Sažetak

Antikoagulansi su temeljni lijekovi za prevenciju i liječenje venske tromboembolije. Također su glavni terapijski modalitet koji se koristi za sprječavanje moždanog udara kod bolesnika s fibrilacijom atrija. Uvođenje antikoagulansa predstavlja značajan korak u medicinskom liječenju omogućavajući prevenciju i kontrolu tromboembolijskih događaja kod različitih bolesti i stanja. U posljednjih nekoliko desetljeća kontinuirani razvoj novih agenasa za antikoagulaciju poput direktnih oralnih inhibitora trombina i faktora Xa pružio je medicinskoj zajednici širi arsenal alata za suzbijanje ove ozbiljne bolesti. Ovaj rad prikazuje evoluciju i trenutno stanje antikoagulantne terapije s posebnim naglaskom na najnovije klase antikoagulansa i njihovu primjenu u kliničkoj praksi.

Uvod

Postoje četiri grupe antikoagulantnih lijekova odobrenih od strane regulatornih agencija (Food and Drug Administration, FDA; European Medicines Agency, EMA; itd.), a to su heparini, antagonisti vitamina K (poput varfarina), direktni inhibitori trombina i direktni inhibitori faktora Xa. Oralni inhibitori faktora Xa i trombina nazivaju se direktnim oralnim antikoagulansima. Osim toga, antikoagulansi se dijele na one koji zahtijevaju parenteralnu primjenu i one koji se daju oralno. Najčešće korišteni parenteralni antikoagulansi uključuju heparin, (nefrakcionirani heparin i niskomolekularne heparine), fondaparinuks, te direktni inhibitor trombina, bivalirudin. S druge strane, najčešće korišteni oralni antikoagulansi su antagonisti vitamina K i direktni oralni inhibitori trombina i faktora Xa (engl. Direct Oral Anticoagulants, DOAK) (1). Brzodjelujući parenteralni antikoagulansi koriste se za liječenje akutne arterijske ili venske tromboembolije i za prevenciju zgrušavanja tijekom hemodijalize, dok se oralni lijekovi koriste u dugotrajnoj terapiji i prevenciji venske tromboembolije, odnosno duboke venske tromboze i plućne embolije (2).

Heparin

Heparini se dijele na nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH), niskomolekularne heparine (engl. Low-molecular-weight heparin, LMWH) i ultraniskomolekularne heparine (engl. Ultra-low molecular weight heparin, ULMWH), poput fondaparinuksa. Oni pojačavaju učinak antitrombina (AT) te tako indirektno inaktiviraju i faktor Xa i trombin. LMWH djeluje s AT-om kako bi inaktivirao faktor Xa i u manjoj mjeri trombin, dok ULMWH djeluje s AT-om kako bi isključivo inaktivirao trombin. Heparin se primjenjuje parenteralno, odnosno intravenozno ili potkožno. Aktivnost nefrakcioniranoga heparina u cirkulaciji prati se posredno preko aktiviranoga parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), a aktivnost svih oblika heparina određivanjem anti-Xa aktivnosti. Glavna biološka uloga heparina je regulacija koagulacijskog sustava. Također ima širok raspon bioloških uloga koje su povezane s upalom, angiogenezom, čimbenicima rasta, razvojnim procesima i različitim procesima u nekim bolestima (3). Heparin ima nekoliko nuspojava. Najopasnija je heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) u kojoj se stvaraju antitijela protiv kompleksa heparina i trombocitnog faktora 4, te tako induciraju aktivaciju trombocita i protrombotičko stanje. Rizik od HIT-a manji je s LMWH-om nego s nefrakcioniranim heparinom, a gotovo da i ne postoji s fondaparinuksom (4). Izazov s upotrebom nefrakcioniranoga heparina je značajna varijabilnost njegova antikoagulantnog učinka od bolesnika do bolesnika. Nasuprot tome, LMWH i fondaparinuks imaju predvidljivije učinke na koagulaciju, stoga se mogu davati u dozama temeljenim na težini pacijenta bez potrebe za praćenjem koagulacije putem APTV-a (5). Od drugih nuspojava specifičnih za primjenu heparina su osteoporoza kod dugotrajne uporabe, generalna hipersenzitivna reakcija i porast aminotransferaza (3).

