x
x

Acetilsalicilna kiselina u suvremenoj kardiovaskularnoj medicini

  Dr. sc. Karlo Golubić, dr. med., specijalist internist, supspecijalist kardiolog

  09.01.2023.

ASK je vrlo je važan lijek u suvremenoj kardiovaskularnoj medicini koji se koristi za liječenje čitavog spektra KVB-a. ASK je jedan od najčešće korištenih lijekova u svijetu, s oko 40.000 tona (50 do 120 milijardi tableta) potrošenih svake godine te se nalazi i na popisu esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije. No, potrebno izbjegavati rutinsko, nekritično propisivanje ASK-e.

Acetilsalicilna kiselina u suvremenoj kardiovaskularnoj medicini

Uvod

Acetilsalicilna kiselina (ASK) je nesteroidni antireumatik (NSAID) koji se koristi za primarnu i sekundarnu prevenciju aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti (KVB) te manjim dijelom i u liječenju upalnih bolesti srca i krvnih žila. Primarni mehanizam djelovanja je inhibicija agregacije trombocita nepovratnim acetiliranjem aktivnog mjesta ciklooksigenaze-1 (COX-1), koje je potrebno za proizvodnju tromboksana A2, snažnog promotora agregacije. Ovaj se učinak postiže dnevnim dozama od 75 mg do 300 mg. Više doze ASK-a inhibiraju ciklooksigenazu-2 (COX-2) koja blokira proizvodnju prostaglandina što dovodi do analgetskog i antipiretičkog učinka. ASK je jedan od najčešće korištenih lijekova u svijetu, s oko 40.000 tona (50 do 120 milijardi tableta) potrošenih svake godine te se nalazi i na popisu esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije.

Liječenje neaterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti

Prema sadašnjim smjernicama Europskog kardiološkog društva (ESC), upotrebu ASK-e kod profilakse VTE-a trebalo bi razmotriti kod bolesnika koji ne žele ili ne mogu uzimati antikoagulantnu terapiju.

Venska tromboembolijska bolest (VTE), koja obuhvaća trombozu dubokih vena kao i plućnu emboliju, značajan je uzrok morbiditeta i mortaliteta. U liječenju VTE primarnu ulogu imaju antikoagulantni lijekovi (frakcionirani heparin i peroralni antikoagulansi (OAC)). Što se profilakse tiče, ASK-a ima određeni učinak (bolja je od placeba), ali je učinkovitost OAC-a bolja. U dva ispitivanja s ukupno 1224 bolesnika, produljena terapija ASK-om (nakon prestanka standardne oralne antikoagulacije) bila je povezana sa 30 - 35% smanjenjem rizika od recidiva VTE-a u usporedbi s placebom. Međutim, nedavno je drugo ispitivanje pokazalo superiornost dugoročne antikoagulacije s rivaroksabanom, bilo 20 ili 10 mg dnevno, nad ASK-om za sekundarnu profilaksu recidiva VTE-a. Prema sadašnjim smjernicama Europskog kardiološkog društva (ESC), upotrebu ASK-e kod profilakse VTE-a trebalo bi razmotriti kod bolesnika koji ne žele ili ne mogu uzimati antikoagulantnu terapiju. Iako se ASK-a nekada koristila za prevenciju tromboembolijskih komplikacija fibrilacije atrija, važno je napomenuti da je takva upotreba danas napuštena zbog neučinkovitosti uz povećan rizik krvarenja.

ASK se također upotrebljava kod liječenja upalnih bolesti krvnih žila poput Büregrove bolesti (thrombangiitis obliterans) i drugih vaskulitisa. Za napomenuti je da se ASK upotrebljava za liječenje Kawasakijeve bolesti što je važna iznimka uobičajenog izbjegavanja primjene ASK kod djece zbog rizika nastanka Reyevog sindroma. ASK i drugi NSAID čine okosnicu liječenja akutnog perikarditisa sa ili bez afekcije miokarda. ASK se uglavnom smatra lijekom izbora za prvu liniju liječenja, uključujući postinfarktni perikarditis (Dresslerov sindrom).

