1. Uvod

Shizofrenija je kronični psihijatrijski poremećaj, odnosno heterogena skupina poremećaja obilježenih različitim fenotipskim ekspresijama uz često prisutne i tjelesne komorbiditete. Prvoj epizodi akutne psihoze najčešće prethodi prodromalna faza, koja se tipično javlja u adolescenciji i obilježena je postupnim razvojem nespecifičnih, subkliničkih simptoma. Svaka nova psihotična epizoda pridonosi daljnjem pogoršanju mentalnog funkcioniranja te dugoročno može dovesti do razvoja rezidualne shizofrenije, kliničkog entiteta koji se najčešće manifestira nakon četrdesete godine života. Rezidualnu fazu karakteriziraju perzistentni kognitivni i negativni simptomi, uz značajan pad premorbidne razine funkcioniranja. U suvremenoj psihijatrijskoj praksi biopsihosocijalni model predstavlja temelj sveobuhvatnog pristupa liječenju shizofrenije, pri čemu farmakoterapija, posebice primjena antipsihotika, ostaje ključna terapijska komponenta. Međutim, i dalje je otvoreno pitanje koji su čimbenici presudni pri odabiru antipsihotika te u kojoj se mjeri kliničari pridržavaju postojećih terapijskih smjernica. Poznato je kako se terapijske smjernice razlikuju u obuhvatu, strukturi i jasnoći preporuka, kako nacionalne tako i međunarodne. U kliničkoj se praksi propisivači često ne pridržavaju dostupnih algoritama, što je u suprotnosti s drugim medicinskim područjima, primjerice u kardiologiji i smjernicama za liječenje hipertenzije, gdje su algoritmi jasnije definirani i konzistentnije primjenjivani. Upravo je takva heterogenost u terapijskom pristupu potaknula skupinu međunarodnih stručnjaka na izradu INTEGRATE smjernica, međunarodno primjenjivog dokumenta koji uključuje precizno strukturiran terapijski algoritam i jasno formulirane kliničke preporuke.

2.Razrada teme

2.1. Proces izrade smjernica

Multidisciplinarni proces prilikom izrade INTEGRATE smjernica imao je za cilj standardizirati pristup farmakoterapiji shizofrenije te unaprijediti kliničko odlučivanje putem algoritma koji se može primjenjivati u različitim zdravstvenim sustavima.

U razdoblju od 1. svibnja 2023. do 1. siječnja 2025. autori međunarodnih smjernica za algoritamsko liječenje (INTEGRATE), uz ravnomjernu zastupljenost stručnjaka iz svih regija Ujedinjenih naroda, zajednički su radili na razvoju sveobuhvatnih konsenzusnih smjernica usmjerenih na farmakološko liječenje shizofrenije. Ovaj međunarodni, multidisciplinarni proces imao je za cilj standardizirati pristup farmakoterapiji shizofrenije te unaprijediti kliničko odlučivanje putem strukturiranog algoritma koji se može primjenjivati u različitim zdravstvenim sustavima. Metodološki okvir razvoja smjernica obuhvatio je više komplementarnih koraka. Prvo je proveden sustavni „umbrella“ pregled dostupne znanstvene literature, čime je osigurana integracija najrelevantnijih dokaza iz postojećih metaanaliza i preglednih radova. Tzv. „umbrella“ pregled uključivao je pregled akutnog liječenja prve psihotične epizode, profil nuspojava antipsihotika i njihovo tretiranje, evaluiranje prednosti dugodjelujućih prema oralnim medikacijama antipsihotika, ulogu psihosocijalnih intervencija, procjenu prekida antipsihotika, tretiranje afektivnih, kognitivnih i negativnih simptoma shizofrenija kao i tretiranje rezistencije na liječenje. U istraživanju je sudjelovalo 70 kliničara iz 30 država s prosječnim kliničkim iskustvom rada od 27 godina, od kojih su čak 41 % bili iz europskih država, 18,5 % iz Azije, 16,9 % iz Sjeverne Amerike, po 7,7 % iz Oceanije i iz Južne Amerike te 6,2 % iz Afrike. Slijedile su stručne radionice u kojima su vodeći međunarodni kliničari i istraživači raspravljali o prioritetima i interpretaciji nalaza, zatim konsenzusna anketa provedena među ekspertima iz područja psihijatrije, psihofarmakologije i srodnih disciplina. Uz to, ključan doprinos dale su fokusne skupine osoba s iskustvom življenja sa shizofrenijom, čime je u proces izrade smjernica ugrađena i perspektiva korisnika zdravstvenog sustava.

