Zašto su bolesnici s dijabetesom skloniji infekcijama?

Zapažen je poremećaj fagocitoze što je od osobitog značaja za stafilokoke i gljivice.

Mnogi su razlozi povećanoj osjetljivosti dijabetičara prema infekcijama. Hiperglikemija ima negativne učinke na imuni sustav koji još nisu posve istraženi. Tu se prvenstveno misli na oslabljenu kemotaksiju, adherenciju mikrorganizama na polimorfonuklearne leukocite i limfocite te poremećaj fagocitoze. Dokazi za navedeno još su u eksperimentalnoj sferi i nije posve jasno koliku ulogu imaju u kliničkoj medicini. Ono što je najbolje istraženo i što ima kliničih reperkusija je poremećaj unutarstanične razgradnje (ubijanja) fagocitiranih mikroorganizama unutar fagolizosoma polimorfonuklearnih (PMN) leukocita i monocita. Taj proces normalno u najvećoj mjeri ovisi o enzimu NADPH-oksidazi. Kod hiperglikemije, višak glukoze koji ulazi u leukocit razgrađuje se kroz enzimske sustave koji troše NADPH, smanjujući tako njegovu količinu potrebnu za učinak NADPH-oksidaze. Na taj se način smanjuje sposobnost leukocita da razgradi fagocitirane mikroorganizme. Budući je fagocitoza temeljni obrambeni proces protiv bakterija (poglavito stafilokoka) i gljivica, misli se da je opisani poremećaj odgovoran za veću učestalost infekcija spomenutim patogenima kod dijabetičara. Njihovi PMN leukociti funkcionalno su nalik onima koji se nalaze kod bolesnika s kroničnom granulomatoznom bolešću, stanja čiji je uzrok prirođeni defekt NADPH-oksidaze. Bolesnici s tom bolešću također su češće podložni stafilokoknim infekcijama. Granulocitopenični (napr. hematološki) bolesnici podložni su, poput dijabetičara, gljivičnim infekcijama. Genetske predispozicije kod inzulin-ovisnog dijabetesa povezuju se sa smanjenim količinama komponenata komplementa i pomoćničkih T-limfocita što bi također moglo utjecati na obranu od mikroorganizama.

Infekcije kao uzročnik hiperglikemičnih kriza

Glikemiju kod teških infekcija treba određivati svakih 4-6 sati te prema tome odrediti potrebu za inzulinskom terapijom kao i dozu inzulina.

Infekcije su glavni uzrok hiperglikemičnih kriza dijabetičara. One smanjuju toleranciju glukoze i 30%-tnim su uzrokom svih epizoda ketoacidoze. Bolesnici s graničnom tolerancijom glukoze tijekom infekcije mogu dobiti znatnu hiperglikemiju, a dijabetični bolesnici na peroralnim hipoglikemicima mogu zahtijevati i inzulinsku terapiju.

Jedno od najvažnijih metaboličkih obilježja teških (generaliziranih) infekcija je kateholaminemija, a ona može poremetiti regulaciju glikemije na 4 načina:

1) pojačanjem glukoneogeneze (direktno ili preko pojačanog lučenja kortizola, hormona rasta i glukagona),

2) smanjenjem lučenja intrinzičkog inzulina kod inzulin-ovisnih dijabetičara,

3) povećanjem lučenja intrinzičkog inzulina , ali istodobno povećanom rezistencijomna njega. Ta pojava se bilježi kod inzulin neovisnih dijabetičara. Mehanizam rezistencije zbiva se na inzulinskim receptorima, prvenstveno skeletnih mišića i jetre.

4) povećanom utilizacijom glukagona, što vodi u ketoacidozu Stoga je neophodno određivati glikemiju svakih 4-6 sati, te prema tome odrediti dozu inzulina kod inzulin ovisnih dijabetičnih bolesnika tijekom akutne faze teške infekcije. Kod do tada inzulin-neovisnih dijabetičara, te kod novootkrivenih hiperglikemičnih bolesnika tijekom infekcije prema vrijednostima glikemije treba razmotriti barem privremenu potrebu za inzulinskom terapijom.