Liječenje dijagnosticirane aterosklerotske kardiovaskularne bolesti

Sveukupnost dokaza iz temeljnih i kliničkih istraživanja, opservacijskih i epidemioloških studija te randomiziranih kliničkih ispitivanja pružila su snažnu potporu prednosti ASK-e u sekundarnoj prevenciji KVB-a.

Aterosklerotska KVB, koja uključuje bolest koronarnih arterija, cerebrovaskularnu bolest i bolest perifernih arterija vodeći je uzrok smrti u razvijenim zemljama (uključujući Republiku Hrvatsku) i ubrzano postaje vodeći uzrok smrti u svijetu. Prva istraživanja koristi primjene ASK u sekundarnoj prevenciji KVB-a provedena su 70-tih i 80-tih godina 20. stoljeća te se od tada bilježi porast u njezinoj primjeni. Metaanaliza iz 2002. skupine autora Antiplatelet Trialists’ Collaboration koja je uključivala podatke o pojedinačnim pacijentima iz 195 randomiziranih studija antiagregacijske terapije, uglavnom s ASK-om, među više od 135 000 visokorizičnih pacijenata s prethodnim dokazima KVB-a, uključujući prethodni ili akutni infarkt miokarda (IM), prethodni ili akutni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) i druge skupine visokog rizika kao što su one s nestabilnom anginom pektoris, stabilnom anginom, bolešću perifernih arterija, operacijom premosnice koronarne arterije, perkutanom koronarnom intervencijom, fibrilacijom atrija i bolešću srčanih zalistaka. Temeljem prikupljenih podataka i njihove analize zaključili su da je antitrombocitna terapija, prvenstveno ASK, značajno smanjila rizik od naknadnih vaskularnih događaja (nefatalni IM, nefatalni moždani udar i vaskularna smrt) za približno 22%.

Nije bilo značajnih razlika u učinkovitosti ili sigurnosti između doza od 75 do 150 mg/dan (mala doza ASK) i 160 do 325 mg/dan (srednja doza ASK). U otvorenom ispitivanju ADAPTABLE, 15 076 pacijenata s aterosklerotskim KVB-om nasumično je raspoređeno u dvije grupe i primali su 81 ili 325 mg ASK-a dnevno tijekom srednjeg praćenja od 26 mjeseci. Primarni unaprijed specificirani kompozitni ishod bila je smrtnost od svih uzroka te hospitalizacija zbog IM-a ili moždanog udara koja je bila usporediva između dvije skupine: 81 mg (7,51%) ili 325 mg (7,28%), što daje omjer opasnosti od 1,02 (95% CI 0,91-1,14). Stope hospitalizacije zbog velikih krvarenja također su bile usporedive. Oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala 325 mg imali su veću vjerojatnost da će prijeći na 81 mg nego obrnuto (41,6% naspram 7,1%). Osim toga, stope prekida uzimanja ASK-a bile su veće u 325 mg nego u 81 mg. Sigurnost ASK u pogledu krvarenja, posebno gastrointestinalnog krvarenja, je dobro proučena, ali se tumačenja dostupnih podataka razlikuju. Neki stručnjaci se pozivaju na dostupne izravne usporedbe iz randomiziranih ispitivanja kako bi se sugerirala sigurnosna ekvivalencija raspona doza od 75 do 325 mg/dan, dok se drugi odnose na analize podskupina i neke podatke iz opservacijskih registara koje ukazuju na nižu stopu krvarenja pri nižim dozama.

Sveukupnost dokaza iz temeljnih i kliničkih istraživanja, opservacijskih i epidemioloških studija te randomiziranih kliničkih ispitivanja pružila su snažnu potporu prednosti ASK-e u sekundarnoj prevenciji KVB-a. Sljedeće skupine bolesnika s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću ili s visokim rizikom, imaju dokazanu korist od primjene ASK-e za prevenciju novih kardiovaskularnih događaja: bolesnici s akutnim koronarnim sindromom kao što je akutni IM ili nestabilnom anginom, bolesnici s akutnim ishemijskim (okluzivnim) moždanim udarom, bolesnici sa stabilnim KVB-om poput onih s kroničnim koronarnim sindromom, npr. stabilna angina (uključujući one koji su prošli neki od postupaka koronarne revaskularizacije npr. implantacija arterijskih premosnica ili bolesnici podvrgnuti stentiranju koronarnih arterija), stabilna bolest perifernih arterija te bolest karotidnih arterija.