2.2. Ključne poruke

Ključne poruke iz fokusnih skupina bile su važnost balansiranog komuniciranja opcija liječenja bez prisile kao i uzimanje u obzir personaliziranog liječenja uz sudjelovanje u donošenju odluka. Nadalje, iskomunicirana je važnost započinjanja primjene doze lijeka s najmanjom mogućnošću razvoja nuspojava, posebice kod osoba koje ne mogu u potpunosti sudjelovati u procesu donošenja odluka te mogućnost ranog predstavljanja opcije primjene dugodjelujuće depo medikacije antipsihotika, ali uz izbjegavanje osjećaja prisile. Rezultat ovako višeslojnog pristupa je razvoj dogovornih, algoritamski strukturiranih smjernica te pripadajućeg digitalnog alata namijenjenog olakšavanju njihove primjene u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

3. Rasprava

Kao jedan od digitalnih alata u pomoći kod preskripcije, preporučilo se korištenje Psymatika (engl Psymatik Treatment Optimizer) koji integrira baze podataka nuspojava antipsihotika i antidepresiva.

Na pitanje kod prve linije liječenja koliko bi trebali trajati simptomi iznad praga intenziteta kod osoba sa psihotičnim simptomima prije uključenja antipsihotika 35 % ispitanika iz skupine uključenih kliničara su odgovorili 1 tjedan, 21,7 % manje od 1 tjedna, 16,7 % - 2 tjedna, 15 %  - 4 tjedna, a 11,7 % dulje od 4 tjedna. Kao jedan od digitalnih alata u pomoći kod preskripcije, preporučilo se korištenje Psymatika (engl Psymatik Treatment Optimizer) koji integrira baze podataka nuspojava antipsihotika i antidepresiva s individualnim zabrinutostima korisnika u vezi nuspojava, omogućujući korisnicima da odaberu nuspojave koje ih zabrinjavaju te definiraju relativnu važnost svake od njih. Baze podataka nuspojava i digitalna aplikacija olakšavaju suradničko, personalizirano i na dokazima utemeljeno propisivanje lijekova, usklađeno s međunarodnim smjernicama za liječenje shizofrenije i depresije, te imaju potencijal za poboljšanje psihijatrijske prakse i ishoda liječenja.

Prva linija liječenja odnosno prvi izbor lijekova u prvoj epizodi psihoze uz pretpostavku da nema zabrinutosti u vezi adherencije na terapiju prema odgovorima ispitanika-kliničkih eksperata bili bi D2 parcijalni agonisti, aripiprazol, breksipiprazol, kariprazin, potom amilsulprid i risperidon. Terapija se započinje s niskom dozom i postupno titrira do minimalne učinkovite doze. Duljina primjene učinkovite doze prije promjene terapije za 55 % ispitanika bila bi 4 tjedna, za 30 % ispitanika 2 tjedna, a za 12 % ispitanika 6 tjedana. Ukoliko odgovor na terapiju nije zadovoljavajući, prvo se ispituje adherencija, a zatim razmatra prelazak na drugi lijek. Adherencija se može procijeniti putem određivanja koncentracije lijeka u plazmi, izvještaja osoblja ili skrbnika, brojanja preostalih tableta, nekog drugog sustava praćenja primjene lijekova, evidencije izdavanja lijekova, nuspojava lijekova te samoprijave pacijenta. Definicija neadherencije u kliničkoj praksi bila bi nedostatak plazmatske razine lijeka te uzimanje manje od 80 % propisane doza. Dugodjelujući oblici lijekova preporučuju se kod neadherencije na oralne antipsihotike, a kod njihove primjene kao opcije prve linije liječenja potrebna je umjerena podrška jer sam odabir lijekova prve linije ne mora nužno uključivati dugodjelujući oblik. Preferirani dugodjelujući antipsihotici su aripiprazol, paliperidon i risperidon ali apliciran jednom mjesečno.

