Uvod

SZO klasifikacija definira nekoliko entiteta koji se više razlikuju po kliničkoj prezentaciji, nego po morfološkim, odnosno imunološkim značajkama. PTCL je tumor građen od T ili NK stanica koje obično, ali ne uvijek, izražavaju aberantne kombinacije imunoloških biljega pa je za dijagnozu ponekad potrebno dokazati klonalnost T-staničnog receptora. PTCL su bolesti loše prognoze, a petogodišnje preživljavanje ne prelazi 30%. 

Nespecificirani T periferni limfom (PTCL-NOS)

U ovu skupinu spadaju svi PTCL koji ne ispunjavaju kriterije za uključivanje u druge tipove. Morfologija može biti jako različita, a tumor može biti građen od naizgled normalnih T limfocita ili od izrazito atipičnih stanica. PTCL-NOS čine oko 6% svih NHL.

Pri dijagnozi je bolest obično diseminirana. Nema konsenzusa o optimalnom liječenju. Uz CHOP21 petogodišnje je preživljavanje <30% pa se pokušavaju različite agresivnije kemoterapijske sheme i ATKS u 1. remisiji. Izgleda da dodatak etopozida u uvodnoj terapiji poboljšava ishod. Kod mladih bolesnika refraktornih na prvu liniju terapije ili u relapsu treba razmišljati o alotransplantaciji. Novije terapijske opcije su gemcitabin, pralatreksat i inhibitori histon-deacetilaze.

Angioimunoblastični limfom (AIL)

Tumor je građen od polimorfnog infiltrata s izraženom proliferacijom endotela venula i folikularnih dendritičkih stanica. Osim malih do srednje velikih T stanica koje izgledaju skoro normalno, u čvorovima se vidi reaktivni infiltrat građen od B limfocita, eozinofila, plazma stanica, histiocita i folikularnih dendritičkih stanica. Mogu se naći stanice nalik na Reed-Sternbergove. Zbog toga je dijagnozu AIL-a praktički nemoguće postaviti iz uzorka dobivenog iglenom biopsijom.

Na angioimunoblastični T stanični limfom otpada oko 1% svih NHL. Bolest je pri dijagnozi obično diseminirana, s izraženim sustavnim simptomima, a bolesnici su imunodeficijentni što otežava terapiju. Tijek bolesti je agresivan, a pristup liječenju kao i u nespecificiranom PTCL, uz nešto bolju prognozu. 

Ekstranodalni nosni tip (ENTL)

Radi se o primarnom ekstranodalnom tumoru medijane linije, najčešće nosne šupljine. Tumor je obično građen od NK, rjeđe od T stanica i EBV je pozitivan. Raste angiocentrično i sadrži dosta nekroze i vaskularne destrukcije. Bolest je češća u istočnoj Aziji i agresivnog je tijeka. Bolesnici nerijetko imaju izražene sustavne simptome. ENTL slabo odgovara na CHOP pa su terapija izbora polikemoterapijski protokoli temeljeni na asparaginazi uz dodatak HD-MTX, etopozida, ifosfamida i deksametazona. Uz kemoterapiju se u lokaliziranoj bolesti koristi zračenje, a u proširenoj ATKS. 

Enteropatski tip

Radi se o tumoru intraepitelnih T limfocita, obično velikih, koji izražavaju CD3, CD7, CD103 i djelomično CD30. CD4 i CD5 su negativni, a mogu biti CD8 i CD56 pozitivni ili negativni. Obično nastaje u crijevima, a češće se javlja u bolesnika s celijakijom i u osoba porijekla iz sjeverozapadne Europe. Tipično se prezentira abdominalnim tegobama, a česta je malapsorpcija zbog enteropatije. Bolest je agresivnog tijeka, slabo reagira na standardno liječenje, a bolje, čini se, na agresivnu kemoterapiju.

Hepatosplenički tip

Riječ je o tumoru građenom od CD4, CD8 i CD5 negativnih T stanica, obično s γδ tipom receptora. Bolest se prezentira sustavnim simptomima, hepatosplenomegalijom, infiltracijom koštane srži, leukocitozom, anemijom i trombocitopenijom. Limfni čvorovi obično nisu povećani. Klinički tijek je izrazito agresivan. Neki bolesnici isprva odgovore na kemoterapiju, no u literaturi je opisan vrlo mali broj izliječenih, a to su listom alotransplantirani bolesnici. Medijan preživljavanja je manji od dvije godine. 

Anaplastični velikostanični limfom

ALCL je T ili NK-stanični, CD30+ tumor građen od vrlo velikih stanica s obilnom citoplazmom i nepravilnim, često potkovastim jezgrama. Nerijetko se nalaze stanice koje sliče Reed-Sternbergovim ili Hodgkinovim pa ga je moguće zamijeniti s HL. Postoje i limfohistiocitna i malostanična inačica.

SZO klasifikacija razlikuje ALK pozitivni i negativni ALCL. Prvi ima bolju prognozu, a u tumorskim stanicama se obično nalazi t(2;5). ALK+ ALCL je tumor mlađe životne dobi i djece. Pri dijagnozi je obično proširen. Dobro odgovara na standardnu kemoterapiju (tj. CHOP), no često dolazi do relapsa. Međutim, i nakon toga ostaje kemosenzitivan, tako da se bolesnike uglavnom uspijeva izliječiti intenzivnom 2. linijom kemoterapije i ATKS-om. Zbog toga je ovo T/NK limfom s najboljom prognozom. Petogodišnje preživljavanje odraslih bolesnika je oko 70%, a kasni relapsi su rijetki.

ALK- inačica se obično javlja u 5. i 6. desetljeću života. Slabije odgovara na liječenje od ALK+ pa se obično liječi kao i PTCL-NOS. Petogodišnje preživljavanje je nešto bolje nego kod PTCL-NOS i iznosi 40-50%.

Konjugirano monoklonsko protu-CD30 protutijelo, brentuksimab vedotin, alternativa je kemoterapiji za bolesnike koji nisu izliječeni prvom linijom terapije. Povoljno odgovara oko 75% bolesnika, a 2/3 postiže kompletnu remisiju. Inhibitor ALK-a, krizotinib, izgleda može biti učinkovit u ALK+ ALCL koji ne reagira na druge terapijske opcije.

Literatura

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94