Nastanak tromba u venskoj cirkulaciji posljedica je narušene ravnoteže protrombogenih i antitrombogenih čimbenika, čemu pogoduju mehanizmi poznati pod nazivom Virchowljev trijas – disfunkcija endotela, zastoj u protoku venske krvi i hiperkoagulabilnost. Tromboza najčešće nastaje kao rezultat djelovanja sva tri puta, iako jedan može prevladavati. Odvajanjem dijela ili cijelog tromba i putovanjem venskom cirkulacijom tromb dolazi u plućnu cirkulaciju (iznimno može dospjeti u sistemski krvotok ako postoji septalni defekt prolaskom kroz srčane otvore). U kojem će se intenzitetu javiti patofiziološke promjene i posljedično simptomi i ishodi bolesti ovisit će o broju i veličini embolusa. Prema tome, razlikujemo masivnu plućnu emboliju (više od 50 % površine plućne cirkulacije okludirano je tromboembolijskom masom ili ona zahvaća barem dvije lobarne arterije uzrokujući hemodinamsku nestabilnost), submasivnu (prisutno je naprezanje desne klijetke, ali je očuvana hemodinamska ravnoteža) te plućne embolije niskog rizika (bez znakova naprezanja desne klijetke i hipotenzije). Smrtnost akutne masivne plućne embolije neovisno o liječenju je više od 20 % (10). 

Veliki trombi u plućnoj cirkulaciji zapreka su protoku krvi, a hipoksemija u tom dijelu pluća uzrokuje vazokonstrikciju. Krv je preusmjerena u područja s očuvanim protokom, u kojima se stvara kongestija. Nastaje nesrazmjer ventilacije i perfuzije pluća te dolazi do neprimjerene izmjene plinova. Kao posljedica opstrukcije i vazokonstrikcije raste plućni vaskularni otpor i tlak u plućnoj arteriji. Desna se klijetka pod povećanim pritiskom širi, ali je neko vrijeme u mogućnosti pojačanim kontrakcijama nadoknaditi porast tlaka u plućnoj cirkulaciji. Sve dok on ne poraste iznad 40 mmHg, ovaj kompenzacijski mehanizam održava primjereni sistemski tlak i protok (2). Smanjenju funkcije desne klijetke doprinosi hipoksemija u sistemskoj cirkulaciji koja ne može zadovoljiti potrebe mišića uslijed povećanoga srčanog rada, a postoje dokazi da tome pogoduje i upalni odgovor unutar miokarda (11). Dilatirana desna klijetka otežava dijastoličko punjenje lijeve klijetke utiskivanjem interventrikularnog septuma ulijevo, dodatno ugrožavajući sistemsku cirkulaciju. U trenutku kad kompenzacijski mehanizmi više ne mogu savladati nametnute poteškoće, nastupa hipotenzija s hipoperfuzijom perifernih tkiva. Smrt nastupa uslijed zatajenja srca. Manje dramatični mehanizmi javljaju se kod manjih embolusa koji dospijevaju dublje u plućnu cirkulaciju, blokirajući protok kroz male krvne žile. U manje od 10 % slučajeva nastaje plućni infarkt zbog nedostatne perfuzije plućnog tkiva jer se ono većinski opskrbljuje putem bronhalnih arterija iz sistemske cirkulacije (12). Kao posljedica plućnog infarkta povremeno nastaju alveolarna hemoragija, pleuritis i superinfekcije zahvaćenog područja. Što je embolus manji, veća je vjerojatnost da će tijekom vremena i bez liječenja doći do njegove resorpcije. Osim veličine embolusa, na komplikacije plućne embolije utjecat će ranija kardiopulmonalna rezerva – kod podležećih bolesti srca i pluća lakše će i brže doći do razvoja hemodinamske i respiratorne nestabilnosti (10). 

Tijekom COVID-19 epidemije zamijećena je povećana učestalost nastanka plućne embolije povezane s dubokom venskom trombozom, ali u određenim slučajevima trombi su nastajali u plućnoj cirkulaciji bez evidentnog DVT-a. Daljnjim istraživanjima predloženo je više patofizioloških mehanizama kojima je posredovan nastanak tromba u plućnoj cirkulaciji. Tijekom infekcije SARS-CoV-2 virusom dolazi do aktivacije koagulacijskih putova, oštećenja endotela malih krvnih žila te upalnog odgovora posredovanog citokinima koji uzrokuje imunotrombozu (nastaju trombi sastavljeni od neutrofila, limfocita, eritrocita, fibrina, trombocita) (10, 13). 