Prema preporukama INTEGRATE smjernica drugi izbor lijekova uključuje sljedeće lijekove, amilsulprid, olanzapin (op. uz oprez zbog metaboličkog rizika) / samidorfan (gdje je registriran), risperidon, aripiprazol, paliperidon. Navedeni oprez uz metabolički rizik na tragu je rezultata istraživanja Pillingera i suradnika objavljenog 2020. godine, koje potvrđuje jasne razlike u metaboličkim nuspojavama među antipsihoticima, a prema kojem olanzapin i klozapin imaju najnepovoljniji metabolički profil, dok aripiprazol, brekspiprazol, kariprazin, lurasidon i ziprasidon pokazuju najpoštedniji učinak. Povišena početna tjelesna masa, muški spol i nebijela etnička pripadnost prediktori su povećane osjetljivosti na metaboličke promjene, a kliničko poboljšanje često je povezano s metaboličkim poremećajima te se terapijski odabir treba individualizirati prema kliničkom statusu i preferencijama pacijenata, skrbnika i kliničara.

U procesu izrade INTEGRATE smjernica 37,7%, ispitanika su odgovorili kako bi pacijenti s prvom epizodom psihoze trebali nastaviti terapiju najmanje 2 godine prije razmatranja prekida antipsihotika. U slučaju odluke o prekidanju farmakoterapije većina ispitanika, 46,7 %, preporučuje postupno smanjivanje doze tijekom 6 mjeseci. Ukoliko pacijent prestane uzimati lijek, uđe u relaps bolesti, a zatim ponovno reagira na antipsihotik, većina ispitanika preporučuje neodređeno trajanje terapije. Rani prekid uzimanja antipsihotika dovodi do pojačanog rizika psihijatrijskih rehospitalizacija ali i smrti. Prema studiji Tijhonena i suradnika iz 2018. godine pokazano je kako je bez primjene antipsihotika rizik smrti veći za čak 214 %, dok je kod ranog prekida uzimanja antipsihotika rizik smrti veći za 174 %. Usporedbe radi, prema važećim hrvatskim smjernicama za liječenje shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, psihotični simptomi kod većine bolesnika remitiraju pod utjecajem antipsihotičke terapije nakon prve epizode, pri čemu približno 90 % pacijenata bilježi klinički značajnu remisiju unutar prvih 12 mjeseci liječenja. Unatoč tome, prekid terapije antipsihoticima značajno povećava rizik od recidiva; longitudinalne studije pokazuju da oko 80 % bolesnika doživi relaps unutar pet godina od prestanka liječenja. S obzirom na visoki rizik od relapsa, prema hrvatskim smjernicama se preporučuje primjena terapije održavanja antipsihotikom najmanje tri godine nakon prve psihotične epizode. Nakon postizanja stabilne remisije, obično unutar prvih šest mjeseci liječenja, preporučuje se postupno smanjenje doze do razine održavanja, uz kontinuirano praćenje bolesnika još najmanje dvije godine nakon prekida farmakoterapije.

Kod javljanja depresivnih simptoma prvi izbor lijekova bi prema ispitanicima u INTEGRATE smjernicama bio aripiprazol, potom slijede amilsulpirid, breksipiprazol i kariprazin. Kod javljanja kognitivnih simptoma preporuke su izbjegavanje antipsihotika s visokim antikolinergičkim opterećenjem i/ili sedacijom poput olanzapina, kvetiapina, klorpromazina. Nadalje preporučuje se antikolinergičko opterećenje rutinski procjenjivati s pomoću skale antikolinergičkih učinaka na kognicij (engl. Anticholinergic Effects on Cognition), i smanjiti antikolinergičko opterećenje gdje je moguće. Ukoliko bi pozitivni simptomi bili dobro kontrolirani, preporučuje se razmotriti smanjenje doze antipsihotika te kao dodatne metoda primjena kognitivne remedijacije. Kod liječenja terapijske rezistencije preporučuje se uključenje klozapina u terapiju te,  ukoliko je učinkovit i dobro podnošljiv, preporučuje se višegodišnje/neodređeno uzimanje, uz mogućnost augmentacije prema smjernicama. U slučaju nepodnošljivosti klozapina, preporučuje se razmatranje uvođenja olanzapin, psihološke terapije ili kombinacije antipsihotika.