Antagonisti vitamina K

Antagonisti vitamina K (VKA) predstavljaju prvu generaciju antikoagulansa koji se primjenjuju oralno, što predstavlja značajnu prednost u odnosu na parenteralno primijenjene heparine. Najpoznatiji predstavnik ove skupine lijekova je varfarin. Varfarin ostvaruje svoju antikoagulantnu aktivnost inhibicijom sinteze koagulacijskih faktora II, VII, IX i X koji su ovisni o vitaminu K. Također inhibira antikoagulantne proteine C i S ovisne o vitaminu K. Terapijske doze varfarina smanjuju ukupnu količinu aktivnih faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K koje proizvodi jetra za 30 % do 50 %. Varfarin nema direktan učinak na već cirkulirajuće koagulacijske faktore ili već formirane trombe. Iako je oralna primjena veliko poboljšanje u usporedbi s parenteralno primijenjenim heparinima, VKA-i imaju tri glavna nedostatka. Prvo, terapija VKA-ima postiže svoje optimalno terapijsko djelovanje tek 3 do 7 dana nakon prve primjene jer unutar jetre postoji određena količina već aktiviranog vitamina K koja se mora iscrpiti prije nego što se postigne terapijski učinak. Iz tog razloga, obično je potrebno razdoblje premošćivanja koje se sastoji od brzodjelujućega heparina. Drugo, doziranje i primjena VKA moraju se često pratiti koagulacijskim testom gdje se određuje internacionalni normalizirani omjer (INR) na temelju rezultata testa protrombinskog vremena koji se izvodi u laboratoriju. Na temelju INR-a bolesnika u odgovoru na liječenje titrira se doza VKA. Naposljetku, opisano je mnogo interakcija između VKA i drugih lijekova ili hrane koje mogu utjecati na učinkovitost liječenja (6).

Direktni inhibitori trombina

Direktni inhibitori trombina dijele se na one koji se primjenjuju parenteralno, poput bivalirudina i argatrobana, i one koji se daju oralno, poput dabigatrana. Bivalirudin i argatroban dvije su male sintetičke molekule koje služe kao izravni inhibitori trombina i uvedeni su kao alternativa heparinima kod bolesnika koji su razvili HIT (6). U usporedbi s nefrakcioniranim heparinom i LMWH-om, rizik od krvarenja je sličan, ali bivalirudin ima niži imunogeni profil i isključivo se veže na trombin u cirkulaciji. Svoju vršnu vrijednost postiže već nekoliko minuta nakon injekcije, a eliminira se putem bubrega ili kao rezultat proteolitičkog cijepanja. U smislu općih farmakoloških karakteristika, argatroban je usporediv s bivalirudinom, osim produljenog vremena do maksimalne koncentracije i produljenog poluvijeka života (6, 7). Osim toga, bivalirudin i argobatran koriste se kod bolesnika podvrgnutih perkutanim koronarnim intervencijama (PCI) (8).