Specifične infekcije kod bolesnika s dijabetesom

Specifične infekcije dijabetičara odnose se na urinarne infekcije, respiratorne infekcije, gastrointestinalne infekcije, infekcije mekih česti, infekcije koštanog sustava te virusne infekcije.

1. Urinarne infekcije

Patogeneza urinarnih infekcija i uzročnici

Urinarne infekcije najčešće su kod dijabetičara, posebno kod žena. Razloge tomu možemo tražiti u već opisanom slabljenju imunološke obrane, češćoj kolonizaciji urotrakta bakterijama i gljivicama kod bolesnika s loše reguliranim dijabetesom(glikozurija svakako predstavlja za to predisponirajući čimbenik), te poremećaju pražnjenja mjehura u sklopu autonomne neuropatije. Uz uobičajene gram-negativne bakterije, kod dijabetičara se kao uzročnici često izoliraju zlatni stafilokok, anaerobni bacili zajedno s gram-negativnim bakterijama, te gljivice, kandida albikans napose.

Klinička slika

Neki klinički oblici uroinfekcija, koji su mnogo češći kod dijabetičara, su intrarenalni apsces, perirenalni apsces, nekroza papila, te emfizematozni pijelonefritis i cistitis.

Dijagnoza

Navedene infekcije dijagnosticiraju se rentgenološki, ultrazvučno i CT-om, uz uobičajene laboratorijske pretrage krvi i urina. Od presudnog je značenja bakteriološka obrada tih materijala. Emfizematozni oblici uroinfekcija dadu se prepoznati po pneumaturiji ili po nakupinama zraka u izvodnim kanalima bubrega, odnosno u mjehuru, na standardnim radiogramima urotrakta . Uzročnici koji se izoliraju u tim slučajevima gram-negativni su bacili i anaerobne bakterije.

Liječenje

Sve navedene infekcije treba liječiti parenteralno antibioticima koji pokrivaju gram-negativne i anaerobne bakterije (koamoksiklav ili metronidazol uz aminoglikozid ili cefalosporin III generacije) najmanje dva tjedna. Terapija perirenalnog apscesa redovito je kombinirana, konzervativna i kirurška. Intrarenalni apsces i nekroza papila mogu se pokušati riješiti konzervativno, a u slučaju neuspjeha kirurški. Mišljenja o tretmanu asimptomatske bakterijurije kod dijabetičara uglavnom zagovaraju primjenu antibiotika jer je ascenzija bakterija kod njih vjerojatnija, a infekcije teže i kompliciranije. To je i jedina indikacija za peroralnu primjenu antibiotika. Ukoliko postoje anatomske abnormalnosti, ili se radi o bolničkoj infekciji, liječenje treba započeti antipseudomonasnim cefalosporinom III generacije i aminoglikozidom.

Poseban problem predstavljaju gljivične infekcije urotrakta. Kod njih je teško procijeniti radi li se o kolonizaciji, napr.kandide sa sluznica ili o pravoj infekciji. Prosudba je tim teža što i pozitivna hemokultura ne mora značiti invazivnu mikotičnu bolest, a kandidemični bolesnici ne moraju imati pozitivne hemokulture. Serološka dijagnostika invazivnih kandida infekcija posve je nepouzdana. Najveći broj autora zagovara svakako mikološku obradu krvi i urina, a antimikotičnu terapiju prepručaju u slučaju slabog kliničkog odgovora na antibiotsku terapiju. Terapijske mogućnosti su azoli (flukonazol, itrakonazol i drugi) amfotericin B i 5 fluocitozin (standardna kombinacija za invazivnu kandidijazu), te irigacija mjehura amfotericinom B kod trajno kateteriziranih bolesnika.