Klinički se akutna plućna embolija može manifestirati kao nagla smrt (oko 10 % slučajeva), a može biti i potpuno asimptomatska (14, 15). U studiji više centara iz 2000. scintigrafijom je dokazana asimptomatska plućna embolija u 40 – 50 % bolesnika s dokazanom dubokom venskom trombozom (16). Bolesnici koji razviju simptome najčešće prijavljuju otežano disanje u naporu ili mirovanju (70 – 80 % slučajeva), zatim bol u prsištu (oko 50 %), kašalj (oko 20 %), a oko 19 % prezentira se sinkopom (2, 17). Bol u prsištu najčešće je oštrog karaktera, uz pojačanje pri kretanju ili disanju. Nastaje iritacijom pleure uslijed razvoja plućnog infarkta. Hemoptize u sklopu infarkta su rjeđe, ali važne za razlikovanje od drugih mogućih diferencijalnih dijagnoza. Visoki febriliteti nisu uobičajeni kod ove dijagnoze i uglavnom upućuju na drugo stanje. U kliničkom statusu kod većine pacijenata zamjetna je tahipneja, a četvrtina se prezentira tahikardijom (18). Samo u oko trećine bolesnika prisutni su znakovi duboke venske tromboze (unilateralni edem, bol, crvenilo ekstremiteta) (19). Auskultacijski nalaz nad plućima uglavnom je uredan iako može biti izmijenjen u sklopu drugih, koegzistirajućih stanja. U slučaju značajnog utjecaja embolije na hemodinamsku ravnotežu i akutnog popuštanja desne klijetke, pregledom bolesnika mogu se utvrditi i drugi znakovi  –hipotenzija, nabrekle vratne vene, hepatojugularni refluks, šum trikuspidne regurgitacije, srčani galopni ritam ili naglašeni 2. srčani ton. U plinskoj analizi arterijske krvi tipična je kombinacija hipoksemije i hipokapnije, ali 10 – 40 % bolesnika s plućnom embolijom može imati i uredne saturacije krvi kisikom (2). Nalaz elektrokardiograma izmijenjen je u 70 – 80 % slučajeva (19), ali nema značajnu dijagnostičku vrijednost. Na plućnu emboliju najviše upućuju sinus tahikardija, blok desne grane, negativni T val u prekordijalnim odvodima (V1 do V4), obrazac S1Q3T3, a može se javiti i P-pulmonale u odvodima II i III te fibrilacija atrija. U laboratorijskim nalazima u sklopu plućne embolije mogu biti povišeni laktati, troponin, NT-proBNP, upalni parametri, D-dimeri. 

Danas su dijagnostičke metode kliničarima dostupnije nego ikada prije. Prema američkim podacima, u osamdesetim godinama prošlog stoljeća u 50 % onih koji su prošli dijagnostički postupak dokazana je plućna embolija. Danas se ona potvrdi u samo oko 5 % slučajeva (2).  

Razvijeni su mnogi sustavi procjene kliničkog rizika od plućne embolije koji pomažu prosudbi liječnika u stratifikaciji pacijenata za daljnju obradu. Najšire korišteni su Wellsov i Geneva bodovni sustav, kojima se pacijenti svrstavaju u skupinu niskog, srednjeg ili visokog rizika (tablice 1. i 2.). Odluka o naprednim radiološkim pretragama ne može se temeljiti samo na ovim sustavima procjene jer je prema istraživanjima u skupini niskog rizika potvrđeno oko 10 % slučajeva plućne embolije (20, 21). U daljnjoj procjeni pojedinaca koristan je PERC sustav (Pulmonary Embolism Rule-Out Criteria) – niz od 8 kriterija koji, ako su odsutni, u osoba s niskim rizikom plućne embolije s velikom vjerojatnošću isključuju potrebu daljnje obrade (tablica 3.). Budući da je značajan broj bolesnika u skupini niske vjerojatnosti plućne embolije, takvim se algoritmom može smanjiti učestalost nepotrebne dijagnostike za 20 % (22, 23).  

U skupini niskog i srednjeg rizika daljnju odluku o naprednim dijagnostičkim postupcima mogu usmjeravati D-dimeri. Mjerenje razine D-dimera (razgradnih produkata fibrina) laboratorijska je pretraga s visokom osjetljivošću (96 %), no niskom specifičnošću (50 %) (24). U mnogim je stanjima poput trudnoće, infekcija, malignih bolesti razina povišena, što je čini nepouzdanom u potvrdi plućne embolije. S obzirom na visoku negativnu prediktivnu vrijednost, normalne vrijednosti D-dimera u većini su slučajeva dovoljne za isključivanje plućne embolije u skupinama s niskom do srednjom vjerojatnošću plućne embolije (Wellsov ili Geneva sustav kliničke procjene). 

