x
x

Je li to astma ili nešto drugo?

  Dr. sc. Edin Jusufović, dr. med., spec. pulmolog

  14.10.2021.

Prevalencija astme odraslih u svijetu varira od 0,2 % do 21,0 %. Populacijske studije pokazuju da 20 – 70 % ljudi s astmom ostaje nedijagnosticirano. Na suprotnoj strani, 30 – 35 % odraslih i djece kojima je dijagnosticirana astma zapravo nemaju astmu koja im je dijagnosticirana. Prekomjerna dijagnoza trenutačne astme može se pojaviti iz različitih razloga: 1. neuspjeh liječnika da potvrdi ograničenje zračnog protoka; 2. novi znakovi i simptomi u pacijenta s trajnom kliničkom remisijom prethodne astme; 3. alternativne dijagnoze koje oponašaju znakove i simptome astme. Najčešća diferencijalna dijagnoza astme u odraslih su disfunkcija glasnica, mehanička opstrukcija dišnih putova (npr. tumori i strana tijela), kongestivno zatajenje srca, kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), kronični sinusitis i infekcije gornjih dišnih putova. Posljedice prekomjerne dijagnoze astme su: 1. nedijagnosticiranje i neliječenje stvarnog oboljenja; 2. produljena uporaba lijekova u liječenju astme u pacijenta bez astme čini apsolutnu pojavu nuspojava i komplikacija lijekova; 3. nepotrebni troškovi liječenja ili povišene stope osiguranja.

Astma je heterogena bolest, karakterizirana kroničnom upalom dišnih putova. Definira je povijest respiratornih simptoma kao što su sviranja u prsima, kratkoća daha, stezanje u prsima i kašalj koji variraju u vremenu i intenzitetu, zajedno s promjenjivim ograničenjem ekspiracijskog protoka zraka (1). Dosadašnje definicije astme bile su složene, ali s rastućim dokazima heterogenosti astme. GINA definicija 2019. iznijela je mišljenje da su osnovna obilježja povijest promjenjivih simptoma i promjenjivo ograničenje protoka zraka (2).

Prevalencija astme u odraslih vrlo je različita u cijelom svijetu, i to u rasponu od 0,2 % do 21,0 %. Populacijska istraživanja u djece, odraslih i starijih osoba sugeriraju da 20 – 70 % ljudi koji pate od astme ostaju nedijagnosticirani i stoga se ne liječe. Otkriveno je da je nedovoljno dijagnosticiranje astme povezano sa slabom prijavom respiratornih simptoma od strane pacijenata, kao i s lošim socioekonomskim statusom. S druge strane, druge studije daju izvješća da 30 – 35 % odraslih i djece kojima je dijagnosticirana astma uistinu nemaju ovo oboljenje i da je astma prekomjerno dijagnosticirana (2).

Dijagnoza astme

GINA 2019. predlaže učinkovit niz testova za dijagnosticiranje astme (slika 1.), počevši od pre- i post-bronhodilatatorne spirometrije, a ako spirometrija nije uvjerljiva, mogu se provesti daljnji testovi (1).

Pretjerana dijagnoza astme

Otprilike jedna trećina odraslih pacijenata u zajednici kojoj je dijagnosticirana astma nema astmu i ova dijagnoza je prekomjerno uporabljena. U kanadskoj studiji 61 odrasla osoba s ranije dijagnosticiranom astmom procijenjena je kućnim vršnim protokom, zatim praćenjem simptoma, spirometrijom i serijskim bronhoprovokacijskim probama. Lijekovi za astmu postupno su smanjivani tijekom četiri studijska posjeta. Konačno, isključena je dijagnoza astme u 33 % sudionika u studiji. Nakon dodatnih 12 mjeseci praćenja svih lijekova u liječenju astme, 30 % pacijenata i dalje nije imalo kliničkih ili laboratorijskih dokaza o astmi. Autori ove studije također su predložili i algoritam potvrde ili isključenja astme u pacijenata kojima je prethodno bila dijagnosticirana astma (slika 2.) (2).

Slični rezultati pokazali su se i u drugim istraživanjima, isključujući dijagnozu astme u 34 %, pa do čak u 61 % pacijenata (3).