2. Respiratorne infekcije

Kad antibiotsko liječenje rinosinusitisa nije uspješno treba misliti na mukormikozu.

Respiratorne infekcije: najveću kliničku važnost imaju pneumonije, koje su kod dijabetičara značajno češće no u općoj populaciji, bez obzira radi li se o bolničkoj ili izvanbolničkoj infekciji. Uz uobičajene uzročnike (Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae), uzročnici pneumonija kod dijabetičara češće su i gram-negativne bakterije (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae; Pseudomonas kod bolničkih), potom Staphylococcus aureus, betahemolitički streptokok serološke grupe B, te gljivice mukor i kandida. Uglavnom su to teške infekcije koje zahtijevaju bolničko liječenje, radiografski lobarne prezentacije. Ipak, gljivične pneumonije klinički mogu imati blaži tijek nego kod drugih imunokompromitiranih (napr. granulocitopeničnih) bolesnika. Patogeneza mukormikoze (ili zigomikoze) kod bolesnika s dijabetesom objašnjava se činjenicom da ove gljivice za svoj razvoj neophodno trebaju željezo. Niski pH kod metaboličkih kriza dijabetičnih bolesnika smanjuje vezanje željeza za transferin, stoga ga u plazmi ima više na raspolaganje gljivici. Mukormikoza počinje obično kao rinocerebralna, karakterizirana velikim područjima nekroze nosa i lica s okolnim otokom, crvenilom i krvavom sekrecijom. Stoga na mukormikozu treba pomisliti kod dijabetičara koji ne reagiraju dobro na antibiotsku terapiju rinosinusitisa. U kliničkom pregledu treba obratiti pažnju na ulceracije mekog nepca i nosnog septuma. U uznapredovaloj bolesti mogu biti zahvaćeni živci koji inerviraju oko. Opisuju se i tromboza kavernoznog sinusa i mikotični meningitis. Plućna mukormikoza obično nema karakterističan radiološki izgled, a klinički tijek može biti vrlo neuobičajen. Vrlo često nastaje kao bolnička infekcija. Dijagnoza mukormikoze postavlja se samo nalazom hifa u bioptatu ili aspiratu bronha obradjenim lužinom i bojanim hemalaun-eozinom i PAS-om (periodic-acid Shiff), budući samo iznimno mukor raste u kulturi. Terapijski u obzir dolazi kirurški debridman, a konzervativno samo amfotericin B u visokim dozama (1.5 mg/kg/dan) kroz 6-8 tjedana, jer je mukor rezistentan na azolske antimikotike. Smrtnost i dalje ostaje oko 50%. Plućna kandidijaza prezentira se kao nekrotizirajuća pneumonija, micetom ili migrirajući plućni infiltrati. Tuberkuloza pluća nije češća kod dijabetičara nego u općoj populaciji, ali medju TBC bolesnicima u endemskim krajevima ima više dijabetičara od očekivanog broja. Postoje izvješća da TBC kod dijabetičara češće kavitira i češće ima multilobularnu prezentaciju. Liječi se standardnim antituberkuloticima, ali se sve više preporučuje terapija sa 4 antituberkulotika (INH+RIF+PZA+ETB) zbog povećane rezistencije na antituberkulotike.

3. Gastrointestinalne infekcije

Gastrointestinalne infekcije: orofarigealna kandidijaza češća je kod dijabetičara no u općoj populaciji, isto tako i periodontalne bolesti uzročene gram-pozitivnim aerobnim i anaerobnim bakterijama. Kod kahektičnih i dugo hospitaliziranih bolesnika opisuju se i supurativni (uglavnom stafilokokni) sijaloadenitisi. Kao poseban oblik, karakterističan za dijabetičare navodi se emfizematozni kolecistits, koji vrlo brzo završava gangrenom i perforacijom. Uzročen je miješanom aerobno-anaerobnom bakterijskom florom, a liječi se visokim parenteralnim dozama cefuroksima, cefperazona, ili koamoksiklava i ranom kolecistektomijom.

