U oko 50% bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom razvije se lupusni nefritis. Znakovi zahvaćenosti bubrega kao što su proteinurija > 0,5 g/24 h, osobito uz glomerularnu hematuriju i/ili cilindre u sedimentu indikacija su za biopsiju.

Cilj imunosupresivne terapije u lupusnom nefritisu jest remisija uz nastojanje da se izbjegnu oštećenja uzrokovana lijekovima. Inicijalni lijekovi u LN-u razreda III (±V) i IV (±V) jesu intravenski ciklofosfamid (ukupna doza 3 g tijekom
3 mjeseca) ili mikofenolat mofetil (ili mikofenolična kiselina) u ciljnoj dozi od 3 g/dan tijekom 6 mjeseci, uvijek u kombinaciji s glukokortikoidima, dok se u membranskom nefritisu preporučuje mikofenolat mofetil u kombinaciji s glukokortikoidima.

U bolesnika u kojih se prati poboljšanje nakon inicijalnog liječenja preporučuje se ili nastaviti s mikofenolat mofetilom u nižoj dozi (2 g/dan) ili uvesti azatioprin (2 mg/kg/dan), oba u kombinaciji s niskim dozama glukokortikoida najmanje tijekom 3 godine.

U rezistentnim ili relapsirajućim oblicima lupusnog nefritisa preporučuje se zamijenti ciklofosfamid mikofenolat mofetilom, ili obrnuto, ili primijeniti rituksimab.