Uvod

Multipla skleroza (MS) je autoimuna bolest središnjeg živčanog sustava karakterizirana stvaranjem demijelinizacijskih plakova u mozgu i kralježničnoj moždini. Najčešći je uzrok invaliditeta u mlađih odraslih osoba nakon traume. Ulogu u nastanku bolesti imaju genetski i okolišni čimbenici. Prema dosadašnjim istraživanjima, postoji više od 200 polimorfizama povezanih s MS-om, od kojih najviše dokaza postoji  za alele klase I i II glavnog histkompatibilnog kompleksa (MHC), i to lokuse HLA-DRB1. Od okolišnih čimbenika najznačajniju ulogu imaju virusne infekcije (Epstein-Barr virus), geografska širina, vitamin D i pušenje. Multipla skleroza češće se javlja kod žena u odnosu na muškarce i to u omjeru 1.4:1 – 2.3:1, ovisno o studiji. Bolest se obično javlja između 15. i 45. godine života, s vrhuncem pojavnosti od 28. do31. godine. Budući da se MS javlja najčešće u generativnoj dobi, pitanje trudnoće nedvojbeno je jedno od najvažnijih. 

Utjecaj multiple skleroze na plodnost i fetalni razvoj

MS ne utječe na plodnost žene kao ni na fetalni razvoj, pokazale su dosadašnje studije. Prema jednoj opservacijskoj studiji koja je uključivala 216 trudnoća, stopa spontanih trudnoća, vrijeme do začeća kao i stopa pobačaja, bila je slična onoj u općoj populaciji. Također, MS ne povećava rizik od komplikacija trudnoće i samog poroda. Studija provedena u SAD-u pokazala je nešto višu stopu carskog reza kod bolesnica s MS-om u odnosu na kontrolnu skupinu. Kada se gleda fetalni ishod, u bolesnica u MS-om zabilježena je viša stopa novorođenčadi malih za gestacijsku dob.

Povezanost multiple skleroze u muškaraca s perinatalnim rizicima i ishodima trudnoća partnerica

Osim utjecaja MS-a kod žena na trudnoću, neizostavno je pitanje kako MS u muškarca utječe na ishod trudnoće partnerice. Analizom dosadašnjih podataka utvrđeno je da težina kliničke slike i upotreba imunomodulacijske terapije (prvenstveno interferona-beta i glatiramer acetata), nisu imali utjecaja na ishod trudnoće partnerice. Seksualna disfunkcija često se javlja kod bolesnika i bolesnica s MS-om te može utjecati  na planiranje obitelji.

Liječenje neplodnosti i multipla skleroza

Ako bolesnice s MS-om ne ostvare željenu trudnoću unutar 6 mjeseci, a prethodno su prekinule imunomodulacijsku terapiju, uputno je potražiti savjet ginekologa kako bi se rizik od relapsa bolesti sveo na minimum. Neki postupci medicinski potpomognute oplodnje povezani su s povećanim rizikom od relapsa bolesti i povećanim brojem T2 lezija, odnosno aktivnih lezija. Ovo se prvenstveno odnosi na postupke u kojima se koriste agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) zbog njegovog utjecaja na stimulaciju proliferacije imunoloških stanica, produkciju citokina, kemokina, različitih faktora rasta i estrogena.

Utjecaj trudnoće na aktivnost multiple skleroze

Prema metaanalizi iz 2011. godine koja je obuhvatila 13 studija, ukupno 1221 trudnoću u bolesnica s MS-om, trudnoća je bila povezana sa smanjenom aktivnosti bolesti, dok je u postpartalnom periodu zabilježena veća aktivnost bolesti. Povoljan utjecaj trudnoće na aktivnost bolesti povezan je s imunološkim promjenama koje se fiziološki događaju tijekom trudnoće, a uključuju prelazak iz tzv. proupalnog (Th1) u protuupalni imunološki odgovor (Th2). Kako bi se optimizirao ishod trudnoće i za majku i za dijete, potrebno je provesti savjetovanje s bolesnicom i partnerom nakon postavljanja dijagnoze multiple skleroze. Optimalno vrijeme za trudnoću je kada je bolest stabilna što se obično postiže unutar 1-2 godine od početka liječenja. Ako postoje ginekološki, ili drugi razlozi zbog kojih nije poželjno odgađati začeće, bolesnice treba podupirati da se odluče na trudnoću.