Dabigatran nastaje iz predlijeka dabigatran eteksilata koji se metabolizira u crijevima, jetri i plazmi u dabigatran, malu molekulu koja reverzibilno i specifično inhibira trombin. Vršna koncentracija u plazmi ovisna o dozi postiže se unutar 2 sata, a njegovo poluvrijeme života je između 14 i 17 sati, koje mu omogućuje primjenu jednom ili dva puta dnevno. Potrebne su visoke doze dabigatran eteksilata da se postigne odgovarajući antikoagulacijski učinak zbog bioraspoloživosti od 6 % (9). Enzimi citokrom P450 ne metaboliziraju dabigatran eteksilat, stoga lijek ne stupa u interakciju s inhibitorima ili induktorima citokrom P450 enzima. Međutim, predlijek djeluje kao supstrat za P-glikoprotein (P-gp), transportni protein prisutan u enterocitima i jetri koji smanjuje bioraspoloživost njegovih supstrata. Lijekovi koji inhibiraju P-gp, poput kinidina, ketokonazola, amiodarona, verapamila i dronedarona kao što je navedeno u tablici 1., mogu povećati vršne koncentracije u plazmi, osobito u onih bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Također, u tablici 1. prikazani su i P-gp induktori koji također stupaju u interakciju s predlijekom na način da smanjuju njegovu koncentraciju u plazmi. Otprilike 80 % dabigatrana izlučuje se nepromijenjeno urinom putem glomerularne filtracije u bubrezima, a manje od 10 % izlučuje se bilijarnim putem. Smanjenje glomerularne filtracije povezano s oštećenjem bubrega zato je povezano s povećanjem izloženosti lijeku i produljenim poluživotom, iznad 24 sata (2). Dispepsija je česta nuspojava dabigatrana, s incidencijom od 12 do 33 % u nekim studijama, te može kod tih bolesnika dovesti do prestanka uzimanja lijeka (10). Antikoagulacijski učinci dabigatrana su predvidljivi i ne zahtijevaju praćenje antikoagulacije, ali ako je potrebno, vrijeme zgrušavanja trombina (trombinsko vrijeme, TV) i vrijeme zgrušavanja ekarina (ekarinsko vrijeme, EV) osjetljivi su testovi za procjenu antikoagulantnog učinka dabigatrana. Protrombinsko vrijeme ili INR je manje osjetljivo i ne može se preporučiti za praćenje učinka. Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) može pružiti korisnu kvalitativnu procjenu antikoagulantne aktivnosti, ali je manje osjetljivo u dozama iznad terapijskih. Sve u svemu, APTV, TV i EV su najpristupačnije kvalitativne metode za određivanje prisutnosti ili odsutnosti antikoagulantnog učinka. Sva su tri testa prolongirana u prisustvu dabigatrana (11). Za poništenje učinka dabigatrana FDA (Američka agencija za hranu i lijekove) i EMA (Europska agencija za lijekove) odobrile su 2015. idarucizumab. Idarucizumab je inhibitorni fragment monoklonskog protutijela koji veže dabigatran s afinitetom 350 puta većim od afiniteta dabigatrana za trombin (12).

Direktni inhibitori faktora Xa

Postoje tri direktna oralna inhibitora faktora Xa koja su u upotrebi, a to su rivaroksaban, apiksaban i edoksaban.

Rivaroksaban je bio prvi odobreni inhibitor faktora Xa. On brzo, reverzibilno i visoko selektivno veže faktor Xa, a svoju učinkovitost osigurava na način ovisan o koncentraciji. Rivaroksaban se brzo apsorbira dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi 2 – 4 sata nakon primjene s 80 do 100 % bioraspoloživosti, a poluvrijeme eliminacije je 5 do 9 sati. Metabolizira se s pomoću CYP3A4, CYP2J2 i P-gp-a. Stoga jaki inhibitori ili induktori CYP3A4, CYP2J2 i P-gp djeluju na metabolizam rivaroksabana (13). Otprilike jedna trećina ovog lijeka izlučuje se nepromijenjena urinom, a dvije trećine metabolizira se u neaktivne metabolite u jetri putem citokroma CYP3A4, CYP2J2 i mehanizama neovisnih o CYP-u. Putem bubrega izlučuje se 50 % metabolita, a 50 % hepatobilijarnim putem. Ovaj lijek trenutno je kontraindiciran u bolesnika s teškom bolešću jetre (Child-Pugh B-C) jer kod njih metabolička inaktivacija može biti poremećena, te kod osoba s klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min (14). U slučaju umjerene insuficijencije bubrega doze treba prilagoditi uzimajući u obzir rizik od nakupljanja i pretjeranoga antikoagulantnog učinka. Rivaroksaban se primjenjuje jednom ili dva puta dnevno ovisno o indikaciji (15). Učinak koagulacije može se promatrati ako je potrebno, određivanjem specifične aktivnosti anti-Xa. Protrombinsko vrijeme (PV) i APTV nisu pouzdani testovi, s tim da je PV osjetljiviji od APTV-a, ali nije specifičan i odgovor varira ovisno o tromboplastinu koji se koristi kao reagens (16). Za poništenje učinka rivaroksabana koristi se andeksanat alfa koji je FDA odobrio 2018., a EMA 2019. (17, 18). To je modificirani ljudski Xa protein vrlo sličan endogenome aktiviranom faktoru X. Lijek se primjenjuje intravenski, veže se s visokim afinitetom za direktne inhibitore faktora Xa i postiže svoj maksimalni učinak unutar 2 minute nakon početnog bolusa (19).