Za napomenuti je da mnogi bolesnici s aterosklerotskim KVB-om uzimaju ASK u kombinaciji s drugim antiagregacijskim (npr. klopidogrel, tikagrelor, prasugrel) lijekom ili drugim antikoagulantnim lijekom (varfarin, apiksaban, rivaroksaban, dabigatran) kao dio dvojne ili trojne antitrombotske terapije. Takva upotreba najčešće iziskuje uvođenje inhibitora protonske pumpe (IPP) radi redukcije rizika krvarenja, osobito kod starijih bolesnika. Također je za napomenuti da se rizik krvarenja ponekad precjenjuje te se inzistira na prekidanju upotrebe ASK-a kod stomatoloških ili malih kirurških zahvata. Takvo postupanje nema opravdanja temeljem dokaza iz dosadašnjih istraživanja i nepotrebno ugrožava bolesnike. Velika većina kirurških zahvata danas se može sigurno provesti bez prekidanja antiagregacijske terapije.

Monoterapija ASK-om dugo vremena je bila okosnica liječenja simptomatske bolesti perifrenih arterija (PAD). Kasnije su je u tu svrhu počeli istiskivati drugi antiagregacijski lijekovi (klopidogrel, tikagrelor) da bi se u posljednje vrijeme povećao trend upotrebe ASK-e, ali u kombinaciji s rivaroksabanom zbog povoljnijih lokalnih (smanjene ponovne revaskularizacije i amputacije) i globalnih ishoda kod simptomatskog PAD-a. Bolesnici s PAD-om bez simptoma ishemije udova ili klinički manifestne koronarne ili cerebrovaskularne bolesti trebali bi se liječiti snižavanjem ukupnog kardiovaskularnog rizika (redukcijom čimbenika rizika), ali trenutni dokazi ne podržavaju uvođenje antiagregacijske terapije kod navedene podskupine.

Primarna prevencija aterosklerotske kardiovaskularne bolesti

Koristan učinak ASK-e u primarnoj prevenciji KVB uveliko ovisi o kardiovaskularnom riziku tretirane populacije kao i o konkomitantnoj terapiji.

Do prije pet godina, većina argumenata za primjenu ASK u primarnoj prevenciji KVB svodila se na generalizaciju zaključaka dobivenih analizom podataka iz sekundarne prevencije te vrlo malo prospektivnih istraživanja. 2018. objavljene su tri velike prospektivne studije (ASCEND, ARRIVE i ASPREE) koje su bolje rasvijetlile ulogu ASK-e u primarnoj prevenciji KVB-a kod populacija bolesnika s povišenim kardiovaskularnim rizikom. Također, od objave velike metaanalize iz 2002. do danas došlo je do značajnih promjena u farmakoterapiji dislipidemije, šećerne bolesti i hipertenzije. Vrlo je važno istaknuti da koristan učinak ASK-e u primarnoj prevenciji KVB uveliko ovisi o kardiovaskularnom riziku tretirane populacije kao i konkomitantnoj terapiji (lijekovi koji snižavaju lipide, antidijabetici, antihipertenzivi...).

Istraživanje ASCEND (multicentrično, randomizirano, n=15480) pokušalo je odgovoriti na pitanje smanjuje li uporaba niskih doza ASK-e vaskularne događaje u usporedbi s placebom kod bolesnika s dijabetesom bez utvrđene aterosklerotske bolesti. Također je kao drugotni ishod utvrđeno povećava li upotreba niske doze ASK-e značajno rizik od krvarenja. Pokazalo se da u bolesnika s dobro kontroliranom šećernom bolesti (HbA1c< 8 u približno 51% bolesnika), nakon 7,4 godine, primjena ASK-e bila je povezana s apsolutnim smanjenjem ozbiljnih vaskularnih događaja od 1,1%. Primjena ASK-e također je bila povezana s apsolutnim povećanjem velikih krvarenja od 0,9%. Nekoliko činjenica ograničava generalizaciju dobivenih rezultata. Korišteno je uvodno razdoblje od 8 - 10 tjedana prije upisa (s isključenjem za sudionike koji nisu privrženi liječenju) što uvodi pristranost odabira. Šećerna je bolest bila dobro kontrolirana u većine bolesnika (prosječni HbA1c < 8 u 80% bolesnika pri upisu) i većina pacijenata je na početku uzimala statin. Stoga se rezultati možda neće moći generalizirati na bolesnike s težim odnosno loše kontroliranim dijabetesom, za koje bi se očekivalo da imaju veći rizik od vaskularnih događaja. I naposljetku, unatoč činjenici da su gotovo polovica velikih uočenih događaja krvarenja bila gastrointestinalna krvarenja, samo 25% pacijenata je do kraja ispitivanja uzimalo IPP. Prekomjerno krvarenje zbog ASK-e moglo je biti ublaženo rutinskom upotrebom IPP-a.

U istraživanju ARRIVE (multicentrično, randomizirano, n=12546) autori su željeli procijeniti učinkovitost i sigurnost ASK-e u odnosu na placebo u bolesnika s umjerenim procijenjenim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja. Autori su isključili pacijente s visokim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja ili drugih krvarenja te šećernom bolesti. Primarni cilj učinkovitosti bio je složeni ishod vremena do prve pojave kardiovaskularne smrti, IM, nestabilne angine pektoris, moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada. Dodatni cilj ARRIVE-a bio je procijeniti sigurnost i podnošljivost ASK-e u ovih bolesnika. Acetilsalicilna kiselina nije uspjela smanjiti stopu primarnih kardiovaskularnih događaja u bolesnika bez poznate kardiovaskularne bolesti i umjerenog kardiovaskularnog rizika. ASK također nije pokazao značajan učinak ni na jednu od pojedinačnih komponenti primarnog cilja. Autori istraživanja komentirali su da nedostatak učinka ASK-a vjerojatno proizlazi iz nižeg rizika populacije koja je bila obuhvaćena nego što je njegov dizajn predviđao. Ipak, zaključci u pogledu učinaka ASKa sukladni su onima uočenim u prethodno objavljenim studijama primarne prevencije kod bolesnika niskog rizika.

Konačno, u istraživanju ASPREE (multicentrično, randomizirano, n=19114) pokušalo se odgovoriti na pitanje smanjuje li upotreba ASK-e smrt, demenciju ili trajni fizički invaliditet među zdravim starijim osobama u usporedbi s placebom. Ispitivanje je uključilo zdrave starije bolesnike (dob ≥ 70 godina, ≥ 65 godina u latinoameričkih ili crnih pacijenata) bez anamneze KVB-a, cerebrovaskularne bolesti, demencije ili bilo kojeg drugog kroničnog stanja koje bi vjerojatno ograničilo preživljavanje na manje od 5 godina. Među zdravim starijim osobama, ASK nije smanjio učestalost primarnog ishoda u usporedbi s placebom. ASK je bio povezan s povećanim rizikom od velikog krvarenja. Kao i kod drugih ispitivanja iz 2018. zabilježena je niska privrženost ASK-i (60 do 70% u svim ispitivanjima) i učestala promjena terapije.           

Na temelju više metaanaliza i kasnijih randomiziranih ispitivanja, ukazano je na sljedeće učinke ASK-e u primarnoj prevenciji KVB-a koje uključuju: nema utjecaja ili vrlo malo smanjenje smrtnosti od svih uzroka ili smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti (visokokvalitetni dokazi), vjerojatno smanjuje učestalost nefatalnog IM-a tijekom liječenja od 10 godina (dokazi umjerene kvalitete), vjerojatno nema smanjenja ili vrlo malo smanjuje učestalost nefatalnog moždanog udara tijekom liječenja od 10 godina (dokazi umjerene kvalitete). Na primjer, u bolesnika s niskim kardiovaskularnim rizikom, 27 od 1000 pacijenata (2,7%) koji ne koriste ASK doživjet će, tijekom 10 godina, IM; to će biti slučaj u pet (0,5%) manje onih koji primaju ASK (njihova vjerojatnost IM-a pada s 2,7% na 2,2%).