Prekomjerna dijagnoza trenutačne astme može se pojaviti iz različitih razloga: 1. neuspjeh liječnika da potvrdi ograničenje zračnog protoka; 2. novi znakovi i simptomi u pacijenata s trajnom kliničkom remisijom prethodne astme; 3. alternativne dijagnoze koje oponašaju znakove i simptome astme (2). Trajnu kliničku remisiju rane astme iskusi i do 68 % pacijenata u nekom životnom razdoblju (4). Dakle, simptomi nalik astmi u ove odrasle osobe ne znače obvezatno i recidiv same astme (2), već bi trebalo uzeti u obzir i alternativne dijagnoze.

Posljedice prekomjerne dijagnoze astme

Jedna od najvažnijih posljedica prekomjerne dijagnoze astme može biti izgubljena prilika za otkrivanje i pravodobno liječenje stvarnog uzroka pacijentovih simptoma. Tako je oko 6 % pacijenata s prijedijagnosticiranom astmom imalo zapravo neprepoznato ozbiljno kardiorespiratorno stanje, kritičnu bolest koronarnih arterija ili subglotičnu stenozu (2). Nadalje, produljena primjena bronhodilatatora i inhalacijskoga kortikosteroidnog lijeka u pacijenata bez astme povećava rizik za pojavu nuspojava i neželjenih učinaka lijekova, zatim do nepotrebnih troškova vezanih uz liječenje, ali i povišene stope osiguranja (5).

Unatoč dostupnosti dijagnostike za astmu, još uvijek postoje mnoge potencijalne zamke koje mogu ometati ispravnu dijagnozu astme (2). U svakom sumnjivom slučaju uvijek treba tražiti alternativnu dijagnozu.

Diferencijalne dijagnoze astme

Najčešća diferencijalna dijagnoza astme u odraslih je disfunkcija glasnica, mehanička opstrukcija dišnih putova (npr. tumori i strana tijela), kongestivno zatajenje srca, kronična opstruktivna bolest pluća (KOPB), kronični sinusitis i infekcija gornjih dišnih putova.

Posljedice prekomjerne dijagnoze astme su: 1. nedijagnosticiranje i neliječenje stvarnog oboljenja; 2. produljena uporaba lijekova u liječenju astme u pacijenta bez astme čini apsolutnu pojavu nuspojava i komplikacija lijekova; 3. nepotrebni troškovi liječenja ili povišene stope osiguranja.

Rjeđi uzroci sviranja u prsima uključuju: plućnu migrenu, anomalije luka aorte, difuzni panbronhiolitis, gastroezofagealnu refluksnu bolest, manjak alfa 1-antitripsina, aspergilozu, bronhiektazije, cističnu fibrozu, plućnu emboliju, plućnu infiltraciju eozinofilima, sarkoidozu, primarnu cilijarnu diskineziju, gojaznost i uporabu nekih lijekova (2, 6, 7).

Disfunkcija glasnica može postojati sama ili s astmom, a prouzročena je paradoksalnom adukcijom glasnica tijekom udaha. Može nestati tijekom daljnjeg disanja, govorom ili smijehom. Pacijente s kroničnim simptomima što ukazuju na astmu, a koji imaju normalnu spirometriju uz slabu reakciju na lijekove za liječenje astme, trebalo bi pregledati na disfunkciju glasnica. Obično se dijagnoza može postaviti izravnom laringoskopijom, ali samo tijekom simptomatskih razdoblja ili nakon vježbanja. Prisutnost spljoštenosti udisajnog dijela spirometrijske protok-volumen krivulje također može sugerirati disfunkciju glasnica, ali to se primjećuje samo u 28 % pacijenata na početku oboljenja. Korisni dijagnostički pregledi su: videozapis napada i laringoskopija tijekom napada (7).

Lezije dušnika i bronhija, kao što su tumori, mogu imati simptome i znakove veoma slične astmi. To su najčešće endobronhijalni karcinoidni i mukoepidermoidni tumor, ali i bronhocentrična granulomatoza, subglotična stenoza, hamartom dušnika, bronhogene ciste, leiomiom i osteohondroplastična traheobronhopatija. Korisni dijagnostički pregledi su: ispitivanje funkcije pluća (spljošten izdisajni dio spirometrijske protok-volumen krivulje), fleksibilna bronhoskopija i dinamična kompjutorizirana tomografija (CT) (7).