Apiksaban je još jedan visoko selektivan i reverzibilan inhibitor slobodnog faktora Xa te faktora Xa vezanog na ugrušak. Uzima se dva puta dnevno, brzo se apsorbira i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi za tri sata, dok mu je poluvijek života 8 do 15 sati. Apiksaban se metabolizira u jetri preko CYP3A4 i mehanizama neovisnih o CYP-u. Većina primijenjene doze izlučuje se fecesom, a oko 25 % se izlučuje urinom (16, 20). Poput dabigatrana i rivaroksabana, na aktivnost apiksabana utječu inhibitori i induktori P-gp-a i CYP3A4 enzima (21). Apiksaban produljuje PV i APTV samo u suprafarmakološkim koncentracijama. Ako je potrebno, PV može dati kvalitativnu procjenu prisutnosti apiksabana, ali normalne vrijednosti ne isključuju prisutnost apiksabana (16). Učinak koagulacije najbolje se prati određivanjem specifične aktivnosti anti-Xa. Kao i kod rivaroksabana, andeksanat alfa koristi se za poništenje učinka apiksabana koji je FDA odobrio 2018., a EMA 2019.

Edoksaban je oralni antikoagulans koji se uzima jednom dnevno i koji brzo i selektivno inhibira faktor Xa na način ovisan o koncentraciji. Brzo se apsorbira i postiže vršnu koncentraciju u plazmi za 1 – 2 sata, ima poluživot od približno 10 – 14 sati, a njegova apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 62 % u zdravih ispitanika. Podvrgava se biotransformaciji u različite metabolite. Najveći broj nastaje hidrolizom. Edoksaban se eliminira fecesom i urinom, a manji udio primijenjene doze eliminira se putem bubrega (50 %) u usporedbi s dabigatranom (80 %), apiksabanom (27 %) i rivaroksabanom (33 %) (22). Edoksaban je, poput apiksabana i rivaroksabana, supstrat P-gp-a, no za razliku od ovih lijekova njegov je metabolizam u jetri skroman (15). Produljuje PV i APTV, ali varijabilno (16). Andeksanat alfa također je učinkovit u poništavanju edoksabana, ali još uvijek nema odobrenja za ovu indikaciju (19).

Tablica 2. prikazuje farmakološku usporedbu četiri direktna oralna antikoagulansa: dabigatrana, rivaroksabana, apiksabana i edoksabana. Za svaki lijek navedeni su podaci o: maksimalnoj koncentraciji lijeka u plazmi (Cmax), poluvijeku života (t ½), bioraspoloživosti, udjelu renalne eliminacije, interakcijama s drugim tvarima te preporučenom načinu doziranja. Ovi podaci pružaju informacije o farmakokinetičkim karakteristikama i načinu primjene svakog od navedenih DOAK-a.