Primarna komplikacija kod kronične uporabe ASK-e je veliko krvarenje, uglavnom iz gastrointestinalnog trakta. U randomiziranim usporedbama s placebom, ASK u dozi od 325 mg/dan kada se koristi pet godina dovodi do oko 1 posto apsolutnog povećanja rizika od velikih gastrointestinalnih krvarenja. Nadalje, postoji vrlo mali apsolutni povećani rizik od cerebralnog krvarenja od oko jedan događaj na 1000 pacijenata liječenih pet godina.

Zaključak

ASK je vrlo je važan lijek u suvremenoj kardiovaskularnoj medicini koji se koristi za liječenje čitavog spektra KVB-a. Većini bolesnika, za sekundarnu prevenciju aterosklerotskih KVB-a, treba propisati ASK za kroničnu primjenu, budući da su apsolutna povećanja rizika nuspojava daleko manja od apsolutnog smanjenja rizika naknadnih kardiovaskularnih događaja - IM, moždani udar i vaskularna smrt kod pacijenata koji su preživjeli događaj okluzivnog KVB-a. U primarnoj prevenciji, među naizgled zdravim ljudima, omjer koristi i štete je manje jasan te je potrebno izbjegavati rutinsko nekritično propisivanje ASK-e.

Literatura

  1. Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res. 2003 Jun 15;110(5-6):255-8.
  2. Hennekens CH, Dyken ML, Fuster V. Aspirin as a therapeutic agent in cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1997; 96:2751.
  3. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71.
  4. Berger JS, Brown DL, Becker RC. Low-dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: a meta-analysis. Am J Med 2008; 121:43.
  5. Hennekens CH, Buring JE, Sandercock P, et al. Aspirin and other antiplatelet agents in the secondary and primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 1989; 80:749
  6. Steinhubl SR, Bhatt DL, Brennan DM, et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding. Ann Intern Med 2009; 150:379.
  7. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirin-associated major upper gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348:1413.
  8. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329.
  9. Hankey GJ, Sudlow CL, Dunbabin DW. Thienopyridines or aspirin to prevent stroke and other serious vascular events in patients at high risk of vascular disease? A systematic review of the evidence from randomized trials. Stroke 2000; 31:1779.
  10. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000; 321:1183.
  11. Weisman SM, Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002; 162:2197.
  12. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Senger CA, et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2016; 164:804.
  13. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373:1849.
  14. Bartolucci AA, Tendera M, Howard G. Meta-analysis of multiple primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. Am J Cardiol 2011; 107:1796.
  15. ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018; 379:1529.
  16. McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med 2018; 379:1499.
  17. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med 2018; 379:1509.
  18. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med 2018; 379:1519.
  19. Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392:1036.
  20. Zheng SL, Roddick AJ. Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2019; 321:277
  21. Mahmoud AN, Gad MM, Elgendy AY, et al. Efficacy and safety of aspirin for primary prevention of cardiovascular events: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2019; 40:607.
  22. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321:129.
  23. Selak V, Kerr A, Poppe K, et al. Annual Risk of Major Bleeding Among Persons Without Cardiovascular Disease Not Receiving Antiplatelet Therapy. JAMA 2018; 319:2507.
  24. Whitlock EP, Burda BU, Williams SB, et al. Bleeding Risks With Aspirin Use for Primary Prevention in Adults: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2016; 164:826.
  25. Huang WY, Saver JL, Wu YL, et al. Frequency of Intracranial Hemorrhage With Low-Dose Aspirin in Individuals Without Symptomatic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol 2019; 76:906.
  26. Konstantinides SV, et al; The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2020 Jan 21;41(4):543-603.
  27. Hindricks G, et al; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498.
  28. Adler Y, et al; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: The Task Force for the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: The European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2015 Nov 7;36(42):2921-2964.
  29. de Graeff N, et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease - the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019 Apr 1;58(4):672-682.
  30. Hiatt WR et al. "Ticagrelor versus clopidogrel in symptomatic peripheral artery disease". New Engl J Med. 2017. 376(1):32-40.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Andol PROZipantola PROTECTPLIVIT total energy
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
PLIVIT D 2000
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: