dr. sc. Viktorija Erdeljić Turk, dr. med., specijalist kliničke farmakologije
prof. dr. sc. Dinko Vitezić
23.08.2017.
Znanje o sigurnosti lijekova primijenjenih tijekom trudnoće vrlo je važno za sve liječnike kliničare. S obzirom na to da je 50-ak posto trudnoća neplanirano, učestalo se javlja pitanje učinka ekspozicije lijekovima u ranom i najosjetljivijem razdoblju još neotkrivene trudnoće. S druge strane, mnogo žena s bolestima koje treba liječiti kroničnom terapijom planira trudnoću. Iako je malen broj lijekova čija je primjena u trudnoći kontraindicirana zbog dokazanih štetnih utjecaja na majku i dijete, općenito postoji velik strah od primjene lijekova u trudnoći, što kao problem donosi nedovoljno ili neadekvatno ili pak pretjerano propisivanje lijekova. Neprimjerene preporuke mogu dovesti do nepotrebnog prekida ili neprimjerenog liječenja kroničnih ili akutnih bolesti tijekom trudnoće, što može povisiti rizik od njezina nepovoljnog ishoda. Kod odluke o primjeni lijekova u trudnice treba provesti ovaj pristup: 1. procijeniti potrebu za primjenom lijeka; 2. izabrati najsigurniji lijek; 3. pratiti primjenu lijeka; 4. dati specifične upute o primjeni (npr., izbjegavati određene kombinacije lijekova); 5. tražiti savjet kliničkog farmakologa ako je potrebno. U članku se daje pregled racionalne terapije najčešćih bolesti i stanja tijekom trudnoće i dojenja.
Unatoč općeprihvaćenomu mišljenju o potrebi izbjegavanja farmakoterapije tijekom trudnoće, istraživanja pokazuju da većina žena uzima lijekove u to vrijeme; lijekove na recept oko 60%, lijekove koji se mogu dobiti bez recepta oko 90% te biljne pripravke oko 45% trudnica (1 − 4). Puno je nepoznanica vezano uz primjenu lijekova u trudnoći i dojenju i rijetko se može ponuditi konačna procjena rizika nakon primjene lijeka ili kod planirane primjene lijekova u trudnoći.
Procjena embrio/fetalnog rizika uključuje odgovore na ova pitanja:
Lijekovi koji mogu djelovati štetno na embrio/fetalni razvoj nazivaju se teratogenima. Negativni učinci primjene teratogenih lijekova u trudnoći mogu uključiti:
Ekspozicija teratogenom lijeku ne garantira negativni fetalni ishod, no svakako povisuje rizik da će do njega doći. Vjerojatnost da ekspozicija teratogenom lijeku dovede do negativnih ishoda ipak ovisi o više čimbenika:
dozi lijeka i trajanju ekspozicije
gestacijskoj dobi tijekom ekspozicije
individualnoj podložnosti ekspoziciji
kumulativnoj ekspoziciji teratogenu.
Najosjetljivije je razdoblje od 2. do 10. tjedna gestacije. Procijenjena prevalencija kongenitalnih malformacija u općoj populaciji je 2 − 4% (6). Smatra se da je ova prevalencija najvećim dijelom neovisna o primjeni lijekova u trudnoći, s udjelom manjim od 1% od svih kongenitalnih malformacija (7). Radi lakšeg pregleda dostupnih informacija uspostavljene su klasifikacije rizika od primjene lijekova u trudnoći. Jedna od najviše upotrebljavanih jest ona američke Uprave za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration – FDA) koja kategorizira lijekove u jednu od 5 kategorija (A, B, C, D i X) prema stupnju rizika za dijete (8) (tablica 1.). Iako su ovakve klasifikacije korisne, važno je znati da one daju ograničenu procjenu rizika i trebaju se rabiti samo kao općenite smjernice te da postoje znatne razlike u procjeni rizika između različitih klasifikacija sigurnosti primjene lijekova u trudnoći (9, 10). U 2015. godini FDA je zamijenila navedenu kategorizaciju novim načinom sažetog prikaza dostupnih podataka o primjeni lijekova u trudnoći za sve lijekove registrirane od 30. 6. 2015. nadalje, kako bi podaci bili korisniji i bolesnicama i zdravstvenim djelatnicima. Prethodna klasifikacija koja je primjenjivala oznaku kategorizacije rizika slovom kritizirana je jer je često dovodila do zabune i lošeg informiranja o stvarnom značenju kategorije i pretpostavljenom riziku od lijeka u trudnoći. Osim Američke često se primjenjuju i Australska (11) (A, B1, B2, C, D, X) te Švedska kategorizacija sigurnosti lijekova u trudnoći (A, B, C, D) (12). Unatoč dostupnosti više sistema kategorizacije rizika od lijekova u trudnoći one nisu međusobno usklađene pa liječnik mora procijeniti kliničku važnost i uzroke mogućih nepoklapanja u kategorizaciji rizika kada daje terapijsku preporuku.