Indikacije za primjenu DOAK-a

Indikacije za primjenu svih DOAK-a gotovo su identične. Dabigatran, rivaroksaban, apiksaban i edoksaban odobreni su za smanjenje rizika od moždanog udara i embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, profilaksu duboke venske tromboze (DVT), liječenje i sekundarnu profilaksu DVT-a i plućne embolije (PE) u Europi i SAD-u. Uz iznimku edoksabana, indicirani su i za prevenciju venske tromboembolije (VTE) kod bolesnika koji imaju operaciju zamjene koljena ili kuka. Rivaroksaban je također nedavno odobren u Europi za sekundarnu prevenciju akutnoga koronarnog sindroma. Rivaroksaban primijenjen s acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili s ASK i klopidogrelom, indiciran je za prevenciju aterotrombotičkih događaja u odraslih bolesnika s povišenim srčanim biomarkerima nakon akutnoga koronarnog sindroma. Ova indikacija nije registrirana u SAD-u (16).

Usporedba DOAK-a s heparinom i varfarinom

Pri odabiru antikoagulantnih lijekova neki od važnih čimbenika su cijena, dostupnost antidota, način primjene, sigurnost i učinkovitost, te njihove terapijske indikacije i kontraindikacije. U tablici 3. prikazana je usporedba heparina i antagonista vitamina K s DOAK-ima prema mehanizmu djelovanja, načinu primjene, indikacijama i kontraindikacijama, te postojanjem antidota. Heparini i varfarin puno su jeftiniji od DOAK-a. Protamin neutralizira heparine, a vitamin K i koncentrati protrombinskoga kompleksa su antidoti za VKA-e. S druge strane, antidoti za direktne oralne inhibitore su vrlo skupi i nisu svugdje dostupni. Dok su varfarin i direktni oralni inhibitori oralni lijekovi, heparini se koriste intravenozno ili supkutano (LMWH i ULMWH). Postoje stanja pri kojima se uporaba heparina ili VKA-a preferira nad DOAK-ima (3). Direktni oralni inhibitori ne koriste se kod bolesnika s mehaničkim valvulama. Istraživanje koje je uspoređivalo dabitragan s varfarinom kod te skupine bolesnika pokazalo je da je primjena dabigatrana bila povezana s povećanim stopama tromboembolijskih komplikacija i komplikacija krvarenja, u usporedbi s varfarinom. Zbog toga se VKA-i poput varfarina koriste kod te skupine bolesnika (23). Kao i VKA-i, direktni oralni inhibitori prolaze posteljicu te tako mogu negativno utjecati na fetus. Zbog toga se u trudnoći koriste heparini. LMWH se preporučuju trudnicama zato što se mogu supkutano davati jednom ili dva puta dnevno. Primjena LMWH-a dva puta dnevno uravnotežuje vrhove i padove razina LMWH-a u plazmi (3). VKA-i su antikoagulanti izbora kod bolesnika s trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom. Istraživanje koje je uspoređivalo varfarin s rivaroksabanom je pokazalo da je primjena rivaroksabana u visokorizičnih bolesnika s antifosfolipidnim sindromom bila povezana s povećanom stopom tromboembolijskih događaja u usporedbi s varfarinom (24). Svi direktni oralni inhibitori izlučuju se putem bubrega, stoga postoji rizik od akumulacije lijeka i krvarenja kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Svi oni imaju različite preporuke za uporabu u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, uz smanjenje doze kod oštećenja bubrega. Metabolizam VKA-a nije pod velikim utjecajem klirensa kreatinina te je doziranje VKA moguće prema INR-u, zato su oni bolja opcija kod bolesnika s oštećenjem bubrega (1). Direktni oralni inhibitori su također kontraindicirani u bolesnika s teškom bolešću jetre. Gastrointestinalno krvarenje je češće kod dabigatrana i rivaroksabana nego kod varfarina, osobito u bolesnika starijih od 75 godina. No na temelju rezultata istraživanja, koji su pokazali niže stope gastrointestinalnoga krvarenja s apiksabanom nego s VKA-ima u bolesnika s fibrilacijom atrija, apiksaban bi mogao biti bolji izbor od dabigatrana ili rivaroksabana za bolesnike s nedavnom poviješću gastrointestinalnoga krvarenja (25). S druge strane, prednosti direktnih oralnih inhibitora u usporedbi s VKA-ima uključuju manje zahtjeva za praćenjem učinka antikoagulantnog liječenja, neposredniji početak i završetak djelovanja lijeka i manje interakcija s drugim lijekovima i hranom (16). U randomiziranim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala više od 100 000 bolesnika, direktni oralni inhibitori pokazali su se barem jednako učinkovitima kao VKA-i za prevenciju moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija (FA) i za liječenje VTE, ali su bili povezani s manjim rizikom od krvarenja, posebno manjim rizikom od intrakranijalnoga krvarenja. S obzirom na njihovu sličnu učinkovitost, veću sigurnost i praktičnost u usporedbi s VKA-ima, direktnim oralnim inhibitorima sada se daje prednost u odnosu na VKA-e za indikacije FA i VTE u novijim smjernicama (26).