Genetski rizici za potomstvo

U uvodnom dijelu spomenuto je kao odrađeni genski polimorfizmi imaju ulogu u nastanku MS-a. Jedno od pitanja koje se nameće potencijalnim roditeljima kojima je postavljena dijagnoza MS-a je pitanje genetskog rizika za potomstvo. U općoj populaciji rizik od razvoja MS-a je 0,1 – 0,3 %. Ukoliko jedn od roditelja ima MS, utoliko se rizik od MS-a kod potomstva povećava na 2 – 4 %. 

Upotreba imunomodulacijske terapije za vrijeme trudnoće

Iako trudnoća smanjuje aktivnost bolesti, ne štiti od rebound relapsa, pa žene s visokom aktivnošću bolesti trebaju učinkovitu terapiju tijekom trudnoće.

U posljednjim desetljećima postignut je značajan napredak u liječenju multiple skleroze različitim imunomodulacijskim lijekovima. S obzirom na sve dužu primjenu ovih lijekova te podatke o ishodima trudnoća kod bolesnica liječenih i za vrijeme trudnoće, preporuke za primjenu imunomodulacijske terapije se mijenjaju i postaju manje restriktivne. Iako trudnoća ima povoljan utjecaj na aktivnost bolesti, čini se da ne pruža zaštitu od tzv. rebound relapsa što je razlog da žene koje imaju visoku aktivnost bolesti trebaju učinkovitu strategiju liječenja tijekom trudnoće. Većina bolesnica se odluči na prekid liječenja za vrijeme trudnoće. Prema studiji provedenoj u Njemačkoj, potvrđena je sigurna primjena interferona-β i glatiramer acetata tijekom trudnoće. Također, primjena fumarata se čini sigurna za vrijeme trudnoće, iako je zabilježen povećan broj težih infekcija u usporedbi s trudnoćama koje nisu bile izložene primjeni fumarata. Kod trudnica izloženih inhibitorima sfingozin-1 receptora zabilježena je nešto veća učestalost velikih malformacija ploda kao i novorođenčadi malih za gestacijsku dob te se njihova primjena u trudnoći treba izbjegavati. Natalizumab se pokazao sigurnim za primjenu tijekom prvog trimestra trudnoće kod bolesnica koje imaju visoku aktivnost bolesti, ali je primjena natalizumaba bila povezana s nešto većom primjenom antibiotika u drugom i trećem trimestru. Također, primjena natalizumaba nakon 25. tjedna gestacije povezana je s rizikom pojave prolazne trombocitopenije i anemije. Što se tiče monoklonalnih antitijela (anti-CD20 molekule), teratogenost pri izlaganju ovim molekulama neposredno prije ili rano u trudnoći biološki je gotovo nemoguća jer se radi velikim molekulama čiji aktivni transplacentarni prijenos započinje u drugom tromjesečju kad je faza organogeneze završena. Prema dosadašnjim studijama, rana izloženost anti-CD20 antitijelima ne utječe na razvoj B-limfocita u fetusa. Primjena teriflunomida, kladribina i alemtuzumaba kontraindicirana je u trudnoći. Ako bolesnice liječene ovim lijekovima planiraju trudnoću potrebno je poštivati tzv. washout period za svaki lijek. Ako se radi o teriflunomidu provodi se postupak aktivne eliminacije lijeka.

Liječenje akutnih relapsa za vrijeme trudnoće

Relaps multiple skleroze za vrijeme trudnoće liječi se kratkotrajnom primjenom kortikosteroida, 1 gram metilprednizolona tijekom 3-5 dana, ovisno o težini relapsa. Neki stručnjaci izbjegavaju primjenu kortikosteroida u prvom trimestru jer je, prema ranijim studijama, zabilježen povećan rizik od kraniofacijalnih malformacija i niske porođajne težine. Međutim, naknadne velike studije nisu utvrdile povezanost kongenitalnih abnormalnosti s upotrebom glukokortikoida. U slučaju teških relapsa bolesti, u obzir dolazi plazmafereza.

Magnetska rezonanca u trudnoći

Snimanje MR-om u trudnoći nije kontraindicirano, ali je upotreba gadolinij kontrasta kontraindicirana. Radiološka aktivnost bolest u trudnoći definira se brojem novih ili povećanih T2 lezija.