Procjena rizika mora se uvijek raditi individualno budući da postoje razlike u dozi, načinu i duljini primjene lijeka, a u obzir se mora uzeti i vrijeme gestacije u kojem je došlo do ekspozicije lijeku. Pri donošenju mišljenja moraju se uzeti u obzir rezultati studija na životinjama i praćenja primjene lijeka u humanoj trudnoći ako su dostupni. Mora se izbjeći i podcjenjivanje i precjenjivanje rizika, a u trudnica s bolestima koje se moraju liječiti valja to primjereno provoditi.
Informacije o sigurnosti lijekova u dojenju još su ograničenije. Dva su cilja u savjetovanju o primjeni lijeka tijekom dojenja: zaštita dojenčeta od mogućih neželjenih utjecaja lijeka i omogućavanje potrebne terapije majke (13). Povećanje prevalencije dojenja zbog poznatih koristi i za majku i za dijete dovelo je do većeg preispitivanja sigurnosti i potencijalnog rizika od primjene lijekova koji se mogu izlučiti u mlijeko. Podaci o izlučivanju lijeka u mlijeko dostupni su ponajprije iz studija na životinjama, a podaci o izlučivanju pojedinačnih lijekova u ljudsko mlijeko većinom se temelje na jednokratnim mjerenjima uz nedostatne podatke o dozi, učestalosti doziranja, vremenu od primjene lijeka do uzimanja uzoraka te frekvenciji i duljini dojenja. Treba imati na umu da je klirens lijekova znatno manji u prematurusa, a kod novorođenčeta neposredno nakon rođenja iznosi oko 30% u odnosu prema odraslima. Općenito se klirens lijekova usporediv s odraslima dostiže do šestog mjeseca života. Radi što većeg smanjenja ekspozicije dojenčeta lijeku većina autora preporučuje odgodu dojenja u razdoblju najveće apsorpcije lijeka od 3 do 9 sati nakon njegova uzimanja (14).
U tekstu koji slijedi prikazan je izbor terapije u liječenju akutnih bolesti i stanja te kroničnih bolesti koje se moraju liječiti tijekom trudnoće (tablica 2.).
Bol se može i treba liječiti i tijekom trudnoće jer neliječena stalna bol može imati neželjene učinke na trudnicu i trudnoću. Općenito se primjena analgetika u uobičajenim terapijskim dozama ne povezuje s povišenim rizikom od kongenitalnih malformacija (12, 15).
Paracetamol je analgetik prvog izbora tijekom trudnoće. Nesteroidni se antireumatici tada ne preporučuju jer, iako se ne povezuju s povišenim rizikom od teratogenosti, dostupni podaci upućuju na mogućnost otežane koncepcije i povišenog rizika od spontanog pobačaja u ranoj trudnoći (16, 17). Posebno se njihova primjena ne preporučuje u trećem trimestru trudnoće u kojem nose i višu kategoriju rizika budući da zbog inhibicije sinteze prostaglandina, koji su potentni vazodilatatori, mogu uzrokovati prerano zatvaranje duktusa arteriozusa i perzistentnu plućnu hipertenziju te hipoperfuziju fetalnih bubrega. To se odnosi i na acetilsalicilnu kiselinu iako postoje indikacije koje opravdavaju njezinu primjenu i tijekom trudnoće (ishemijska kardiomiopatija, arterijska insuficijencija), a niske doze do 100 mg nisu povezane s neželjenim ishodima trudnoće. Slabi i jaki opioidni analgetici mogu se primjenjivati ako je indicirano zbog potrebe za jačom analgezijom. Nisu povezani s povišenim rizikom od teratogenog djelovanja ili spontanih pobačaja (18). Osnovni problem s njihovom primjenom leži u činjenici da njihova trajna primjena tijekom trudnoće može dovesti do ovisnosti i tolerancije majke s posljedičnim razvojem sindroma sustezanja u novorođenčeta.
Tijekom trudnoće najčešće su urinarne infekcije, a u trudnica je indicirano liječiti i asimptomatsku bakteriuriju. Antibiotici izbora u liječenju infekcija tijekom trudnoće jesu penicilini i cefalosporini. U drugoj liniji mogu se primjenjivati i fosfomicin, klindamicin, metronidazol, karbapenemi, nitrofurantoin, sulfonamidi te makrolidi od kojih se u prvoj liniji preporučuju eritromicin i azitromicin, dok klaritromicin ima višu kategoriju rizika od ostalih makrolida (19).Ako prethodno navedeni antibiotici nisu djelotvorni, prema indikaciji, mogu se primijeniti i kinoloni, linezolid i glikopeptidi uz napomenu da su podaci o sigurnosti njihove primjene u trudnoći ograničeni. Antibiotici čija se primjena ne preporučuje u trudnoći jesu aminoglikozidi i tetraciklini. Aminoglikozidi mogu uzrokovati kongenitalnu gluhoću. Tetraciklini se ne preporučuju zbog mogućeg odlaganja u kosti nakon 12. tjedna trudnoće s posljedičnom inhibicijom elongacije kostiju, otežanim odlaganjem kalcija te javljanjem poremećaja razvoja zubi uz promjenu njihove boje. Navedeno se prije svega odnosi na primjenu tetraciklina u II. i III. trimestru trudnoće, dok doksiciklin nije konzistentno povezan s ovim rizicima (20).
Flukonazol se u jednokratnoj dozi od 150 mg ne smatra teratogenim. U višim dozama (400 mg/dan) povezuje se s mogućim rizicima od kongenitalnih malformacija (21).
Visoke razine hormona tijekom trudnoće mogu usporiti gastrointestinalni motilitet te uzrokovati ili pogoršati simptome dispepsije. Kod blažih simptoma preporučuju se dijetalne mjere: više manjih obroka na dan, izbjegavati alkohol, kofein, voćne sokove, čokoladu, začinjenu i masnu hranu te cigarete; spavati na povišenom uzglavlju. Od farmakoterapije se za blaže simptome dispepsije preporučuje ponajprije primjena antacida. Ako je potrebna učinkovitija terapija, prvi je izbor blokator H2-receptora ranitidin koji nije povezan s negativnim učincima na trudnoću. U slučaju specifične indikacije (teži oblik gastritisa, sumnja na vrijed) mogu se u drugoj liniji primijeniti i inhibitori protonske pumpe (22, 23).
Za mučninu tijekom trudnoće može se uz dijetalne mjere preporučiti primjena vitamina B6 (piridoksin) u dozi od 25 do 30 mg/dan. Za jake mučnine može se razmotriti primjena antihistaminika, npr., difenhidramina ili metoklopramida te ondansetrona kod trudničke hiperemeze (24).
Hipertenzivni poremećaji koji mogu dovesti do komplikacija trudnoće jesu: kronična hipertenzija, preeklampsija ili eklampsija uz kroničnu hipertenziju, preeklampsija i eklampsija te gestacijska hipertenzija. Nema podataka iz velikih dobro dizajniranih randomiziranih studija na kojima bi se temeljile preporuke o prednosti jednog lijeka pred drugim. Komparativni podaci o učinku pojedinih antihipertenziva na ishode trudnoće i fetalnu sigurnost neadekvatni su za većinu antihipertenziva (25 – 27).
Antihipertenziv prvog izbora za blagu hipertenziju u trudnoći jest centralni alfa-2-agonist metildopa (28). Ako trudnica zbog sedativnih učinaka ne podnosi metildopu ili lijek nije dovoljan za kontrolu hipertenzije, može se primijeniti nifedipin u formulaciji s produljenim oslobađanjem, dok su podaci o primjeni ostalih blokatora kalcijskih kanala u trudnoći ograničeni, no ne povezuju se sa znatnim povišenjem rizika za trudnoću (29). Beta-blokatori se mogu primijeniti (najviše podataka ima o sigurnosti primjene labetalola i atenolola), ali se preporučuje niža doza uz njihovo izbjegavanje tijekom I. trimestra, kada je uz njihovo davanje zapažena povećana učestalost smanjene porođajne težine te smanjenje intrauterinog rasta. Diuretici se ne smatraju teratogenim lijekovima, ali se ne preporučuju tijekom trudnoće zbog moguće deplecije volumena i s time povezanog smanjenja perfuzije posteljice, a posebno diuretici Henleove petlje. Važno je znati da su inhibitori enzima koji konvertira angiotenzin (ACE) te blokatori angiotenzinskih receptora kontraindicirani u trudnoći, prije svega njihova primjena u II. i III. trimestru zbog fetotoksičnosti te povišenog rizika od razvojnih anomalija (hipoplazija kostiju neurokranija, hipotenzija, neonatalna anemija, bubrežno zatajenje, oligohidramnion, hiperkalemija) (30). Važno je žene generativne dobi na terapiji ACE-inhibitorima i blokatorima angiotenzinskih receptora informirati o mogućem neželjenom djelovanju ovih lijekova u trudnoći te potrebi njihove zamjene drugim antihipertenzivima u slučaju trudnoće ili njezina planiranja. Tijekom trudnoće ne preporučuje se primjena antagonista mineralokortikoidnih receptora; spironolaktona zbog antiandrogenih učinaka, a o primjeni eplerenona u trudnoći nema dovoljno podataka za procjenu rizika (31). Općenito se u liječenju hipertenzije u trudnoći preporučuje maksimalno iskoristiti jednu terapijsku opciju prije prelaska na drugu. Također je važno da terapija hipertenzije u trudnoći ne bude preagresivna jer može povisiti rizik od hipoperfuzije placente (32).
Epidemiološki podaci upućuju na važnu ulogu tiroidnih hormona trudnice, i za fetalni neurološki razvoj i za zdravlje trudnice. Smatra se da neželjeni učinci tiroidne disfunkcije obuhvaćaju i razdoblje nakon trudnoće i porođaja utječući na neurointelektualni razvoj djeteta.
Izuzetno je važno dijagnosticirati i liječiti hipotireozu supstitucijskom terapijom levotiroksinom tijekom trudnoće, a u to se vrijeme liječi i supklinička hipotireoza. Pažljivo praćenje hormonalnog statusa važno je i nakon trudnoće budući da se u žena s autoimunosnim poremećajem funkcije štitnjače često javljaju postpartalna pogoršanja bolesti.
Hipertireoza ima također važne implikacije za trudnoću, i za majku i za fetus. Primjerena terapija hipertireoze izuzetno je važna da se snizi rizik od neželjenih ishoda trudnoće. U liječenju hipertireoze većina autora lijekom prvog izbora smatra propiltiouracil, budući da je dostupno više podataka o njegovoj primjeni u trudnoći. Iako je moguć razvoj fetalne strume i hipotiroidizma uz primjenu propiltiouracila, neliječena hipertireoza povezana je s višom incidencijom preeklampsije, zatajenja srca i drugim neželjenim ishodima novorođenčeta. Stoga se korist od terapije smatra većom od potencijalnih rizika za fetus (33). Često tijekom trudnoće dolazi do oporavka tiroidne funkcije i katkad je moguće sniziti dozu lijeka ili ga ukinuti 2 − 3 tjedna prije porođaja (34).
Terapija radioaktivnim jodom kontraindicirana je u trudnoći zbog povišenog rizika od kongenitalnih malformacija (35).
Klinička slika bronhalne astme u trudnoći može se mijenjati, a neadekvatno liječena astma može negativno utjecati na ishode trudnoće. Korist aktivnog liječenja radi kontrole simptoma astme i sprječavanja egzacerbacije veća je od potencijalnih rizika zbog rutinski primjenjivanih lijekova protiv astme (36, 37). Dostupni podaci iz studija govore u prilog sigurnosti primjene budesonida i drugih inhalirajućih glukokortikosteroida te kratkodjelujućih (salbutamol) i dugodjelujućih beta-2-agonista (salmeterol, formoterol) u trudnoći. Ograničeni su podaci o primjeni antikolinergika (tiotropij, ipratropij), inhibitora leukotrienskih receptora (montelukast, zafirlukast) te imunoterapiji (omalizumab, reslizumab, mepolizumab).
Sustavna primjena glukokortikoida provodi se u liječenju egzacerbacija, a rijetko za kontrolu teške astme. No, rizici od teške, nekontrolirane astme u trudnoći smatraju se višim od potencijalnih rizika zbog sustavne primjene glukokortikoida. Takva primjena kortikosteroida povezana je s povišenim rizikom od rascjepa nepca (kod primjene u I. trimestru trudnoće), preeklampsije, gestacijskog dijabetesa, prijevremenog porođaja, smanjene porođajne težine te novorođenačke adrenalne insuficijencije (38).