Zaključak

Antikoagulansi su važni lijekovi u prevenciji i liječenju različitih tromboembolijskih bolesti. Tijekom godina razvoj antikoagulacijskih lijekova dosegao je značajne prekretnice, s direktnim oralnim antikoagulansima kao predvodnicama u terapiji. Direktni oralni antikoagulansi predstavljaju revolucionaran napredak u antikoagulacijskoj terapiji nudeći prednosti poput praktičnosti, predvidljivosti odgovora na terapiju te smanjenja potrebe za redovitim laboratorijskim testiranjem. Njihova učinkovitost u prevenciji tromboembolijskih događaja, uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i prevenciju moždanog udara kod atrijske fibrilacije, pokazuje širok spektar primjena u kliničkoj praksi. Unatoč napretku važno je imati na umu i potencijalne izazove povezane s antikoagulacijskom terapijom, poput rizika od krvarenja i interakcija lijekova. Stoga je važno individualizirati terapiju prema potrebama svakog bolesnika uz pažljivo praćenje i prilagodbu. Budućnost antikoagulacijske terapije obilježena je kontinuiranim istraživanjem novih agenasa i terapijskih pristupa s ciljem poboljšanja sigurnosti i učinkovitosti liječenja. Suradnjom znanstvene zajednice, kliničara i farmaceutskih kompanija moguće je daljnje unaprjeđenje antikoagulacijske terapije i poboljšanje zdravstvenih ishoda za bolesnike diljem svijeta. 