CT plućna angiografija indicirana je u pojedinaca s visokom kliničkom sumnjom na plućnu emboliju, neovisno o razini D-dimera. Najčešće je korištena radiološka pretraga u postavljanju ove dijagnoze s obzirom na visoku osjetljivost i specifičnost te relativnu dostupnost. Ona omogućuje adekvatnu vizualizaciju arterija do subsegmentalne razine. Razvojem tehnologije radiološke metode su napredovale i danas pacijentima isporučuju značajno manju dozu zračenja (kod korištenja ove metode 3 – 10 mSv, a razine veće od 100 mSv povezuju se s povećanim rizikom nastanka tumora) (2). Druga je opcija ventilacijsko-perfuzijska scintigrafija koja je metoda izbora kod bolesnika s reduciranom bubrežnom funkcijom, alergijom na jodni kontrast, sumnjom na periferne embolizme te trudnica. Nijedna od tih metoda ne predstavlja rizik za fetus, no scintigrafija je kod mladih žena prihvatljivija s obzirom na manju dozu zračenja prsnog koša. S obzirom na to da obje metode mogu dati i lažno negativne i lažno pozitivne rezultate (iako vrlo rijetko!), uvijek je važna klinička korelacija s radiološkim nalazom. 

Temelj liječenja akutne faze plućne embolije i sprječavanja recidiva je antikoagulantna terapija. Važno je započeti terapiju što ranije, u trenutku postavljanja dijagnoze ili ranije u slučaju visoke kliničke sumnje i rizika. Najčešće se u prvim danima koriste nefrakcionirani heparin (za visokorizične pacijente u jedinicama intenzivnog liječenja), niskomolekularni heparin i fondaparinuks. Određeni novi oralni antikoagulansi – rivaroksaban i apiksaban, također mogu biti uvedeni odmah, dok se prije uvođenja edoksabana i dabigatrana preporučuje 5 – 10 dana prethodne parenteralne terapije. Prednost nefrakcioniranoga heparina je u mogućnosti brzog ukidanja u slučaju pojave krvarenja, a nedostatak potreba učestalog nadzora i titriranja doze. Kod niskomolekularnoga heparina jednostavnija je primjena s obzirom na to da titracija putem razine antiXa nije potrebna kod svih bolesnika (poželjna je, primjerice, u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom, s malom tjelesnom masom ili pretilih). Nedostatak niskomolekularnoga heparina je moguća pojava imunološke reakcije s posljedičnom trombocitopenijom (heparin-induced thrombocytopenia – HIT). Kod trudnica je niskomolekularni heparin terapija izbora, s obzirom na to da se varfarin ne preporučuje tijekom prva dva tromjesečja zbog dokazanoga teratogenog djelovanja, a novi oralni antikoagulansi prolaze posteljicu i u majčino mlijeko (2).  

Svi bolesnici s preboljelim tromboembolijskim događajem trebali bi uzimati antikoagulantnu terapiju barem tijekom 3 mjeseca. Daljnja terapija ovisit će o riziku ponavljanja događaja te o postojećem riziku od krvarenja. Kada postoji jasan uzročni faktor sa snažnim utjecajem na nastanak plućne embolije, preporučuje se 3 – 6 mjeseci antikoagulantne terapije jer je u takvim slučajevima rizik ponavljanja incidenta u sljedećih godinu dana manji od 5 % (3). Kandidati za dugotrajnu antikoagulantnu terapiju su osobe s aktivnom malignom bolesti, s ponavljajućim tromboembolijskim incidentima te antifosfolipidnim sindromom (2). Antikoagulantna terapija smanjit će vjerojatnost ponavljanja tromboembolijskog incidenta za 80 – 85 % (3). Ipak, treba imati na umu da je vjerojatnost smrtnog ishoda od velikog krvarenja uzrokovanog antikoagulantnom terapijom tri puta veća od vjerojatnosti smrtnog ishoda kod recidivirajućeg tromboembolizma (6)! Zato je za sve ostale bolesnike (one s malim faktorima rizika te one koji nemaju poznate čimbenike rizika) potrebna individualna procjena koristi i štete produljene antikoagulantne terapije.  