Strano tijelo u bronhijama može prouzročiti ne samo lokalizirano već i generalizirano sviranje. Aspirirana strana tijela mogu biti radiolucentna i zato nevidljiva na radiografiji prsnog koša. Međutim, radiografija može pokazati jednostranu hiperinflaciju plućnog parenhima, infiltracij, ali može biti i normalna. Čak 25 % pacijenata se nikada ne može sjetiti događaja aspiracije, stoga sumnja na aspiraciju stranog tijela uvijek zahtijeva bronhoskopsku pretragu (7).

Kongestivno zatajenje srca uzrokuje začepljenje plućnih žila i intersticijski plućni edem koji smanjuju plućnu komplijansu i doprinose osjećaju otežanog disanja i sviranja u prsima. Takozvanu srčanu astmu karakterizira sviranje u prsima, prouzročeno sekundarnim bronhospazmom, a povezano je s paroksizmalnom noćnom dispnejom i noćnim kašljem (8).

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) pokazuje najčešće fiksnu opstrukciju protoka zraka, dok većina pacijenata s astmom demonstrira promjenjivu opstrukciju protoka zraka. Međutim, varijabilna opstrukcija protoka zraka može se vidjeti i u do 25 % pacijenata s KOPB-om, dok na drugoj strani neki pacijenti s astmom pokazuju fiksnu opstrukciju protoka zraka (9). DLCO se često smanjuje u pacijenata s KOPB-om, dok je normalan (ili čak blago povišen) u astmi. CT skeniranje visokom rezolucijom pokazuje zarobljavanje zraka ili emfizematozne promjene u pacijenata s KOPB-om. FeNO, koji je uobičajeno uredan u pacijenata s KOPB-om, često je povišen u astmi (10).

Oboljenja sinusa često su povezana s astmom i sviranjem u prsima. Iako ta povezanost nije jaka u pacijenata s CT dokazima blagog zadebljanja sluznice sinusa, sustav bodovanja koji su razvili Newman i suradnici je pokazao da je opsežna bolest sinusa povezana sa znatno višim stupnjem sviranja u prsima (11).

Infekcije gornjega dišnog trakta, poput pertusisa, mogu prouzročiti produljeno razdoblje kašlja i često su pogrešno dijagnosticirane kao novonastala astma (12). Akutni opstruktivni laringotraheobronhitis, obično prouzročen virusima parainfluenze, uz udisajno i izdisajno sviranje u prsima često simulira astmu (6).

Plućna migrena se sastoji od kombinirane ponavljajuće astme, kašlja s gustim mukoidnim iskašljajem, bolovima u donjem dijelu leđa koji zrače u rame, subtotalnom ili totalnom atelektazom segmenta ili režnja i, povremeno, mučninom s povraćanjem. Simptomi su često usko popraćeni i žarišnom glavoboljom (13).

Anomalije aortalnog luka mogu se pojaviti i u odrasloj dobi, a mogu simulirati astmu prouzročenu vježbanjem. Ovo stanje može prouzročiti bronhokonstrikciju kada se tijekom vježbanja pojača plućni protok krvi, potreba za kisikom i protokom zraka u dušniku te  smanjen intratorakalni tlak, uz turbulenciju zračne struje distalno od dušnika, a sve u tijeku fizičkog napora. U kombinaciji s tim čimbenicima nastaju i sviranje u prsima i osjećaj otežanog disanja (14).

Difuzni panbronhiolitis može oponašati bronhijalnu astmu sa sviranjem u prsima, kašljem, otežanim disanjem prilikom napora i sinusitisom. Nalazi CT-a visoke rezolucije uključuju centrilobularne nodule i linearna zasjenjenja, koji su obično više izraženi negoli multifokalne bronhijalne impakcije, koje se viđaju u astmi (7).

Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) je često povezana s kašljem, ponavljajućim bronhitisom, upalom pluća, sviranjem u prsima, ali i astmom. Iako se učestalost GERB-a u pacijenata s astmom kreće do 48 %, nije utvrđena uzročno-posljedična veza između GERB-a i astme. Ipak, dokazi sugeriraju da se pojačana plućna rezistencija javlja sa simptomima refluksa tijekom testiranja provokacijom kiselinom jer promjene mogu biti dovoljno značajne da proizvedu klinički očitu bronhokonstrikciju (15).

Alfa-antitripsinski nedostatak (AATD) s ili bez KOPB-a je vrlo sličan simptomima i znacima astme. Nadalje, sam AATD predisponira hiperreaktivnosti dišnih putova, a što je ključno za reverzibilnu opstrukciju protoka zraka. U nedostatku dobro karakteriziranih markera koji bi razlikovali KOPB od astme u mogućeg AATD pacijenta, klinička dijagnoza dovodi do kašnjenja u prepoznavanju da simptomi astme, poput sviranja u prsima, mogu biti rana manifestacija KOPB-a u AATD-u. KOPB u AATD-u često ima panlobularni emfizem (16).

Aspergiloza može oponašati astmu ili upalu pluća. Zapravo, većina pacijenata s alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom ima i astmu. Od koristi mogu biti pozitivni ubodni kožni test i visoko specifični serumski imunoglobulin E (IgE) na Aspergillus (17).

Bronhiektazije, osobito u svom ranom tijeku, prezentiraju se opstruktivnim poremećajem ventilacije. CT prsnog koša smatra se zlatnim standardom u dijagnozi bronhiektazija (18).

Cistična fibroza (CF) može ne biti prezentirana klasičnom gastrointestinalnom malapsorpcijom, a u nekih pacijenata se niti ne javlja s kliničkim simptomima sve do adolescencije ili rane odrasle dobi. Na ovu bolest treba sumnjati kada se pojave znaci bolesti dišnih putova, unatoč visokim dozama sustavnim kortikosteroidima. Najvažnije kliničke karakteristike su uporni produktivni kašalj, ponavljajuće infekcije prsnog koša, ponavljajući sinusitisi i zadebljanja prstiju. Zlatni standard za dijagnozu je test na kloride žlijezda znojnica. Rana dijagnoza CF je važna za poboljšanje dugoročnih kliničkih rezultata (19).

Plućna embolija (PE) može prouzročiti bronhokonstrikciju sa sviranjem u prsima, koje može biti tako očito da se postavi dijagnoza astme (20). Sviranje u prsima u akutnoj plućnoj emboliji može biti češće u pacijenata s prethodnom kardiopulmonalnom bolešću, a može biti i znak ozbiljnosti u akutnoj plućnoj emboliji (21).

Plućni infiltrat s eozinofilijom (PIE) je heterogena skupina prsnih bolesti povezana s prisutnošću povećanog broja eozinofila u perifernoj krvi ili plućima, zajedno s abnormalnostima na rentgenogramu prsnog koša. Čini se da se neki oblici PIE razvijaju kao komplikacije ranije postojeće astme. To su alergijska bronhopulmonalna aspergiloza, kronična eozinofilna pneumonija i alergijska granulomatoza s angitisom. Mnogim se pacijentima sa steroidno-ovisnom astmom dijagnosticira i alergijska bronhopulmonalna aspergiloza. Astmatično sviranje u prsima je prisutno u mnogim oblicima PIE, a kombinacija sviranja u prsima s eozinofilijom može dovesti do pogrešnog zaključka da pacijent ima astmu (6).

Sarkoidoza i astma često dijele mnoge iste simptome. Radiografski snimak prsa treba obaviti i u astmatičnog pacijenta, kada se posumnja na plućnu sarkoidozu ili kada je prezentacija astme netipična ili pacijent ne reagira na standardno liječenje astme. U pacijenata s potvrđenom plućnom sarkoidozom, dijagnoza istodobne astme je problematična. Demonstracija hiperreaktivnosti dišnih putova ne može razlikovati ove poremećaje jer je ona uobičajena i u sarkoidozi i u astmi. Na drugoj strani, serumski IgE, razine angiotenzin konvertirajućeg enzima u serumu, eozinofilija sputuma i mjerenje izdisajnoga dušikovog oksida mogu biti od pomoći (22).