Trudnoća nosi višestruko povišen rizik od venske tromboembolije koji dodatno raste u trudnica s trombofilijom. Liječenje i profilaksu tromboembolije u trudnoći treba započeti supkutanom primjenom niskomolekularnog heparina, ili intravenski odnosno supkutano primijenjenoga nefrakcioniranog heparina (39). Dozu je potrebno prilagoditi tjelesnoj težini trudnice te pažljivo motriti koagulacijske parametre. Varfarin je zbog teratogenog djelovanja kontraindiciran u trudnoći osim potencijalno u trudnica s mehaničkim srčanim zaliscima koje imaju visok rizik od javljanja tromboembolije. Ograničeni su podaci o novim oralnim antikoagulansima (dalteparin, rivaroksaban, apiksaban) i sintetičkim heparinskim pentasaharidima (fondaparinuks) te se njihova primjena tijekom trudnoće ne preporučuje.
U trudnoćama kompliciranima dijabetesom, bilo da je riječ o pregestacijskom tipa 1 ili tipa 2 ili gestacijskom dijabetesu, osnovni je cilj izbjegavanje maternalne hiperglikemije i s njom povezanih neželjenih ishoda kao što su kongenitalne malformacije, spontani abortus, prijevremeni porođaj, preeklampsija, makrosomija i perinatalni mortalitet.
S obzirom na povišen rizik od malformacija neuralne cijevi, u žena s dijabetesom većina autora i neka stručna društva preporučuju primjenu folne kiseline 0,6 do 5 mg na dan (40). Standard u liječenju dijabetesa jest inzulin koji bi trebalo započeti primjenjivati prije planirane trudnoće da bi se osigurali kontinuitet primjene i dobra kontrola glikemije. Liječenje dijabetesa u trudnoći treba biti individualizirano, no općenito se preporučuje primjena inzulina dobroga sigurnosnog profila kao NPH-inzulin, kristalni, lispro, aspart i levemir uz izbjegavanje predmiješanih inzulina. Inzulin glargin ima veći mitogeni potencijal i veći afinitet vezanja na receptor IGF-1 u odnosu prema drugim inzulinima. Teoretski, može povisiti rizik od makrosomije, no studije to do sada nisu potvrdile (41).
Ženama s dijabetesom tipa 2 koje se liječe oralnim antidijabeticima preporučuje se prije trudnoće zamijeniti peroralnu terapiju inzulinom radi bolje kontrole glikemije i sprječavanja prolaska lijekova kroz placentu. Trudnice na metforminu s odličnom kontrolom glikemije uz njegovu primjenu prekoncepcijski, mogu ga i dalje uzimati uz postepeni prijelaz na inzulin uz mogućnost nastavka terapije metforminom i tijekom cijele trudnoće, posebno u adipoznih trudnica sa znatnijom inzulinskom rezistencijom (42). Primjena inzulinske pumpe nastavlja se i tijekom trudnoće.
Iako više od 90% trudnica s epilepsijom ima normalne ishode trudnoće, one ipak imaju viši rizik od perinatalnih komplikacija uključujući preeklampsiju, prijevremeni porođaj te fetalni i maternalni mortalitet u odnosu prema općoj populaciji (43, 44).
Epilepsija je bolest koja se mora nastaviti liječiti i tijekom trudnoće (43). No, kako je poznato da antiepileptici, posebno u kombiniranoj terapiji, povisuju rizik od kongenitalnih malformacija, preporučuje se da žene koje se liječe od epilepsije planiraju trudnoću da bi se prije planirane koncepcije pravodobno započela primjena folne kiseline (4 mg/dan) budući da većina antiepileptika djeluje antifolatno, što povisuje rizik od malformacija središnjega živčanog sustava uz javljanje defekta neuralne cijevi (45). Dodatno, u žena koje se liječe od epilepsije i planiraju trudnoću potrebno je ponovo procijeniti i titrirati terapiju prije trudnoće.
Općenito se smatra da trudnice trebaju uzimati antiepileptik koji najbolje odgovara njihovu tipu epilepsije uz iznimku valproata koji treba izbjegavati. Optimalna terapija trudnica s epilepsijom nije utvrđena zbog nedostatka podataka o komparativnoj učinkovitosti i sigurnosti. Zbog toga su uspostavljeni registri koji prikupljaju podatke o primjeni antiepileptika i ishodima trudnoće. Obrada podataka iz Australskog registra koji je uključio više od 1000 trudnoća u žena liječenih antiepilepticima u monoterapiji pokazala je bolju kontrolu bolesti u trudnica liječenih „starijim“ antiepilepticima (karbamazepin, fenitoin, valproat) u odnosu prema „novijima“ (lamotrigin, levetiracetam, topiramat), s obzirom na zabilježenih 35% u odnosu prema 48% trudnoća s bar jednim epileptičkim napadajem (46).