Danas se u većini slučajeva prednost daje direktnim oralnim antikoagulansima (DOAK) – po učinkovitosti nisu inferiorni u odnosu na varfarin, a mogućnost značajnih krvarenja je manja. S obzirom da je rivaroksaban odnedavno na osnovnoj listi lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje, to će  zasigurno omogućiti njegovu veću dostupnost širokoj populaciji bolesnika. Varfarin je ostao lijek izbora kod bolesnika s antifosfolipidnim sindromom te kod teške kronične bubrežne insuficijencije. U slučaju pojave tromboembolijskog incidenta tijekom terapije NOAK-om ili varfarinom, u daljnjem liječenju razmatra se primjerena parenteralna antikoagulantna terapija (uglavnom niskomolekularni heparin). Dugo je lijek izbora za bolesnike s malignim bolestima bio niskomolekularni heparin, no danas su dostupni oralni antikoagulansi koji su jednako učinkoviti u zaštiti od recidiva (rivaroksaban, edoksaban). Ipak, kod malignih bolesti s višim rizikom nastanka krvarenja, kao što su gastrointestinalni tumori, primjena niskomolekularnoga heparina unutar 6 mjeseci od nastanka plućne embolije ima prednost s boljim omjerom koristi i rizika (3). Kod produljene antikoagulantne terapije može se razmotriti smanjenje doze apiksabana i rivaroksabana nakon 6 – 12 mjeseci (2, 3). U slučaju visokog rizika ponavljanja tromboembolijskog događaja, a postojanja kontraindikacije za dugotrajnu antikoagulantnu terapiju, može se razmotriti postavljanje venskog filtera u donju šuplju venu.  

Kod akutno životno ugroženih bolesnika s plućnom embolijom sistemska tromboliza vrlo je učinkovita u razlaganju tromba i smanjivanju opterećenja desne klijetke, dovodeći do hemodinamskog poboljšanja, no uz visok rizik za život opasnih krvarenja (skoro 10 % pacijenata doživi ozbiljno krvarenje, a 1,7 % hemoragijski moždani udar!) (26). Stoga je njezina primjena rijetka, samo u odabranih pacijenata s visokim rizikom smrtnog ishoda od plućne embolije te niskim inicijalnim rizikom od krvarenja. Za pacijente kod kojih je ova terapijska opcija kontraindicirana, danas postoje i interventne metode, kojima se mehaničkim putem pokušava odstraniti opstruirajući tromb. Kateterom vođena trombektomija metoda je koja omogućava i lokalnu primjenu trombolitika pospješujući razlaganje tromba uz manji rizik krvarenja (potrebno je manje od trećine doze trombolitika nego kod sistemske) (3). Kirurška pulmonalna embolektomija metoda je nekih svjetskih centara kojom se kirurški odstranjuje embolus, no zasad nije dostupna u Hrvatskoj (slika 1.). 

Praćenje bolesnika s preboljelim tromboembolijskim incidentom ovisi o opsežnosti i uzroku embolije, kliničkom stanju i postojećim komorbiditetima. Simptomi poput dispneje i smanjene fizičke kondicije mogu biti prisutni i do nekoliko godina nakon preboljele plućne embolije, a u većine tih bolesnika nisu povezani s perzistiranjem tromba niti razvojem plućne hipertenzije (2). Bolesnici sa simptomima i rizičnim faktorima najčešće su u praćenju do 2 godine nakon incidenta, uz ehokardiografiju svakih 6 mjeseci radi procjene pojave plućne hipertenzije uslijed kroničnog tromboembolizma (CTEPH). Nakon 6 mjeseci liječenja plućne embolije u otprilike 3 % bolesnika postojat će znakovi CTEPH-a (3). Češće se javlja u onih s opsežnim embolusima, kod kasnog početka antikoagulantne terapije, kod ponavljajućih tromboembolijskih incidenata te kod onih bolesnika kod kojih je postojala plućna hipertenzija i prije plućne embolije. Kod takvih je bolesnika indicirana doživotna antikoagulantna terapija varfarinom.  

Profilaktička primjena antikoagulantne terapije (niskomolekularni heparin, fondaparinuks, rivaroksaban ili apiksaban u nižim dozama) rezervirana je za slučajeve visokog rizika pojave venske tromboembolije – kod bolesnika nakon velikih kirurških zahvata (primjerice, postavljanja endoproteze kuka ili koljena) te pri produljenom boravku u krevetu, pogotovo ako postoje i drugi čimbenici rizika.