4. Zaključak

Temeljne preporuke iz INTEGRATE smjernica naglašavaju nekoliko ključnih aspekata suvremenog farmakoterapijskog pristupa shizofreniji. Na prvome mjestu ističe se potreba za sustavnim praćenjem i očuvanjem metaboličkog zdravlja od samog početka liječenja, s obzirom na dobro poznate rizike povezane s primjenom antipsihotika. Nadalje, smjernice naglašavaju važnost pravodobne procjene terapijskog odgovora i organiziranog upravljanja ne odgovorom na liječenje, uključujući jasne kriterije za eskalaciju terapije. Poseban značaj pridaje se intervencijama usmjerenima na pojedine domene simptoma, pozitivne, negativne, kognitivne i afektivne, čime se potiče individualizacija liječenja. Dodatno, smjernice daju detaljne preporuke za ublažavanje i prevenciju nuspojava kako bi se poboljšala podnošljivost terapije i pridržavanje liječenja. Konačno, naglašava se nužnost ranog i pravovremenog uvođenja klozapina u slučajevima terapijske rezistencije, sukladno najvišoj razini dostupnih dokaza o njegovoj učinkovitosti.

Literatura

1. Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM, Lasser RA, Marder SR, Weinberger DR. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry. 2005 Mar;162(3):441-9. doi: 10.1176/appi.ajp.162.3.441. PMID: 15741458.
2. Carpenter WT. Clinical High Risk Controversies and Challenge for the Experts. Schizophr Bull. 2018.;44(2):223–5.
3. Charlson FJ, Ferrari AJ, Santomauro DF, Diminic S, Stockings E, Scott JG, i sur. Global Epidemiology and Burden of Schizophrenia: Findings From the Global Burden of Disease Study 2016. Schizophr Bull. 2018.;44(6):1195–203.
4. McCutcheon RA, Pillinger T, Varvari I, Halstead S, Ayinde OO, Crossley NA, Correll CU, Hahn M, Howes OD, Kane JM, Kabir T, Konradsson-Geuken Å, Lennox B, Hui CLM, Rossell SL, Solmi M, Sommer IE, Taipale H, Uchida H, Venkatasubramanian G, Warren N; INTEGRATE Advisory Group; Siskind D. INTEGRATE: international guidelines for the algorithmic treatment of schizophrenia. Lancet Psychiatry. 2025 May;12(5):384-394. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00031-8. Epub 2025 Mar 31. Erratum in: Lancet Psychiatry. 2025 Jun;12(6):e9. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00131-2. PMID: 40179920.
5. Nasrallah H, Tandon R, Keshavan M. Beyond the facts in schizophrenia: closing the gaps in diagnosis, pathophysiology, and treatment. Epidemiol Psychiatr Sci. 2011.;20(4):317–27.
6. Ostojić D, Silić A, Šagud M, Savić A, Karlović D, Rojnić Kuzman M, i sur. Hrvatske smjernice za liječenje shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja. 2019.
7. Pillinger T, Howes OD, Correll CU, Leucht S, Huhn M, Schneider-Thoma J, Gaughran F, Jauhar S, McGuire PK, Taylor DM, Young AH, McCutcheon RA. Antidepressant and antipsychotic side-effects and personalised prescribing: a systematic review and digital tool development. Lancet Psychiatry. 2023 Nov;10(11):860-876. doi: 10.1016/S2215-0366(23)00262-6. Epub 2023 Sep 26. PMID: 37774723; PMCID: PMC10878984.
8. Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L, Mizuno Y, Arumuham A, Hindley G, Beck K, Natesan S, Efthimiou O, Cipriani A, Howes OD. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020 Jan;7(1):64-77. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30416-X. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31860457; PMCID: PMC7029416.
9. Tijhonen J et al, Am J Psychiatry 2018; 175: 765-773.
10. Wagner E, Siskind D, et al., Clozapine Optimization: A Delphi Consensus Guideline, Schizoph Bull. 2023;49:962–972)