Porod i anestezija

U trudnica koje boluju od multiple skleroze ne postoji kontraindikacija ni za jednu vrstu poroda. Odluka o načinu poroda dominantno je opstetrička. Izuzev su bolesnice koje imaju teži motorički deficit koji bi mogao utjecati na sam mehanizam porođaja. Kod takvih bolesnica preporučuje se elektivni carski rez. Što se tiče anestezije za vrijeme poroda sve vrste anestezije mogu se primijeniti kod trudnica s MS-om.

Postpartalno razdoblje

Rizik od postpartalnog relapsa najviši je unutar prvih 6 mjeseci od poroda. Povećan rizik od postpartalnog relapsa imaju bolesnice koje su prije trudnoće imale višu godišnju stopu relapsa 2 godine prije začeća, viši EDSS u vrijeme začeća, relaps za vrijeme trudnoće te bolesnice koje nisu uzimale imunomodulacijsku terapiju prije trudnoće. Relaps u postpartalnom periodu liječi se pulsnom kortikosteroidnom terapijom.

Dojenje

Rodilje koje isključivo doje barem dva mjeseca imaju manju stopu postpartalnih relapsa. Prema dosadašnjim studijama primjena interferona-β i glatiramer acetata sigurna je za vrijeme dojenja. Do sada dostupni podaci pokazuju da su monoklonalna antitijela (natalizumab i anti-CD antitijela), najvjerojatnije kompatibilna s dojenjem. Fumarati, inhibitori sfingozin-1 receptora, teriflunomid, alemtuzumab i kladribin su lijekovi koje treba izbjegavati za vrijeme dojenja. Iako je dojenje nedvojbeno korisno za majku i dijete, odluku o dojenju i nastavku imunomodulacijske terapije treba donijeti individualno, uvažavajući aktivnost bolesti, negativne prognostičke čimbenike, kompatibilnost terapije s dojenjem, ali i želju majke. Kratkotrajno liječenje relapsa glukokortikoidima može se primijeniti za vrijeme dojenja jer se glukokortikoidi minimalno izlučuju u majčino mlijeko. Ipak, ako bolesnice preferiraju maksimalnu redukciju učinka kortikosteroida na dijete, savjetuje se izdajanje i nastavak dojenja nakon 24-48 sati.

Zaključak

Trudnoća kod žena s multiplom sklerozom predstavlja važno pitanje koje zahtijeva individualiziran pristup. Uz jasno informiranje i pravodobno planiranje te kontinuiranu suradnju između bolesnice i liječnika postiže se optimalan ishod kako za majku tako i za dijete.

Literatura

1. Ramagopalan SV, Sadovnick AD. Epidemiology of multiple sclerosis. Neurol Clin 2011; 29:207.
2. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:938.
3. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science 2019; 365.
4. Goris A, Vandebergh M, McCauley JL, et al. Genetics of multiple sclerosis: lessons from polygenicity. Lancet Neurol 2022; 21:830.
5. Lincoln MR, Montpetit A, Cader MZ, et al. A predominant role for the HLA class II region in the association of the MHC region with multiple sclerosis. Nat Genet 2005; 37:1108.
6. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Hafler DA, Compston A, et al. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N Engl J Med 2007; 357:851.
7. Friese MA, Jakobsen KB, Friis L, et al. Opposing effects of HLA class I molecules in tuning autoreactive CD8+ T cells in multiple sclerosis. Nat Med 2008; 14:1227.
8. De Jager PL, Jia X, Wang J, et al. Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci. Nat Genet 2009; 41:776.
9. Australia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZgene). Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20. Nat Genet 2009; 41:824.
10. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sawcer S, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011; 476:214.
11. Hedström AK, Hillert J, Brenner N, et al. DRB1-environment interactions in multiple sclerosis etiology: results from two Swedish case-control studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92:717.
12. Alonso A, Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 2008; 71:129
13. Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis. Handb Clin Neurol 2014; 122:231.
14. Canibaño B, Deleu D, Mesraoua B, et al. Pregnancy-related issues in women with multiple sclerosis: an evidence-based review with practical recommendations. J Drug Assess 2020; 9:20.
15. Bove RM, Houtchens MK. Pregnancy Management in Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases. Continuum (Minneap Minn) 2022; 28:12.
16. Lamaita R, Melo C, Laranjeira C, et al. Multiple Sclerosis in Pregnancy and its Role in Female Fertility: A Systematic Review. JBRA Assist Reprod 2021; 25:493.
17. Andersen JB, Kopp TI, Sellebjerg F, Magyari M. Pregnancy-Related and Perinatal Outcomes in Women With Multiple Sclerosis: A Nationwide Danish Cross-sectional Study. Neurol Clin Pract 2021; 11:280.
18. Ramagopalan SV, Guimond C, Criscuoli M, et al. Congenital abnormalities and multiple sclerosis. BMC Neurol 2010; 10:115.
19. Roux T, Courtillot C, Debs R, et al. Fecundity in women with multiple sclerosis: an observational mono-centric study. J Neurol 2015; 262:957.
20. Mueller BA, Zhang J, Critchlow CW. Birth outcomes and need for hospitalization after delivery among women with multiple sclerosis. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:446.
21. Kelly VM, Nelson LM, Chakravarty EF. Obstetric outcomes in women with multiple sclerosis and epilepsy. Neurology 2009; 73:1831.
22. Dahl J, Myhr KM, Daltveit AK, et al. Pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis. Neurology 2005; 65:1961.
23. Lu E, Zhu F, Zhao Y, et al. Birth outcomes in newborns fathered by men with multiple sclerosis exposed to disease-modifying drugs. CNS Drugs 2014; 28:475.
24. Lew-Starowicz M, Gianotten WL. Sexual dysfunction in patients with multiple sclerosis. Handb Clin Neurol 2015; 130:357.
25. Bove RM, Houtchens MK. Pregnancy Management in Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases. Continuum (Minneap Minn) 2022; 28:12.
26. Hellwig K. Pregnancy in multiple sclerosis. Eur Neurol 2014; 72 Suppl 1:39.
27. Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Ann Neurol 2012; 72:682.
28. Bove R, Rankin K, Lin C, et al. Effect of assisted reproductive technology on multiple sclerosis relapses: Case series and meta-analysis. Mult Scler 2020; 26:1410.
29. Finkelsztejn A, Brooks JB, Paschoal FM Jr, Fragoso YD. What can we really tell women with multiple sclerosis regarding pregnancy? A systematic review and meta-analysis of the literature. BJOG 2011; 118:790.
30. Raghupathy R, Kalinka J. Cytokine imbalance in pregnancy complications and its modulation. Front Biosci 2008; 13:985.
31. Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today 1993; 14:353.
32. Krysko KM, Dobson R, Alroughani R, et al. Family planning considerations in people with multiple sclerosis. Lancet Neurol 2023; 22:350.
33. Canibaño B, Deleu D, Mesraoua B, et al. Pregnancy-related issues in women with multiple sclerosis: an evidence-based review with practical recommendations. J Drug Assess 2020; 9:20.
34. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008; 372:1502.
35. Robertson NP, O'Riordan JI, Chataway J, et al. Offspring recurrence rates and clinical characteristics of conjugal multiple sclerosis. Lancet 1997; 349:1587.
36. Ebers GC, Yee IM, Sadovnick AD, Duquette P. Conjugal multiple sclerosis: population-based prevalence and recurrence risks in offspring. Canadian Collaborative Study Group. Ann Neurol 2000; 48:927.
37. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science 2019; 365.
38. Impact of disease-modifying therapies on pregnancy outcomes in multiple sclerosis: a prospective cohort study from the German multiple sclerosis and pregnancy registry; Nadine Bast, Karen Dost-Kovalsky,Sabrina Haben, Natalia Friedmann, Laura Witt, Theresa Oganowski, Ralf Gold, Sandra Thiel, Kerstin Hellwiga; The Lancet Regional Health - Europe 2025;48: 101137
39. Hellwig K, Rog D, McGuigan C, et al. Interim analysis of pregnancy outcomes after exposure to dimethyl fumarate in a prospective international registry. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022;9(1):e1114.
40. EMA. Updated restrictions for Gilenya: multiple sclerosis medicine not to be used in pregnancy; 2019. https://www.ema.europa.eu/en/docu ments/press-release/updated-restrictions-gilenya-multiple-sclerosismedicine-not-be-used-pregnancy_en.pdf. Accessed January 9, 2024.
41. Hellwig K, Tokic M, Thiel S, et al. Multiple sclerosis disease activity and disability following cessation of fingolimod for pregnancy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023;10(4):e200126.
42. Hellwig K, Tokic M, Thiel S, et al. Multiple sclerosis disease activity and disability following discontinuation of natalizumab for pregnancy. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2144750.
43. Palmeira P, Quinello C, Silveira-Lessa AL, Zago CA, CarneiroSampaio M. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clin Dev Immunol. 2012;2012:985646.
44. Schwake C, Steinle J, Thiel S, et al. Neonatal B-cell levels and infant health in newborns potentially exposed to anti-CD20 monoclonal antibodies during pregnancy or lactation. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2024;11(4):e200264.
45. Vukusic S, Coyle PK, Jurgensen S, et al. Pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis treated with teriflunomide: clinical study data and 5 years of post-marketing experience. Mult Scler. 2020;26(7):829–836.
46. Giovannoni G, Galazka A, Schick R, et al. Pregnancy outcomes during the clinical development program of cladribine in multiple sclerosis: an integrated analysis of safety. Drug Saf. 2020;43(7):635– 643.
47. Oh J, Achiron A, Celius EG, et al. Pregnancy outcomes and postpartum relapse rates in women with RRMS treated with alemtuzumab in the phase 2 and 3 clinical development program over 16 years. Mult Scler Relat Disord. 2020;43:102146.
48. Bove RM, Houtchens MK. Pregnancy Management in Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases. Continuum (Minneap Minn) 2022; 28:12.
49. ACOG Committee Opinion No. 776 Summary: Immune Modulating Therapies in Pregnancy and Lactation. Obstet Gynecol 2019; 133:846.
50. Carmichael SL, Shaw GM, Ma C, et al. Maternal corticosteroid use and orofacial clefts. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:585.e1.
51. Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007; 66:1560.
52. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000; 62:385.

