Klasifikacija B-LCL

Klasifikacija SZO-a prepoznaje različite vrste B-LCL, a najčešći je nespecificirani difuzni B velikostanični limfom (DLBCL-NOS). Svi se liječe slično, osim primarnog B velikostaničnog limfoma središnjeg živčanog sustava.

B-LCL je najčešća skupina limfoma i čini 35-45% svih NHL. Nešto je češći u muškaraca, a medijan pojave bolesti je oko 65. godine života. Tumorske stanice su velike, atipične i izražavaju biljege B loze. Analiza genskog izražaja pokazuje da se DLBCL može podijeliti u 2 ili 3 skupine, jednu koja ima izražaj sličan stanicama germinativnog centra (GC), drugu sa sadržajem sličnim aktiviranim B stanicama (ABC) i treću koja se ne može uključiti niti u jednu od te dvije skupine. GC podvrsta ima bolju prognozu od ostale dvije (ne-GC). Budući da se analiza genskog izražaja još ne koristi u kliničkoj praksi, objavljeno je nekoliko algoritama za imunohistokemijsku identifikaciju GC tipa, no ni jednim od njih se nije uspjelo pouzdano reproducirati prognostički utjecaj podjele. Usprkos tome, imunohistokemijska podjela na GC i ne-GC tip je uvedena u novu inačicu SZO klasifikacije.

Jedna od češćih inačica B-LCL je primarni medijastinalni B velikostanični limfom (PMBCL) koji se češće javlja u žena u 3. ili 4. desetljeću života s velikom tumorskom masom u medijastinumu.

Širenje bolesti izvan toraksa je rijetko. Prognoza B-LCL ovisi o IPI-ju. Izliječi se preko 80% bolesnika niskog, oko 60% bolesnika srednjeg i svega oko 40% bolesnika visokog rizika.

Liječenje B-LCL

Oko 90% bolesnika s bolešću u stadiju IA, niskim LDH i dobrim općem stanjem može se uspješno liječiti primjenom 3 ciklusa kemoterapije i zračenjem zahvaćenog polja. U ostalim situacijama je uloga zračenja dvojbena.

R-CHOP i njegove inačice (DA-R-EPOCH, R-CHOEP, R-ACVBP…) standardna su kemoterapija novodijagnosticiranih bolesnika s B-LCL. Bolesnike bez čimbenika rizika treba liječiti primjenom 6 ciklusa R-CHOP-a s razmakom od 3 tjedna između dva ciklusa (R-CHOP21). Oni s aaIPI 1 liječe se primjenom 8 R-CHOP21 ciklusa ili 6 ciklusa s razmakom od 2 tjedna između ciklusa (R-CHOP14). Nema konsenzusa oko liječenja bolesnika mlađih od 60 godina s visoko rizičnom bolešću. Može ih se liječiti primjenom 8 ciklusa R-CHOP21 ili agresivnije (DA-R-EPOCH, R-CHOEP14, R-ACVBP itd.).

Mogućnosti liječenja starijih bolesnika su ograničene zbog slabe podnošljivosti intenzivnijih protokola. Koriste se R-CHOP ili DA-R-EPOCH. Bolesnicima s bolestima srca može se konvencionalni doksorubicin zamijeniti liposomalnim doksorubicinom ili etopozidom (R-COMP ili R-CEOP), a ako popuštanje srca nije izrazito i konvencionalnim doksorubicinom u dugotrajnoj infuziji (R-EPOCH). Toksičnost prvog ciklusa je puno manja ako se primjeni predfaza (3-7 dana steroida s ili bez vinkristina). Bolesnici stariji od 60 godina s čimbenicima rizika trebaju primarnu profilaksu G-CSF-om.

Oko 90% bolesnika s bolešću u stadiju IA, niskim LDH i dobrim općem stanjem može se uspješno liječiti primjenom 3 ciklusa kemoterapije i zračenjem zahvaćenog polja. U ostalim situacijama je uloga zračenja dvojbena. Randomizirane studije nisu pokazale prednost ove terapijske metode, no retrospektivne studije sugeriraju da po završetku imunokemoterapije zračenje zahvaćenih regija u bolesnika sa stadijem I i onih s inicijalno velikom tumorskom masom poboljšava ishode liječenja. Slično vrijedi i za PET pozitivne čvorove u bolesnika u parcijalnoj remisiji nakon završetka sustavne terapije.

U bolesnika s B-LCL se ponekad javlja infiltracija središnjeg živčanog sustava (CNS). Čimbenici rizika su zahvaćanje testisa, bubrega, mokraćovoda ili mokraćnog mjehura, paranazalnih sinusa, kralježnice ili lubanje, HIV infekcija, a moguće i zahvaćanje koštane srži i velika retroperitonealna masa. Nema konsenzusa o tome kod koga i kako provoditi mjere profilakse širenja limfoma u CNS. Visoke doze metotreksata primijenjene intravenski su izgleda učinkovitije od intratekalnih injekcija.

Bolesnici koji ne odgovore na prvu liniju liječenja, a nemaju kontraindikacija za agresivnu terapiju, liječe se rituksimabom i nekim od kemoterapijskih protokola druge linije koji su svi izgleda podjednako djelotvorni. Ako povoljno odgovore, treba ih autotransplantirati. Na drugu liniju liječenja povoljno odgovara oko 50% bolesnika u kasnom relapsu (> 1 godine od dijagnoze), a 25% ih bude izliječeno. Prognoza onih s ranim relapsom i refraktornom bolesti je vrlo loša. Bolesnici koji nisu pogodni za agresivno liječenje mogu povoljno odgovoriti na blaže terapijske opcije poput CCEP-a, bendamustina ili piksantrona.

Primarni B-velikostanični limfom središnjeg živčanog sustava (PCNSL)

Nepovoljni prognostički čimbenici su multifokalna bolest, zahvaćanje dubokih moždanih struktura, poremećeno opće stanje i proteinorahija.

PCNSL je najčešći limfom CNS-a. Češći je u osoba inficiranih HIV-om, ali se javlja i u imunokompetentih osoba. Bolest se prezentira neurološkim ispadima, a dijagnoza se obično postavlja iz uzorka dobivenog stereotaksijskom biopsijom. Širenje izvan CNS-a je vrlo rijetko. Određivanje proširenosti i procjena odgovora na liječenje provodi se MR-om. Većina lijekova koji se koriste u terapiji sustavnih limfoma slabo prolaze krvno-moždanu barijeru pa se PCNSL liječi drugačije od ostalih inačica B-LCL.

Nova istraživanja su pokazala da se u mlađih bolesnika dobrog općeg stanja najbolji rezultati postižu kombinacijom visokih doza metotreksata (HD-MTX), visokih doza citarabina, tiotepe i rituksimaba u uvodnoj terapiji, nakon čega slijedi ATKS uz kondicioniranje visokim dozama tiotepe i karmustina te zračenjem mozga u slučaju nepotpunog odgovora. Tako se može izliječiti oko 60% bolesnika. U starijih bolesnika i onih lošeg općeg stanja izostavlja se tiotepa te se smanjuje ili posve izostavlja citarabin, a umjesto ATKS koristi se zračenje mozga. Ovakvim pristupom može se izliječiti 15-40% bolesnika. Nepovoljni prognostički čimbenici su multifokalna bolest, zahvaćanje dubokih moždanih struktura, poremećeno opće stanje i proteinorahija.

Poseban problem predstavljaju inicijalni neurološki deficit koji je često trajan te leukoencefalopatija koja se javlja nakon zračenja mozga te može biti progresivna i drastično smanjiti kvalitetu života bolesnika.

Literatura

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94