pod ultrazvučnom kontrolom učinjena je biopsija bubrega, patohistološkim pregledom nađeno je ukupno 24 glomerula, od toga 2 potpuno vezivno promijenjena, a u preostalima se nalazi uredna ili žarišno tek nešto šira mezangijska područja bez značajnijeg hipercelulariteta uz otvorene kapilare. Metodom po Jonesu nalaze se rijetki mjehurići i po koji šiljak glomerularnih bazalnih membrana. Dodatno nađena su žarišta blagog tubulitisa te blago akutno tubularno oštećenje. U arteriolama je žarišno prisutna nodularna hijalinoza, dok veće krvne žile pokazuju blaža fibrointimalna zadebljanja stijenki. Manja žarišta intersticijske fibroze i tubularne atrofije zahvaćaju do 5% parenhima. Imunofluorescentna mikroskopija pokazala je granularni pozitivitet uzduž periferne kapilarne mreže te unutar mezangija za IgG 3+, C3 2-3+, C1q, Kappa i Lambda lance 2+ te slabi pozitivitet za IgA 0-1+. S obzirom na nalaz postavljena je sumnja na sekundarni oblik membranskog glomerulonefritisa. Učinjen je probir na moguće maligne, infektološke i imunološke bolesti. Markeri virusnih hepatitisa kao i onkomarkeri bili su negativni uz jedino umjereno povišen CEA 125 (150 n< 35 U/mL). Ginekološki UZV bez patološkog supstrata, rektoskopski uredan nalaz, biopsija sluznice rektuma negativna na amiloidozu. Razina hormona štitnjače i UZV vrata bili su uredni. Serumska razina komplementa C3, C4 bila je uredna, imunomarkeri (ANA, antidsDNA, p/cANCA) naknadno pristigli uredni. Budući su isključeni najčešći uzroci sekundarne membranske nefropatije a uz masivnu proteinuriju i jaku otečenost pacijentice, odlučili smo se uz simptomatsko liječenje nefrotskog sindroma započeti imunosupresivno liječenje. Bolesnici su uz RAS blokator (perindopril 4 mg), diuretike (indapamid, 1,25 mg, furosemid 40 mg), hipolipemik (atorvastatin 40 mg), kalcij karbonat (3x500 mg), kalcitriol (0,25 ug) inicijalno uvedeni glukokortikosteoridi (metilprednizolon 32 mg per os dnevno uz pantoprazol 40 mg) te ciklosporinom A (u početnoj dozi 2x100 mg) na što se pratilo brzo pogoršanje bubrežne funkcije uz porast serumskog kreatinina do 180 umol/L zbog čega je ukinut ciklosporin (na što je slijedio brzi pad serumskog kreatinina na 130 umol/L). U nastavku liječena primijenjen je modificirani Poniticellijev protokol (trodnevni pulsevi glukokortikosteroida uz perooralnu primjenu idućih 27 dana u prvom mjesecu liječenja, a u drugom mjesecu oralna primjena ciklofosfamida kojeg slijedi naizmjenični režimi liječenja za 1. i 2. mjesec).

U prosincu 2011. godine uslijedila je prva ambulantna kontrola, serumski kreatinin 90 umol/L, Biuret 9 grama, kada je pristigao nalaz elektronske mikroskopije bubrežnog bioptata u kojem je opisan 1 glomerul s nešto širim mezangijskim područjima s blažim hipercelularitetom te oskudnim do srednje brojnim imunim depozitma. Supepitelno se vide brojni imuni depoziti oko kojih glomerularna bazalna membrana stvara obilne „šiljke“. Podociti pokazuju difuzni gubitak nožica te opsežnu mikroviloznu transformaciju. Epitel tubula pokazuje opsežnu vakuolizaciju citoplazme te fokalni gubitak mikrovila. Dijagnoza i zaključno mišljenje: membranski glomerulonefritis, stadij 2 prema Ehrenreichu i Churgu.

Po prispijeću kompletne i definitivne patohistologije bubrežnog bioptata, dodatno je učinjen CT trbuha i zdjelice koji je bio uredan sukladno čemu je nastavljena imunosupresivna terapija. U međuvremenu pacijentica razvija kušingoidni habitus bez zabilježenih hiperglikemija i uz dobro reguliranu arterijsku hipertenziju. U lab. nalazima za izdvojiti je prolazna leukopenija (L 2,1) te je doza ciklofosfamida reducirana s 150 na 100 mg dnevno na što se prati oporavak broja leukocita.

Nakon ukupno 6 mjeseci imunosupresivne terapije prati se i dalje 24h proteinurija do 6 grama, stoga je pacijentica rehospitalizirana u srpnju 2012. godine, ukinut je ciklofosfamid a ponovno uveden ciklopsorin u dozi 2x100 mg. Serijskim praćenjem nalaza nije nađeno ponovnog porasta serumskog kreatinina. U istom boravku učinjena je kontrola imunomarkera (uključujući ENA-6 profil i komplement) koja je bila uredna, a bilježi se blagi porast CA19-9 te je ponovljen MSCT trbuha (nađeno retroperitonealno i paraaortalno nekoliko limfnih čvorova do 9 mm), ginekološka kontrola uredna. Uz ciklosporin pacijentica je uzimala metilprednizolon u dozi 16 mg, te drugu ranije navedenu terapiju. Daljnjim ambulantnim kontrolama prati se pad 24h proteinurije do 1,5 grama, drugi nalazi uredni.

U siječnju 2013. godine provedena je hospitalna reevaluacija uz zaključak da je nakon 6 mjeseci primjene ciklosporina postignuta potpuna remisija bolesti (kreatinin 130 umol/L uz urednu 24h proteinuriju). Zbog umjerene mikrocitne anemije (Hgb 100 gr/L, MCV 75, uredni ferogram, haptoglobin, koncentracija B12 i folata u krvi) učinjena je dodatna obrada, MSCT trbuha bez progresije limfadenopatije ili druge patologije, gastroksopijom nađen HP - gastroduodenitis, hemokult 3x negativan, sternalna punkcija bez znakova hematološke bolesti. Anemija je shvaćena posljedicom uzimanja ciklosporina i u sklopu osnovne bolesti. U terapiji isključen je metilprednizolon i reducirana doza ciklopsorina na 2x50 mg tbl (serumska koncentracija ciklosporina od 170-230 ug/L). U srpnju 2013. godine prati se i dalje potpuna klinička remisija, ukidaju se ciklosporin i antilipemici, a zbog novonastalog suhog kašlja ACE inhibitor zamijenjen je sartanom. Naknadno zbog prolaznih nespecifičnih poliartralgija (RF i antiCCP negativni) kratkotrajno su uvedene niske doze metilprednizolona na što tegobe prestaju.