Studija temeljena na podacima međunarodnog registra EURAP-a zabilježila je slabiju učinkovitost lamotrigina u odnosu prema drugim antiepilepticima unatoč prosječnom povišenju doze od 26% tijekom trudnoće od prvog do trećeg trimestra (47). Poznato je da se klirens lamotrigina povećava dva do tri puta tijekom trudnoće te se preporučuje pažljivo promatranje kliničkog statusa i mjerenje razine lamotrigina, kao i drugih antiepileptika.
Kako je prethodno navedeno valproat je antiepileptik koji se povezuje s višim rizikom od teratogenosti i neurorazvojnih poremećaja u odnosu prema drugim antiepilepticima (48 – 50). Iz dostupnih literaturnih podataka zaključuje se da je rizik od kongenitalnih malformacija uz primjenu antiepileptika u monoterapiji 3 − 5% (karbamazepin, klonazepam, lamotrigin, topiramat) do 9 − 16% (valproat). Iako ga je teško kvantificirati, taj je rizik općenito viši u kombiniranoj terapiji. Rezultati nedavno objavljene studije upućuju na povišen rizik od velikih kongenitalnih malformacija uz pregabalin (51).
Preporuke za primjenu antiepileptika u trudnoći uključuju:
Postupci probira za malformacije uz primjenu antiepileptika uključuju određivanje alfa-fetoproteina (serumski ili amniocentezom) i ultrasonografiju (54). Alfa-fetoprotein je preporučljivo odrediti između 14. i 16. tjedna trudnoće radi otkrivanja spine bifide i anencefalije, posebno u žena koje uzimaju valproat i karbamazepin. Ultrazvučni pregled u probiru za defekte neuralne cijevi, rascjepa usne i nepca, srčane anomalije te radi procjene fetalne anatomije preporučuje se između 18. i 20. tjedna.
Budući da znatan broj antiepileptika inducira jetrene enzime (fenitoin, fenobarbiton, primidon, karbamazepin, topiramat, lamotrigin, okskarbamazepin), trudnicama se u posljednjem mjesecu trudnoće preporučuje primjena vitamina K 10 − 20 mg/dan. Dodatno, navedeni antiepileptici smanjuju učinkovitost oralnih kontraceptiva o čemu je važno informirati bolesnice s obzirom na preporuku o planiranju trudnoće. U ovom je slučaju alternativan i vrlo učinkovit način kontracepcije primjena dugodjelujućih reverzibilnih kontraceptiva (npr., intrauterini ulošci s levonorgestrelom) koji imaju puno manji potencijal za interakcije.
S obzirom na važnost praćenja načina liječenja epilepsije u trudnoći te ishoda trudnoća, svi liječnici koji liječe trudnice na antiepilepticima pozvani su da se registriraju i pridonesu prikupljanju podataka u registre. Hrvatska je dio međunarodnog registra EURAP-a (nacionalni koordinator prof. dr. Dinko Vitezić), a dodatne podatke o registru te podatke o kontaktu možete naći na mrežnoj stranici registra: http://www.eurapinternational.org.
Svjedoci smo napretka i novih stajališta u psihofarmakologiji. Budući da psihofarmaci dovode do neurokemijskih promjena u mozgu, terapijom se ne liječi specifična bolest te stoga koncept jedne dijagnostičke kategorije za jednu skupinu psihofarmaka više ne vrijedi. Danas je sve više prisutna strategija racionalne kombinacije psihofarmaka koja promiče njihove sinergističke kombinacije.
Ako su simptomi depresije blagi do srednji, može se razmotriti prekid terapije tijekom prvog trimestra trudnoće uz pažljivo praćenje trudnice i nastavak psihoterapije. Pri tome se preporučuje postepeno ukidanje terapije tijekom 1 – 2 tjedna da se izbjegne pogoršanje simptoma bolesti (55). U žena koje trebaju terapiju zbog depresije općenito se preporučuje nastaviti primjenu istim lijekom kao do tada budući da nema uvjerljivih dokaza o znatnim razlikama u fetalnoj ekspoziciji i sigurnosti između različitih skupina antidepresiva, uz izuzetak inhibitora monoaminooksidaze, koji se ne primjenjuju tijekom trudnoće, i paroksetina (56, 57). Inhibitori ponovne pohrane serotonina smatraju se antidepresivima izbora u trudnoći, s izuzetkom paroksetina. Njega valja izbjegavati zbog povišenog rizika od perinatalnih toksičnih učinaka kao što su sindrom respiratornog distresa, perzistentna plućna hipertenzija i sindrom sustezanja. Dodatno, paroksetin se povezuje i s blago povišenim apsolutnim rizikom od kongenitalnih malformacija općenito te kardijalnih malformacija u odnosu prema drugim antidepresivima (58). Prema indikaciji psihijatra, druge se skupine antidepresiva mogu primijeniti u trudnoći, npr., triciklički antidepresivi, venlafaksin, mirtazapin, duloksetin, bupropion. Jedna je prospektivna kohortna studija uz primjenu SSRI u II. i III. trimestru trudnoće zabilježila povećanu incidenciju poremećaja iz spektra autizma (59).
Iako je primjena antipsihotika i stabilizatora raspoloženja tijekom trudnoće često potrebna, ona nosi strah zbog povišenog rizika od strukturnih malformacija, komplikacija trudnoće, neonatalne toksičnosti i sindroma sustezanja te mogućnosti neurorazvojnih poremećaja (60). Iako o učincima primjene prve generacije antipsihotika (tipični) ima više podataka te ih neki autori preporučuju u prvoj liniji terapije psihoza (haloperidol, promazin) (61, 62), učestalije se u trudnoći primjenjuje druga generacija antipsihotika (atipični), posebno kvetiapin, olanzapin i risperidon (63). Rizik od neželjenih utjecaja na fetus ovisi o njegovoj ekspoziciji psihotropnim lijekovima koja se razlikuje ovisno o prolasku lijeka kroz placentu. Jedna je studija utvrdila omjer koncentracije lijeka u umbilikalnoj krvi u odnosu prema plazmatskoj koncentraciji u majke od 72% za olanzapin, 66% za haloperidol, 49% za risperidon te 24% za kvetiapin (64). Unatoč razlikama u ekspoziciji antipsihoticima većina studija nije uz primjenu antipsihotika utvrdila znatno povišen rizik od teratogenosti u odnosu prema općoj populaciji (65, 66). No, uz perinatalnu primjenu antipsihotika zabilježeni su toksični učinci i simptomi sustezanja koji uključuju diskineziju, povišen ili smanjen mišićni tonus, agitaciju, plač, hiperaktivnost, hiperrefleksiju, iritabilnost, nemir, sedaciju, tremor, hipotenziju, tahikardiju, teškoće s disanjem i hranjenjem te gastrointestinalnu disfunkciju (67).
Intrauterina ekspozicija antipsihoticima može imati i neželjene učinke na neuromotorne funkcije tijekom novorođenačkog razdoblja. Prospektivna opservacijska studija provedena 6 mjeseci nakon rođenja utvrdila je slabije neuromotorne izvedbene mogućnosti (držanje, tonus mišića i reflekse) u novorođenčadi s prenatalnom ekspozicijom antipsihoticima (n = 22) u odnosu prema kontroli (n = 85). No, procjena nakon šest mjeseci ne može dobro predvidjeti dugoročne ishode o kojima nedostaje podataka, a procesiranje informacija i učenje bili su komparabilni između grupa (68).
Kao stabilizator raspoloženja najčešće se primjenjuje litij. On se povezuje s povišenim rizikom od malformacija, posebno srca (Ebsteinova anomalija). Moguća učestalost malformacija uz primjenu litija procijenjena je na 6,5% (69, 70). Podaci o riziku od spontanog pobačaja i perinatalnog mortaliteta proturječni su (71, 72). Moguće neželjene posljedice primjene litija u novorođenčadi uključuju nizak Apgarin zbroj, apneju, teškoće s disanjem, bradikardiju ili tahikardiju, aritmije srca, teškoće s hranjenjem, letargiju ili komu, hipotoniju mišića, oslabljen refleks sisanja i konvulzije (73).
Benzodiazepini se često primjenjuju tijekom trudnoće u liječenju anksioznosti i agitacije. Primjena u kasnoj trudnoći povezana je sa simptomima sustezanja, neonatalnom mlohavošću, respiratornim teškoćama i otežanim hranjenjem te hipotermijom. Zbog proturječnih rezultata studija ne može se sa sigurnošću procijeniti rizik od kongenitalnih malformacija kod primjene benzodiazepina u trudnoći; posebno se to odnosi na rizik od rascjepa nepca ili usana (74). No, pregledni rad koji je uključio podatke iz 9 najboljih opservacijskih studija s više od milijun ispitanica nije potvrdio sumnju da su benzodiazepini povezani s povišenim rizikom od kongenitalnih malformacija. Metaanaliza iz ovoga sistematskog pregleda te rezultati drugih opservacijskih studija ne upućuju na povišen rizik od teratogenosti uz primjenu benzodiazepina u trudnoći (75). No, neke retrospektivne studije upozorile su na mogućnost povišenog rizika od kongenitalnih malformacija (ponajprije rascjep usne i nepca) (76, 77).
Ako je terapija anksioliticima potrebna, preporučuje se njezino što kraće trajanje u što nižoj dozi te primjena anksiolitika kraćeg poluvremena života (npr., lorazepam, oksazepam).
Tijekom trudnoće, prema službenim klasifikacijama, kontraindicirana je uz citotoksične lijekove i primjena retinoida, statina, varfarina te oralnih kontraceptiva.
Retinoidi su, prema svim klasifikacijama rizika, kontraindicirani u trudnoći zbog dokazane teratogenosti. Planiranje trudnoće mora se odgoditi tijekom trajanja terapije te do treće godine nakon njezina prekida (acitrecin). Tijekom terapije retinoidima žene moraju primjenjivati dvostruku metodu kontracepcije. S obzirom na dokazanu teratogenost, ne preporučuje se ni topička primjena retinoida iako istraživanja pokazuju zanemarivu sistemsku apsorpciju.
Statini su kontraindicirani tijekom trudnoće zbog podataka koji upućuju na mogućnost povišenog rizika od razvojnih anomalija; pri tome je rizik povezan ponajprije s primjenom lipofilnih statina (cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin) u odnosu prema hidrofilnima (pravastatin) (78, 79).
Primjena varfarina kontraindicirana je u trudnoći osim u slučajevima kada se smatra opravdanom kako je prije navedeno. Dostupni podaci pokazuju da je rizik od teratogenog djelovanja najviši uz primjenu varfarina između 8. i 12. tjedna trudnoće te uz doze više od 5 mg/dan (80). Uz varfarin su opisane hemoragijske komplikacije, povišen rizik od spontanog pobačaja te embriopatija specifična za varfarin i fetotoksičnost (81).
Oralni kontraceptivi imaju visoku kategorizaciju rizika u trudnoći, međutim, štetni učinci nalažu uzimanje oralnih kontraceptiva nakon 8. tjedna trudnoće. Rizik od uzimanja oralnih kontraceptiva prije ili tijekom trudnoće, prema dostupnim podacima, čini se da nije viši od 5% u odnosu prema incidenciji vidljivih malformacija (82, 83). Dodatno, noviji kontraceptivi sadržavaju mnogo niže doze hormona u odnosu prema starijima na primjenu kojih se u trudnoći odnosi najveći broj dostupnih podataka.
Biljni lijekovi i pripravci ne preporučuju se tijekom trudnoće i dojenja jer postoji vrlo malo vjerodostojnih podataka o sigurnosti njihove primjene.
Racionalna farmakoterapija u trudnoći i dojenju obuhvaća procjenu potrebe za primjenom lijeka, izbor najsigurnijeg lijeka, davanje specifičnih preporuka o primjeni lijekova (npr., izbjegavanje određenih kombinacija lijekova) te praćenje primjene lijeka tijekom trudnoće.
U slučaju potrebe za dodatnim informacijama o sigurnosti primjene lijekova u trudnoći preporučuje se konzultacija s kliničkim farmakologom, pri čemu Ambulanta za farmakoterapiju Zavoda za kliničku farmakologiju KBC-a Zagreb ima 20-godišnju tradiciju savjetovanja o primjeni lijekova u trudnoći (www.kbc-zagreb.hr). Klinički su farmakolozi najkvalitetniji izbor za liječnika kliničara u svezi s konzultacijom o primjeni lijekova u trudnoći zbog dobra poznavanja farmakokinetike i farmakodinamike lijekova, epidemiologije, teratologije te kritičke procjene publiciranih podataka.