Literatura

1. Mackman N, Bergmeier W, Stouffer GA, Weitz JI. Therapeutic strategies for thrombosis: new targets and approaches. Nat Rev Drug Discov. 2020 May;19(5):333-352. doi: 10.1038/s41573-020-0061-0.   
2. Fanola CL. Current and emerging strategies in the management of venous thromboembolism: benefit-risk assessment of dabigatran. Vasc Health Risk Manag. 2015 May 27;11:271-82. doi: 10.2147/VHRM.S62595. 
3. Onishi A, St Ange K, Dordick JS, Linhardt RJ. Heparin and anticoagulation. Front Biosci (Landmark Ed). 2016 Jun 1;21(7):1372-92. doi: 10.2741/4462.  
4. Arepally GM. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2017 May 25;129(21):2864-2872. doi: 10.1182/blood-2016-11-709873. 
5. Nutescu EA, Burnett A, Fanikos J, Spinler S, Wittkowsky A. Pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016 Jan;41(1):15-31. doi: 10.1007/s11239-015-1314-3. Erratum in: J Thromb Thrombolysis. 2016 Aug;42(2):296-311.  
6. Heestermans M, Poenou G, Hamzeh-Cognasse H, Cognasse F, Bertoletti L. Anticoagulants: A Short History, Their Mechanism of Action, Pharmacology, and Indications. Cells. 2022 Oct 13;11(20):3214. doi: 10.3390/cells11203214.   
7. Van De Car DA, Rao SV, Ohman EM. Bivalirudin: a review of the pharmacology and clinical application. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010 Dec;8(12):1673-81. doi: 10.1586/erc.10.158.  
8. Direct oral anticoagulants (DOACs) and parenteral direct-acting anticoagulants: Dosing and adverse effects - UpToDate [Internet]. [citirano 28. 2. 2024.]. Dostupno na: https://www.uptodate.com/contents/direct-oral-anticoagulants-doacs-and-parenteral-direct-acting-anticoagulants-dosing-and-adverse-effects/print 
9. Weitz JI. Factor Xa and thrombin as targets for new oral anticoagulants. Thromb Res. 2011 Jan;127 Suppl 2:S5-S12. doi: 10.1016/S0049-3848(10)70147-X.  
10. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A i sur; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. doi: 10.1056/NEJMoa0905561. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877.   
11. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M i sur. Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010 Jun;103(6):1116-27. doi: 10.1160/TH09-11-0758.   
12. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA i sur. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20. doi: 10.1056/NEJMoa1502000.   
13. Kvasnicka T, Malikova I, Zenahlikova Z, Kettnerova K, Brzezkova R, Zima T i sur. Rivaroxaban - Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions. Curr Drug Metab. 2017;18(7):636-642. doi: 10.2174/1389200218666170518165443.   
14. Poulsen BK, Grove EL, Husted SE. New oral anticoagulants: a review of the literature with particular emphasis on patients with impaired renal function. Drugs. 2012 Sep 10;72(13):1739-53. doi: 10.2165/11635730-000000000-00000.  
15. Salem JE, Sabouret P, Funck-Brentano C, Hulot JS. Pharmacology and mechanisms of action of new oral anticoagulants. Fundam Clin Pharmacol. 2015 Feb;29(1):10-20. doi: 10.1111/fcp.12091.   
16. Schwarb H, Tsakiris DA. New Direct Oral Anticoagulants (DOAC) and Their Use Today. Dent J (Basel). 2016 Mar 11;4(1):5. doi: 10.3390/dj4010005.  
17. Heo YA. Andexanet Alfa: First Global Approval. Drugs. 2018 Jul;78(10):1049-1055. doi: 10.1007/s40265-018-0940-4. Erratum in: Drugs. 2018 Aug;78(12):1285. P  
18. Ondexxya | European Medicines Agency [Internet]. [citirano 6. 4. 2024.]. Dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ondexxya 
19. Beyer-Westendorf J, Köhler C. Direct Oral Anticoagulants: Laboratory Challenges and Antidotes. Hamostaseologie. 2023 Feb;43(1):37-43. doi: 10.1055/a-1987-3559.   
20. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, Humphreys WG i sur. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos. 2009 Jan;37(1):74-81. doi: 10.1124/dmd.108.023143.   
21. Rose DK, Bar B. Direct Oral Anticoagulant Agents: Pharmacologic Profile, Indications, Coagulation Monitoring, and Reversal Agents. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 Aug;27(8):2049-2058. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.04.004.   
22. Bounameaux H, Camm AJ. Edoxaban: an update on the new oral direct factor Xa inhibitor. Drugs. 2014 Jul;74(11):1209-31. doi: 10.1007/s40265-014-0261-1. Erratum in: Drugs. 2014 Aug;74(12):1455.   
23. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ i sur; RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013 Sep 26;369(13):1206-14. doi: 10.1056/NEJMoa1300615.   
24. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A i sur. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018 Sep 27;132(13):1365-1371. doi: 10.1182/blood-2018-04-848333. 
25. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M i sur; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. doi: 10.1056/NEJMoa1107039.   
26. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H i sur. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-352. doi: 10.1016/j.chest.2015.11.026. Erratum in: Chest. 2016 Oct;150(4):988.