U daljem tijeku bolesti 2014., 2015. i 2016. godine uz losartan 50 mg urednog krvnog tlaka, kreatinin 80-90 umol/L, 24h proteirnuija < 0,3 grama. Početkom 2017. godine, na ambulantnim kontrolama bilježi se relaps bolesti (nakon 4 godine potpune remisije) manifestiran nefrotskim sindromom (24h proteinuruija 4 grama) te se pacijentica ponovno hospitalizira i učini bubrežna rebiopsija. U bioptatu nađeno je 35 glomerula, 8 glomerula je potpuno vezivno promijenjeno. Oko jednog glomerula prisutna je periglomerularna fibroza. Svi ostali glomeruli imaju difuzno globalno zadebljane bazalne mebrane. Intersticijska fibroza i tubularna atrofija zahvaćaju 10% parenhima. Prisutna je nodularna hijalinoza aretriola, a arterije imaju urednu morfologiju. Na imunofluorescentnoj mikroskopiji glomeruli pokazuju globalni granularni pozitivitet uzduž periferne kapilarne mreže za IgG (2+) te (1+) za C3, kappa i lambda lance i slabo fokalno pozitivni za IgM. Na elektronskoj mikroskopiji analiziran je jedan glomerul u kojem se vide otvoreni lumeni kapilara obloženi morfološki urednim endotelnim stanicama. Mezangijska područja su također uredne ultrastrukture. Glomerularna bazalna membrana je zadebljana, na više mjesta u njoj se vide prosvjetljenja (razgrađeni imuni depoziti). Na više mjesta prisutni su i relativno krupni supepitelni depoziti. Podociti pokazuju difuzni gubitak nožica uz mikroviloznu transformaciju. Tubularne bazalne membrane, intersticij i peritubularne kapilare imaju urednu ultrastrukturu. Zaključno, nalaz odgovara membranskom glomerulonefritisu razred III na koji su superponirani de novo imuni depoziti (razred I). Koncentracija antiPLA2 u krvi pristigla je negativna (ELISA, 5 U/mL n<14) uz napomenu da je pacijentica prilikom uzimanja krvi za navedenu pretragu već bila pod imunosupresivnom terapijom. Pacijentica je liječena metilprednizolonom u dozi 32 mg i ciklopsorinom u dozi 2x100 mg do svibnja 2017. godine kada se ukidaju glukokortikosteroidi i ciklosporin te uvodi takrolimus u dozi 2x2 mg. Na zadnjoj kontroli (siječanj 2018.) prati se uredna KKS, lipidogram, GUK, kreatinin 70-80 umol/l i 24h proteinurija 1,5-2,5 grama. S obzirom na tendenciju pada 24h proteinurije predviđeno je daljnje praćenje te u slučaju nepostizanja potpune remisije dolazi u obzir primjena rituksimaba.

Rasprava i zaključak

U prikazanom slučaju u bolesnice s kliničkom slikom nefrotskog sindroma uz masivnu 24h proteinuriju učinjenom biopsijom bubrega postavljena je dijagnoza membranske nefropatije. S obzirom na patohistološki nalaz imunofluorescentne mikroskopije postavljena je sumnja na moguću sekundarnu etiopatogenezu bolesti koja širokim probirom na maligne, infektološke i imunološke bolesti nije dokazana te je uslijedilo liječenje imunosupresivima, glukokortikosteroidom, ciklofosfamidom i kalcineurinskim inhibitorima. Potpuna remisija bolesti nastupila je nakon 6 mjeseci primjene imunosupresiva i trajala je četiri godine kada je uslijedio relaps bolesti. Učinjena je bubrežna rebiopsija (na elektronskoj mikroskopiji opisani su de novo supepitelni depoziti uz resorbirane stare imunodepozite) te je nastavljeno imunosupresivno liječenje (glukokortikosteroidi + kalcineurinski inhibitori u trajanju godine dana) s učinkom parcijalne remisije. Tijekom praćenja ponovljen je probir na sekundarne uzroke glomerulonefritisa koji su ponovno isključeni. Pacijentica je dobrog općeg stanja, klinički bez edema, uredne ekskretone bubrežne funkcije, normotenzivna i bez razvoja jatrogenog dijabetesa. U predviđenom narednom praćenju bolesnice ukoliko se ne postigne potpuna klinička remisija razmotriti će se uvođenje rituksimaba (4).

Literatura

  1. McGrogan A, Franssen FM, de Vries CS. The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systemci review of the literature. Nephrol Dial Transplant 2011;26:414-430.
  2. Glassock RJ. Secondary membranous glomerulonephritis. Nephrol dial Transplant 1992;7:64-76.
  3. Cattran DC. Management of membranous nephropathy: when and what for treatment. J Am Soc Nephrol 2005,16:1188-1194.
  4. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca a i sur. Rituximab in idopathic membranous nephropathy. J am Soc Nephrol 2012;23:1416-1425.