 

1. Bay Bjørn AM, Ehrenstein V, Hundborg HH, et al. Use of corticosteroids in early pregnancy is not associated with risk of oral clefts and other congenital malformations in offspring. Am J Ther 2014; 21:73.
2. Bandoli G, Palmsten K, Forbess Smith CJ, Chambers CD. A Review of Systemic Corticosteroid Use in Pregnancy and the Risk of Select Pregnancy and Birth Outcomes. Rheum Dis Clin North Am 2017; 43:489.
3. Skuladottir H, Wilcox AJ, Ma C, et al. Corticosteroid use and risk of orofacial clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2014; 100:499.
4. Wattjes MP, Ciccarelli O, Reich DS, et al. 2021 MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the use of MRI in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol 2021; 20:653.
5. Schubert C, Steinberg L, Peper J, et al. Postpartum relapse risk in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2023; 94:718.
6. Hughes SE, Spelman T, Gray OM, et al. Predictors and dynamics of postpartum relapses in women with multiple sclerosis. Mult Scler 2014; 20:739.
7. Coyle PK. Multiple sclerosis in pregnancy. Continuum (Minneap Minn) 2014; 20:42.
8. Langer-Gould A, Huang SM, Gupta R, et al. Exclusive breastfeeding and the risk of postpartum relapses in women with multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66:958.
9. Hellwig K, Rockhoff M, Herbstritt S, et al. Exclusive Breastfeeding and the Effect on Postpartum Multiple Sclerosis Relapses. JAMA Neurol 2015; 72:1132.
10. Langer-Gould A, Smith JB, Albers KB, et al. Pregnancy-related relapses and breastfeeding in a contemporary multiple sclerosis cohort. Neurology 2020; 94:e1939.
11. Coyle PK, Oh J, Magyari M, et al. Management strategies for female patients of reproductive potential with multiple sclerosis: An evidence-based review. Mult Scler Relat Disord 2019; 32:54.
12. Karlsson G, Francis G, Koren G, et al. Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis. Neurology 2014; 82:674.
13. Alroughani R, Altintas A, Al Jumah M, et al. Pregnancy and the Use of Disease-Modifying Therapies in Patients with Multiple Sclerosis: Benefits versus Risks. Mult Scler Int 2016; 2016:1034912.