4. Infekcije mekih česti

Nekrotizirajuće infekcije zbrinjavaju se u bolnici kombinacijom konzervativnog i kirurškog liječenja.

Infekcije mekih česti: dijabetes je predisponirajući čimbenik za nastanak kako 1) površnih (furunkl, karbunkl, pioderma, hidradenitis), tako i 2) teških nekrotizirajućih infekcija kože, potkožja i mišića. Razlozi tome su isti kao i za ostale infekcije, a dodatni mogu biti neuropatija i mikrovaskulopatija, češća kolonizacija kože zlatnim stafilokokom, te injektiranje inzulina. Poseban i vrlo čest problem su 3) infekcije ulcerativno promijenjenog dijabetičkog stopala.

1) Površinske infekcije kože obuhvaćaju: - piodermu, - kožni apsces, - celulitis i - ektimu. Pod piodermom podrazumijevamo impetigo (gnojna upala površinskog dijela kože), te folikulitis(upala korijena dlake). Apsces potječe od furunkla (više upaljenih folikla i upala perifolikularnog tkiva) ili od hidradenitisa. Celulitis je širenje upale na potkožje, a ako je udruženo s površinskom nekrozom, naziva se ektima. Uzročnici svih navedenih infekcija su, kao i kod nedijabetičke populacije, pretežno gram-pozitivne bakterije, ali se kod dijabetičara u većem postotku kao uzročnik može očekivati i Pseudomonas aeruginosa, te Stenotrophomonas maltophylia. U liječenju navedenih infekcija treba kod težih oblika i onih nastalih u bolnici, obavezno razmotriti upotrebu antipseudomonasnih antibiotika.

Nekrotizirajuće infekcije mekih česti skupni je naziv za nekoliko kliničkih entiteta, klinički međusobno vrlo sličnih, a za koje u literaturi postoji zbrka od nekoliko naziva i sinonima: nekrotizirajući fasciitis, sinergistička gangrena, krepitantni celulitis, sinergistički celulitis, mionekroza, dermalna gangrena itd. Svima njima je zajednička karakteristika brzoprogredirajuća nekrotizirajuća upala kože, potkožnog tkiva, te ponekad fascije i mišića. Upala je, dakle, dublje smještena i puno ozbiljnija od običnog nekompliciranog celulitisa. Ipak, iz didaktičkih razloga, dobro je posebno izdvojiti nekoliko entiteta:

a) neklostridijalni anaerobni celulitis toksemija i nekroza nisu dominantne karakteristike; u zahvaćenom tkivu palpira se plin; postoji gnojni eksudat. Uzročnici: anaerobi i gram-negativne bakterije. Posebno je specifičan za bolesnike s dijabetesom.

b) nekrotizirajući fasciitis postoje bakteriološki dva tipa. Tip I uzročen je beta hemolitičkim streptokokom serološke grupe A (BHS-A) i gram-negativnim bakterijama, aerobnim i anaerobnim (miješana infekcija), a tip II BHS-A+ najčešće S. aureus. Potonji je posebno čest kod dijabetičara. Klinički je to brzonekrotizirajuća gangrena kože, često i fascije i mišića, s jako izraženom toksemijom, bez obilnijeg gnojnog eksudata.

c) sinergistički nekrotizirajući celulitis također nekrotizirajuća gangrena s teškim općim simptomima toksemije, miješana infekcija uzročena zlatnim stafilokokom, mikroaerofilnim streptokokima i G- bakterijama. Često su zahvaćene noge, na koje se infekcija širi s perinealne i perianalne regije. Topografski ograničena infekcija na genital i prednju trbušnu stijenku naziva se:

d) Fournierova gangrena. Uzročnici su već navedeni, ali ipak se može kao monokultura izolirati i BHS-A. U tom slučaju radi se o širenju streptokoknog balanitisa. Dovodi često do skrotalne gangrene, ali je orhidektomija rijetko potrebna, jer testis ima vlastitu opskrbu krvlju iz krvnih žila spermatičnog funikulusa.

Liječenje nekrotizirajućih infekcija

Nekrotizirajuće infekcije, karakteristične za bolesnike s dijabetesom, moraju se brzo dijagnosticirati i liječiti u bolnici, parenteralno visokim dozama antibiotika. Uvijek treba konzultirati i kirurga, jer se konzervativna terapija gotovo uvijek mora kombinirati s kirurškom. Terapijske kombinacije uključuju cefalosporin III generacije+ klindamicin ili cefalosporin III generacije+metronidazol. Penicilin, amoksicilin ili aminoglikozidi manje se preporučuju u tim kombinacijama zbog dvojbi oko slabog prodiranja penicilina na mjesto infekcije, slabog djelovanja amoksicilina na gram-negativne bakterije uzročnike navedenih infekcija, te slabog učinka aminoglikozida u anaerobnom miljeu. Također, toksigene aerobne bakterije u takvim uvjetima ne moraju se dijeliti, što objašnjava slabiji učinak penicilina (koji djeluje samo na bakterije u diobi), u odnosu na klindamicin. Iako se ponekad kao uzročnik izolira i enterokok, recentne preporuke ne zagovaraju inicijalnu antienterokoknu terapiju, već se na temelju izolata ili lošeg terapijskog učinka može dodati ampicilin ili vankomicin.

e) nekrotizirajući (maligni) otitis eksterna - entitet karakterističan za starije dijabetičare. Uzročnik je gotovo uvijek Pseudomonas aeruginosa. To je destruktivna upala tkiva oko vanjskog zvukovoda koji često gnojno secernira. Upala se širi per contiguitatem na srednje uho, hrskavice uške, mastoid, temporalnu kost, sigmoidni sinus, zahvaćajući usput i kranijalne živce, najčešće n. facialis, potom nn. vagus, accesorius i hypoglossus. Ipak, meningitis i apsces mozga prilično su rijetke pojave. Liječenje je hospitalno, parenteralnom primjenom antipseudomonasnih penicilina ili ceftazidima s aminoglikozidom. Često je terapija i operativna. Uz kliničku sumnju i izolat pseudomonasa iz gnoja, dijagnoza se može potkrijepiti CT-om ili MR zahvaćenog područja.

f) piomiozitis - obično je opisivan u tropskim i subtropskim krajevima, no prema novijim izvješćima počinje ga se češće dijagnosticirati i u umjerenom pojasu. Loše regulirani dijabetes i HIV infekcija čine se predisponirajućim čimbenicima za ovu bolest. Piomiozitis obično uzrokuju zlatni stafilokokok ili streptokoki, a karakteriziran je naglom boli i otokom velikih mišićnih skupina, obično na nozi, i febrilitetom. Dijagnoza se postavlja klinički, a potvrdjuje izolatom iz iglom dobivenog aspirata mišića, ili histološkim preparatom bioptata mišića za vrijeme fasciotomije ili ekscizije. Liječi se antistafilokoknim antibioticima i spomenutim operacijama ili drenažom eventualnog apscesa.

Infekcije dijabetičkog stopala

Amputacije stopala kod dijabetičara 15 puta su češće nego u općoj populaciji.

Patofiziologija nastanka degenerativnih promjena stopala kod dijabetičara je kompleksna. Liječenje, pak, inficiranog dijabetičkog stopala relativno je čest i ozbiljan problem. Amputacije stopala su kod dijabetičara 15 puta češće nego u općoj populaciji. Često je teško razlučiti ulceracije koje su inficirane od onih koje to nisu. Znaci infekcije su crvenilo oko ulkusa, gnojenje dna ulkusa, krepitacije okolnog tkiva, i gnojno secernirajuće fistule. Klinički se infekcije dijabetičkog stopala dijele u dvije skupine: 1) infekcije koje ne ugrožavaju stopalo i 2) infekcije koje ugrožavaju stopalo.

1) Infekcije koje ne ugrožavaju stopalo površne su infekcije, bez sistemskih manifestacija, sa znacima celulitisa manjeg od 2 cm oko ulaznog mjesta (ulkusa) i bez znakova zahvaćanja kostiju i zglobova. Ako je prisutan ulkus, ne proteže se cijelom debljinom kože. Ove su infekcije u preko 50% monomikrobijalne, s najčešćim izolatom zlatnog stafilokoka i streptokoka. Terapijske preporuke : klindamicin, kloksacilin, koamoksiklav, ili cefaleksin (svi kao monoterapija). Moguća je peroralna primjena ovih antibiotika. Postoje i preporuke za primjenu fluoriranih kinolona, ali ne kao empirijaska terapija, već na temelju izolata osjetljivih bakterija.

2) Infekcije koje ugrožavaju stopalo su duboke, s općim simptomima, i sa znakovima zahvaćanja kostiju i zglobova ili gnojnih kolekcija (npr. plantarni apsces). Ako postoji ulkus, zahvaća cijelu debljinu kože, a područje celulitisa oko njega je veće od 2 cm. Postoje i znakovi limfangitisa. Obično su to miješane infekciije s uzročnicima G- bacilima (25% izolata), zlatnim stafilokokom, streptokokima i enterokokom (po 20%), i anaerobnim bakterijama (40-80% izolata). Liječenje je u pravilu hospitalno, a parenteralno se koriste : - klindamicin+gentamicin ili - ciprofloksacin - koamoksiklav sa ili bez aminoglikozida - klindamicin+cefalosporin III generacije - klindamicin+ciprofloksacin Kod po život opasnih infekcija neki zagovaraju upotrebu imipenema i vankomicina. Najkraće je trajanje terapije 14 dana. U dijagnostičke svrhe (razlučivanje od zahvaćanja kostiju) koriste se RTG, CT i scintigrafija indijem 111. Scintigrafja tehnecijem manje je pouzdana.

5. Infekcije koštanog sustava

Trajanje parenteralne terapije je 6-8 tjedana.

Osteomijelitis nastaje obično širenjem infekcije na dijabetičkom stopalu, kako je već opisano, ili hematogenom diseminacijom u tijeku drugih teških infekcija. Uzročnici na koje se mora misliti obično su najčešći navedeni kod svake pojedine infekcije. Najčešće je zahvaćena kralježnica i duge cjevaste kosti. Kliničkim pregledom otkrivamo boli u zahvaćenim kostima, te otok i crvenilo, promjene nastale tijekom drugih teških infekcija. Posumnjati možemo i na temelju dugotrajnog febriliteta, unatoč adekvatne antibiotske terapije, te perzistentno ubrzane sedimentacije, a potvrdu postižemo scintigrafijom skeleta. Ta metoda (radioaktivnim indijem obilježenim leukocitima) bolja je za akutnu fazu bolesti, dok je iza drugog tjedna trajanja bolesti dobra i standardna RTG dijagnostika. Zlatni standard je još uvijek kultura bioptata kosti, ako je moguća.

6. Virusne infekcije

Kod dijabetičara s povišenim vrijednostima aminotransferaza treba misliti na hepatitis B i C.

Postoje izvješća o većoj učestalosti B i C hepatitisa kod dijabetičara iako se ne zna tome uzrok. Zna se da dijabetičari imaju oslabljeni odgovor na cjepivo protiv B hepatitisa, a opisane su i nozokomijalne infekcije napravama za davanje inzulina. Vrijede li slični epidemiološki razlozi (veći broj posjeta bolnicama, veći broj pretraga i drugih medicinskih intervencija) i u slučaju hepatitisa C, nije do kraja istraženo, ali svakako na ove dvije bolesti treba pomišljati kod dijabetičara s povišenim vrijednostima aminotransferaza.

Interakcije lijekova i moguće nuspojave

Antidijabetici često ulaze u interakcije s drugim lijekovima.

Treba upozoriti i na neke probleme vezane za antimikrobnu, odnosno farmakoterapiju uopće kod bolesnika s dijabetesom. Sulfonamidi, kloramfenikol, izonijazid i rifampicin mogu smanjiti hipoglikemijski učinak peroralnih pripravaka na bazi sulfonilureje (tolbutamid, kloropropamid). Sulfonamidi to čine preko strukturne sličnosti sa sulfonilureom, pa su joj vjerojatno kompetitivni antagonisti. U slučaju drugih antimikrobika radi se o indukciji mikrosomalnih enzima jetre, i posljedičnoj prekomjernoj razgradnji hipoglikemika. Svakako treba misliti i na opterećenje glukozom tijekom aplikacije antibiotika koji se daju razrijeđeni 5% glukozom u infuziji. Ta količina može biti dovoljna da znatnije utječe na ravnotežu regulacije glikemije, koja je ionako poremećena infekcijom. Pri određivanju glikozurije redoks reakcijama lažno pozitivne rezultate se može dobiti kod pacijenata koji primaju antimikrobike, kao što su cefalosporini, kloramfenikol, izonijazid, nalidiksična kiselina, nitrofurantoin, penicilin, streptomicin i tetraciklini. Ova pojava se ne zapaža kod određivanja glukoze enzimskim testovima. Bolesnici s dijabetesom imaju smanjenu apsorpciju intramuskularno apliciranih antibiotika, što treba imati na umu kod određivanja načina antimikrobnog liječenja. Stoga je možda bolje liječenje započeti intravenskom aplikacijom, te u slučaju poboljšanja prijeći na peroralni završetak terapije, nego ambulantno tretirati pacijenta intramuskularnim pripravcima. To posebno vrijedi za aplikaciju aminoglikozida u liječenju urinarnih infekcija. Interakcije su problem s kojim se susreću i drugi kronični bolesnici koji primaju mnogo lijekova. Treba to stalno imati na umu i voditi računa o mogućim interakcijama sa svakim lijekom koji pacijent prima posebno, pa tako i s antibioticima. U slučaju antibiotika, svakako treba dobro razmisliti i o indikacijama za njihovu primjenu.

Literatura

1) C.L.W. Johnston: Infection and diabetes mellitus, in Textbook of diabetes, J Pickup and G. Wiliams (editors), sec. ed., Blackwell Science, 1997.
2) C. Richard Magnussen: Skin and soft-tissue infections, in A Practical approach to Infectious Diseases, Richard E. Reese and Robert F. Betts (editors), fourth ed., Little, Brown and Co. 1996.
3) Mandell, Douglas and Bennet s Principles and Practice of infectious diseases, fourth ed., Churchill Livingstone Inc. 2000.
4) A.K.Kour et al: Hand Infections in Patients With Diabetes, Clin.Orthop. and Related Res., 331(1996.); 238-244.
5) Nancy F. Ray et al: Hospitalization and Expenditures for the Treatment of General Medical Conditions among the U.S. Diabetic Population in 1991., J.of Clin. Endocr. and Met., 10(81); 3671- 3679.
6) B. Vrhovac i suradnici: Interna medicina, Naprijed, Zagreb, 1991. Šećerna bolest, str 1308-1332.
7) D.W.Foster: Diabetes mellitus in Harrison s principles of internal medicine, 12th edition, McGraw-Hill, NY, 1991. str 1739-1759.
8) G.A. Filice: Infection in the Immunocompromised Host, in Infectious Diseases, Hoeprich, Jordan, Ronald (eds.), J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1994.