Primarna cilijarna diskinezija (PCD) obično utječe na donje dišne putove. Jedna od najčešćih manifestacija PCD-a je opstrukcija protoka zraka koja uglavnom ne reagira na astmatski tretman. Povijest nerazjašnjenih respiratornih tegoba pri rođenju, ponavljajući otitisi, infekcije donjega i gornjega dišnog sustava zahtijevaju daljnje pretrage. Mjerenje nazalnoga dušikovog oksida (nNO) koristan je test probira za dijagnozu PCD-a. Razine nNO iznimno su niske u PCD-u. Inače, ne postoji niti jedan zlatni standardni dijagnostički test za PCD. Kompletna dijagnostička obrada, uključujući brzu analizu videomikroskopije, transmisijsku elektronsku mikroskopiju, imunofluorescenciju, CT sinusa i prsnog koša, obvezatna je kada su pacijenti visoko sumnjivi na PCD (7).

Gojaznost sama po sebi može komplicirati postojeću astmu. Međutim, unatoč prethodnom vjerovanju da preveliko dijagnosticiranje astme može biti učestalije u pretilih odraslih osoba, primijećeno je da više od jedne trećine pretilih pacijenata s prethodnom dijagnozom astme uistinu nema bronhijalnu hiperreaktivnost (23). U 41 % morbidno gojaznih osoba s prethodnom dijagnozom astme nisu pronađeni elementi ovog oboljenja (24). Također, preveliko dijagnosticiranje astme nije značajno učestalije u pretilih osoba nego u osoba normalne težine (2).

Neki lijekovi, poput karvedilola i drugih neselektivnih blokatora beta-adrenergičkih (β1, β2) receptora, kao i aspirin i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi, mogu uzrokovati sviranje u prsima (25, 26).

Uvijek treba razmotriti alternativne dijagnoze u svih pacijenata, osobito u onih starijih od 30 godina, kao i mlađih od dvije godine s novim simptomima, koji ukazuju na astmu. Nepostojanje opstrukcije dišnih putova u početnim nalazima spirometrije trebalo bi potaknuti razmatranje alternativnih dijagnoza i dodatnih ispitivanja (2).

Literatura

  1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and prevention (GINA); Available at: https://ginasthma.org/gina-reports/ Accessed: 26. 4. 2021.
  2. Aaron SD, Boulet LP, Reddel HK, Gershon AS. Underdiagnosis and Overdiagnosis of Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2018;198(8):1012–20. DOI: 10.1164/rccm.201804-0682CI.
  3. Bush A, Fleming L. Is asthma overdiagnosed? Arch Dis Child 2016;101(8):688–9. DOI: 10.1136/archdischild-2015-309053.
  4. De Marco R, Locatelli F, Cerveri I, Bugiani M, Marinoni A, Giammanco G; Italian Study on Asthma in Young Adults study group. Incidence and remission of asthma: a retrospective study on the natural history of asthma in Italy. J Allergy Clin Immunol 2002;110(2):228–35. DOI: 10.1067/mai.2002.125600.
  5. Font-Ribera L, Villanueva CM, Nieuwenhuijsen MJ, Zock JP, Kogevinas M, Henderson J. Swimming pool attendance, asthma, allergies, and lung function in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children cohort. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(5):582–8. DOI: 10.1164/rccm.201005-0761OC.
  6. Lillington GA and Faul JL. Differential Diagnosis of Asthma in Adults. pp: 137–53. In: Bronchial Asthma Principles of Diagnosis and Treatment, 4th ed. Gershwin ME and Albertson TE, eds. Humana Press, Totowa, NJ. 2001.
  7. Ullmann N, Mirra V, Di Marco A et al. Asthma: Differential Diagnosis and Comorbidities. Front Pediatr. 2018 Oct 3;6:276. DOI: 10.3389/fped.2018.00276.
  8. Jorge S, Becquemin MH, Delerme S et al. Cardiac asthma in elderly patients: incidence, clinical presentation and outcome. BMC Cardiovasc Disord 2007;7:16. DOI: 10.1186/1471-2261-7-16.
  9. Albert P, Agusti A, Edwards L et al. Bronchodilator responsiveness as a phenotypic characteristic of established chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2012;67(8):701–8. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201458.
  10. Buist AS. Similarities and differences between asthma and chronic obstructive pulmonary disease: treatment and early outcomes. Eur Respir J Suppl 2003 Jan;39:30s–35s. DOI: 10.1183/09031936.03.00404903.
  11. Bachert C, Patou J, Van Cauwenberge P. The role of sinus disease in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6(1):29–36. DOI: 10.1097/01.all.0000200504.54425.0e.
  12. King CS, Moores LK. Clinical asthma syndromes and important asthma mimics. Respir Care 2008;53(5):568–80; discussion 580–2.
  13. Graif Y, Shohat T, Machluf Y, Farkash R, Chaiter Y. Association between asthma and migraine: A cross-sectional study of over 110 000 adolescents. Clin Respir J 2018;12(10):2491–6. DOI: 10.1111/crj.12939.
  14. Sladek KC, Byrd RP Jr, Roy TM. A right-sided aortic arch misdiagnosed as asthma since childhood. J Asthma 2004;41(5):527–31. DOI: 10.1081/jas-120037649.
  15. Cuevas Hernández MM, Arias Hernández RM. Estudio de gammagrafía pulmonar en niños asmáticos con reflujo gastroesofágico [Pulmonary gammagraphy study in asthmatic children with gastroesophageal reflux]. Rev Alerg Mex 008;55(6):229–33.
  16. Eden E. Asthma and COPD in alpha-1 antitrypsin deficiency. Evidence for the Dutch hypothesis. COPD 2010;7(5):366–74. DOI: 10.3109/15412555.2010.510159. .
  17. Knutsen AP, Slavin RG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in asthma and cystic fibrosis. Clin Dev Immunol 2011;2011:843763. DOI: 10.1155/2011/843763.
  18. Athanazio R. Airway disease: similarities and differences between asthma, COPD and bronchiectasis. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(11):1335–43. DOI: 10.6061/clinics/2012(11)19.19. Hagemeijer MC, Siegwart DJ, Strug LJ et al. Translational research to enable personalized treatment of cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2018;17(2S):S46–S51. DOI: 10.1016/j.jcf.2017.10.017.
  19. Bansal DP, Maazuddin M, Viquasuddin M. Pulmonary Embolism Mimicking Acute Severe Asthma. J Assoc Physicians India 2018;66(10):11–12.
  20. Calvo-Romero JM, Pérez-Miranda M, Bureo-Dacal P. Wheezing in patients with acute pulmonary embolism with and without previous cardiopulmonary disease. Eur J Emerg Med 2003;10(4):288–9. DOI: 10.1097/00063110-200312000-00009.
  21. Kalkanis A, Judson MA. Distinguishing asthma from sarcoidosis: an approach to a problem that is not always solvable. J Asthma 2013;50(1):1–6. DOI: 10.3109/02770903.2012.747204.
  22. Scott S, Currie J, Albert P, Calverley P, Wilding JPH. Risk of misdiagnosis, health-related quality of life, and BMI in patients who are overweight with doctor-diagnosed asthma. Chest 2012;141(3):616–24. DOI: 10.1378/chest.11-0948.
  23. van Huisstede A, Castro Cabezas M, van de Geijn GJ et al. Underdiagnosis and overdiagnosis of asthma in the morbidly obese. Respir Med 2013;107(9):1356–64. DOI: 10.1016/j.rmed.2013.05.007.
  24. Nakanishi M, Kuriyama A, Onodera M. Persistent wheezing caused by carvedilol overdose in a non-asthmatic man. Acute Med Surg 2019;7(1):e475. DOI: 10.1002/ams2.475.
  25. Karakaya G, Celebioglu E, Kalyoncu AF. Non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity in adults and the factors associated with asthma. Respir Med 2013;107(7):967–74. DOI: 10.1016/j.rmed.2013.03.014.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Andol PROGastalPLIVIT D 2000
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: