Uvod

Aldosteron je neophodan za život, jer je hormon odgovora na stresne situacije kojima smo svakodnevno izloženi. Luči se iz nadbubrežnih žlijezda na poticaj angiotenzina II koji nastaje pretvorbom uz angiotenzin konvertirajući enzim (ACE) iz angiotenzina I. Angiotenzin I nastaje konverzijom angiotenzinogena iz jetre a na poticaj renina koji se luči iz bubrega na različite poticaje. Aldosteron povisuje zadržavanje natrija (soli) i vode s aktivacijom mineralokortikoidnih receptora (MR) dovodeći do porasta krvnog tlaka. Osim navedenog postoji neovisni mehanizam koji uzrokuje oksidacijski stres, upalu i fibrozu tkiva dovodeći do preuranjenog oštećenja i smrti organa.

Godinama je liječenje hipertenzije bilo usmjereno na blokadu angiotenzina II. Posljednjih godina, osobito nakon objavljivanja novih podataka iz studije EnligHNT 2025. godine postalo je jasno da postoji dodatni uzrok nekontrolirane hipertenzije koja je sveprisutna u hipertoničara koji uzimaju dva i više antihipertenzivna lijeka, naglašavajući značenje aldosterona kao najznačajnijeg čimbenika progresije hipertenzije i razvoja kardiorenovaskularne bolesti.

Cilj liječenja hipertenzije danas usmjeren je na blokadu aldosterona s obzirom na tkz. “bijeg” tj. disregulaciju aldosterona (DA) uz postojeće liječenje hipertenzije s dvojnom ili trojnom antihipertenzivnom terapijom.  

Hipertenzija je jedan od glavnih javnozdravstvenih problema te se od 2012 godine koristi pojam MR udružene hipertenzije, koji je širi od pojma samog primarnog aldosteronizma (PA) s obzirom na to da postoji čitav spektar disregulacije lučenja aldosterona (osim PA) u stanjima poput kardiorenomataboličkog sindroma, kronične bubrežne bolesti (KBB), pretilosti, šećerne bolesti (ŠB2) i srčanog zatajenja (SZ).

Fiziologija aldosterona

Aldosteron se veže i za MR ne epitelnih stanica u kardiomiocitima, kardijalnim fibroblastima i glatkim mišićnim stanicama krvnih žila djelujući na remodeliranje kardiovaskularnog sustava i fibroze.

Aldosteron se sintetizira iz kolesterola u stanicama zone glomeruloze u nadbubrežnoj žlijezdi.

Sinteza se odvija u dvije faze: akutnu fazu regulira protein odgovoran za dostavu kolesterola na unutarnju mitohondrijsku membranu, a fosforilaciju i ekspresiju ovog proteina putem sekundarnih glasnika regulira razina kalija, ACTH i angiotenzina II.

Druga je kronična faza (odgođena) regulirana putem enzima na mitohondrijskoj membrani, poput aldosteron sintaze – CYP11B2.

Učinci aldosterona su dvojaki: kasna (genomska) faza djeluje s odgodom od >2.5 sata radi sinteze proteina, a nastaje vezanjem na mineralokortikoidne receptore (MR). U inaktivnom stanju na MR su vezani proteini (engl. heat-shock proteins/HSP) koji onemogućuju vezanje na specifični dio. U aktivnom stanju nakon što se aldosteron veže za MR, dolazi do otpuštanja proteina s promjenom receptora, translokacijom u jezgru i vezanjem na sekvencu DNA čime počinje transkripcija a mRNA se prenosi na ribosome gdje se sintetiziraju proteini inducirani aldosteronom s učincima u proksimalnom kolonu i distalnim tubulima nefrona.

Aldosteron se veže i za MR ne epitelnih stanica u kardiomiocitima, kardijalnim fibroblastima i glatkim mišićnim stanicama krvnih žila djelujući na remodeliranje kardiovaskularnog sustava dovodeći do fibroze miokarda uz profibrotski odgovor u endotelu krvnih žila (blokirajući enzim glukoza – 6 – fosfat dehidrogenazu) što rezultira upalom i hipertrofijom.

Ne-genomsko djelovanje aldosterona (rana faza) se ostvaruje putem membranskih receptora te sekundarnih glasnika. Značajno je da ne-genomsko djelovanje aldosterona nije osjetljivo na MR antagoniste poput spironolaktona ili eplerenona čime se objašnjava “bijeg” aldosterona uz postojeću terapiju te daljnje remodeliranje organa.

Epidemiologija disregulacije aldosterona

Prava prevalencija disregulacije aldosterona (DA) nije poznata. Obuhvaća čitav spektar promjena od neuravnoteženosti lučenja aldosterona do primarnog aldosteronizma. Najviše podataka postoji za PA koji je oblik niskoreninemijske hipertenzije obilježen disregulacijom lučenja aldosterona, s prevalencijom od 5 % do 14 % hipertoničara u primarnoj zdravstvenoj zaštiti (PZZ) do 30 % u tercijarnim referalnim Centrima.

Primarni aldosteronizam

Nalaz snižene razine kalija može se naći u do 37 % bolesnika s primarnim aldosteronizmom, no uredan nalaz kalija ne isključuje primarni aldosteronizam.

Connov sindrom ili PA pripada u sekundarne endokrine uzroke hipertenzije, potencijalno je izlječiv ako se utvrdi pravovremeno kada nema oštećenja ciljnih organa, što je rijetko. Obuhvaća adenome i karcinom kore nadbubrežne žlijezde s autonomnim lučenjem aldosterona tj. neovisno o njegovom regulatoru lučenja (renin-angiotenzin sustav i razina kalija). Nalaz snižene razine kalija može se naći u do 37 % bolesnika s PA, no uredan nalaz kalija ne isključuje PA. Nema razlike u pojavnosti PA između desne i lijeve nadbubrežne žlijezde, iako su ranija istraživanja u Italiji pokazala višu pojavnost PA na desnoj nadbubrežnoj žlijezdi. Što se tiče dobi, prosječna dob je 63 godine za incidentalome nadbubrežnih žlijezda, nešto češće kod žena.   

Razlikujemo subklinički i klinički PA.  Studija provedena u Kanadi pokazala je da biokemijski fenotip subkliničkog PA neovisno o krvnom tlaku negativno korelira s kardiovaskularnim zdravljem, povišenom krutošću žila, kardijalnim remodeliranjem i incidentalnom hipertenzijom, U zdravih osoba pokazano je da viši aldosteron/renin omjer korelira s krutošću žila. U studiji ARIC dokazana je povezanost niske razine renina i više razine aldosterona sa strukturnim i funkcionalnim srčanim promjenama

Viša razina aldosterona (koja je unutar gornje ref. granice) dovodi do zadebljanja lijeve klijetke neovisno o dobi bolesnika, a povezuju se s nastankom KBB-a te albuminurije A2 stupnja. Aldosteron djeluje i na smanjenje osjetljivosti na inzulin u adipocitima i skeletnim mišićima, putem MR, o receptoru ovisnim mehanizmom a hipokalijemija koju uzrokuje povišene razine aldosterona dodatno smanjuje izlučivanje inzulina dovodeći do hiperinzulinemije, predijabetesa uz sklonost nastanka ŠB2.

Razlikujemo renin ovisni aldosteronizam i renin neovisni aldosteronizam čije je obilježje povišena razina aldosterona uz prisutnost niske razine renina a koji je udružen s povišenim rizikom ne samo za nastanak hipertenzije nego i za kardiorenovaskularni rizik u odnosu na renin ovisni aldosteronizam.

Djelovanjem aldosterona dolazi do zadržavanja vode i povišenja tlaka te u kliničkoj slici dominira hipertenzija koju je teško kontrolirati i rezistentna hipertenzija. S obzirom na to da aldosteron povećava sekreciju kalija i potiče ulazak kalija u stanice višak aldosterona može uzrokovati slabost mišića zbog hipokalijemije.

Komorbiditeti

Pretilost, ŠB2, opstruktivna apneja u spavanju (OSA Sy) i KBB su stanja najčešće povezana s disregulacijom lučenja aldosterona s nastankom ne samo MR hipertenzije nego preuranjenog oštećenja ciljnih organa.

Skrining aldosteronizma

Određivanje razine aldosterona i renina omogućuje identifikaciju normokalijemičnih osoba s disregulacijom aldosterona i probir šire populacije hipertoničara.

Smjernice za probir osoba s DA su proširene radi što ranijeg prepoznavanja DA, u cilju sprječavanja komplikacija i preuranjene smrtnosti povezane s hipertenzijom. Određivanje razine aldosterona i renina omogućuje identifikaciju normokalijemičnih osoba s DA i probir šire populacije hipertoničara.

Preporuka ESC smjernica 2024 je da se svim odraslim hipertoničarima odredi razina aldosterona i renina te aldosteron/renin omjer (eng. ARR) u cilju što ranijeg otkrivanja problema, pravovremene obrade i smanjenja visokog kardiorenovaskularnog rizika. Do sada je preporuka probira za DA bila kod hipertoničara koji imaju nekontroliranu i rezistentnu hipertenziju, kod onih s niskom razinom kalija, hipertoničara s ranom pojavnosti hipertenzije, s obiteljskom anamnezom PA, pretilih osoba s hipertenzijom, osoba s OSA Sy, kod bolesnika s debljinom (abnormalno MR lučenje), mlađih osoba s novonastalom fibrilacijom atrija (bez strukturnih poremećaja srca ili bez hipertireoze) te kod specifičnih etničkih grupa poput Afroamerikanaca i ostalih aldosteron-senzitivnih osoba.

Klinički testovi

Omjer aldosterona i reninske aktivnosti plazme (ARR) je preporučen test za dijagnozu. Prilikom vrijednosti >10 treba posumnjati da se radi o autonomnoj sekreciji aldosterona, dok ARR >50 s visokom vjerojatnošću upućuje na DA, a dijagnoza se postavlja dodatnim pretragama.  Kod osoba koje uzimaju antihipertenzivne lijekove iste se savjetuju izostaviti zbog interferencije barem 2 tjedna (za RAAS-i). U dijagnostici potvrdnih testova, potrebno je razlikovati renin-neovisni aldosteronizam u kojem se koristi test supresije solju (eng. saline suppression test/SST) te supresiju dexamethasonom uz testove stimulacije ACTH za kvantifikaciju ACTH-povezanog aldosteronizma.

Diferencijalna dijagnoza aldosteronizma

Osobe s niskom razinom renina  i urednom razinom aldosterona (npr visok unos soli, Sindrom Liddle), idiopatski hiperaldosteronizam, glukokortikoidima suprimirajući aldosteronizam, sekundarni hiperaldosteronizam (isključiti stenozu bubrežne arterije, tumore koji proizvode renin, kroničnu bubrežnu bolest, edeme, ascites, trudnoća, nodozni poliarteritis, Bartterov sindrom, pseudo-Bartterov sindrom, postoperativno) Cushingov sindrom i adrenogenitalni sindrom.

Liječenje

Kirurško liječenje

Kod mlađih osoba s hipertenzijom u slučaju unilateralnog adenoma (MSCT-om ili MR-om utvrđeno) s dokazanim niskim reninom i visokim aldosteronom uz visok ARR preporuka je laparoskopska adrenalektomija.  U slučaju bilateralnih adenoma s visokim ARR selektivna kateterizacija nadbubrežnih vena omogućuje dijagnostički probir za daljnje kirurško postupanje uz medikamentoznu blokadu MR-a. Ako bolesnik ima bilateralnu hiperplaziju ili ima zapreku za adrenalektomiju, primjenjuje se farmakološko liječenje.

Medikamentno liječenje

Kod osoba s unilateralnim adenomom koji ne žele ili imaju zapreku za operativni zahvat (adrenalektomiju) preporuka je primjena antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA).  Postoje dvije skupine antagonista mineralokortikoidnih receptora:

Steroidna skupina (sMRA) čiji su predstavnici spironolakton i eplerenon. Studija PATHWAY-2 pokazala je da spironolakton kao dodatak trojnoj terapiji blokatora renin-angiotenzin sustava, diuretika i blokatora kalcijevih kanala dovodi do značajnog sniženja sistoličkog krvnog tlaka < 135mmHg u 60 % bolesnika. Sličan učinak ima eplerenone, no sa značajno manje neželjenih štetnih učinaka (ginekomastija, disregulacija menstrualnog ciklusa, manje hiperkalijemije)..

Nesteroidna skupina (nsMRA) predstavlja noviju klasu lijekova s predstavnikom finerenon-om koji je indiciran u liječenju bolesnika s KBB i ŠB2 smanjujući albuminuriju, uz bolji profil neželjenih štetnih događaja u usporedbi sa sMRA, selektivno blokirajući aktivaciju MR, modulirajući ravnotežu natrija i vode, smanjujući upalu i ublažavajući fibrozu uz niži rizik hiperkalijemije nego spironolakton ili eplerenon koji su prvi izbor MRA.

Inhibitori epitelnih natrijskih kanala (amilorid, triamteren). U distalnom nefronu epitelni natrijski kanali (ENK) su mjesto djelovanja aldosterona, zbog čega inhibitori ENK-a imaju ulogu u liječenju DA. Učinkovitost amilorida na ispravljanje hipokalijemije i hipertenzije je učinkovito kao i liječenje spironolaktonom, no rijetko ih propisujemo jer ih nema u HR.

Nova skupina lijekova uključuje inhibiciju aldosteron sintetaze (AS; CYP11B2) a nudi prednost nad MRA jer sprječava aktivaciju i genomskih i negenomskih mehanizama DA.

Praćenje bolesnika

Primarni cilj praćenja bolesnika je kontrola hipertenzije. Sekundarni cilj je postići normokalemiju (ispraviti hipokalijemiju) a tercijarni cilj uključuje titraciju MRA mjerenjem renina (kao biljega MR blokade). Uobičajena početna doza MRA za spironolakton iznosi 12.5-25 mg/d ili eplerenon 25 mg dnevno ili 2x dnevno. Kod izražene hipokalijemije propisuju se više doze (spironolakton 50 mg/d ili eplerenon 50 mg x2 dnevno). Preporučuje se mjerenje elektrolita, bubrežne funkcije unutar 1-2 mjeseca od započinjanja uzimanja MRA-a a renina unutar 2-3 mjeseca. Doza spironolaktona se povećava za 25-50 mg svakih 4-8 tjedana dok se ne postigne normalizacija kalija. MRA se titriraju do normalizacije krvnog tlaka, no titracija do normalne razine renina može biti povezana s boljim ishodima. Prije uvođenja MRA kod bolesnika je obavezno procijeniti bubrežnu funkciju (pGR). Povišeni rizik za razvoj hiperkalijemije i pogoršanje bubrežne funkcije čine starija dob, ŠB2 i/ili KBB, postojeća terapija RAAS-i i/ili uzimanje nesteroidnih antireumatika (NSAR). Preporučuje se smanjenje unosa soli (< 5 g/dnevno). Ishod nakon unilateralne adrenalektomije (kontrola tlaka, koncentracije kalija i aldosterona, renina u plazmi) treba procijeniti nakon 6-12 mjeseci i potom jednom godišnje doživotno kako bi se isključila perzistencija ili recidiv bolesti.

 

Prevencija

U skladu s visokom učestalosti DA uz preniski stupanj detekcije preporučuje se probir na PA u svih odraslih hipertoničara: odrediti razinu renina i aldosterona te njihov omjer (ARR). S obzirom na to da se najveći dio bolesnika s hipertenzijom liječi kod liječnika obiteljske medicine naglasak je da se probir provodi na razini PZZ-a.

Prognoza

Osobe s DA, povišenom razinom aldosterona ili na gornjoj granici uz sniženu razinu renina imaju značajno viši kardiorenovaskularni rizik u odnosu na osobe s urednom razinom renina i aldosterona.  U osoba koje imaju DA, ako se isti ne liječi, neovisno od samih posljedica vezanih uz hipertenziju udružen je sa značajno višim rizikom smrtnosti. Nakon unilateralne adrenalektomije zbog PA kontrola hipertenzije se postigne samo u oko 50 %. U oko 10 % perzistira rezistentna hipertenzija.

Zaključak

Kardiorenometaboličke bolesti povezane su s disregulacijom lučenja aldosterona. Ostatni rizik progresije srčanog ili bubrežnog oštećenja kod osoba sa srčanim zatajenjem (SZ) i/ili KBB-om je visok iako bolesnici uzimaju preporučene lijekove temeljem smjernica: 4 pilara moderne terapije (RAAS (ACE i ili ARBs), MRAs, statini, SGLT2i). Stoga su potrebni novi lijekovi poput selektivnih inhibitora sinteze aldosterona (ASI) koji će ciljano dodatno djelovati na ne-genomski učinak i “bijeg aldosterona” odnosno na DA koji je tihi ubojica.

Literatura

1. Adler GK, Stowasser M, Correa RR, et al. Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025; dgaf284
2. Ananda RA, Gwini SM, Long KM, et al.  Diagnostic delay and disease burden in primary aldosteronism: an international patient survey. Hypertension 2024;81(2):348‐360.
3. Ananda RA, Gwini S, Beilin LJ, et al.  Relationship between renin, aldosterone, aldosterone-to-renin ratio and arterial stiffness and left ventricular mass index in young adults. Circulation 2024;150(25):2019‐2030.

1. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020 383:2219-29. 
2. Eisenhofer G, Durán C, Cannistraci CV, et al. Use of Steroid Profiling Combined With Machine Learning for Identification and Subtype Classification in Primary Aldosteronism. JAMA Netw Open. 2020 Sep 1;3(9):e2016209.
3. Judge PK, Tuttle KR, Staplin N, et al. The potential for improving cardio-renal outcomes in chronic kidney disease with the aldosterone synthase inhibitor vicadrostat (BI 690517): a rationale for the EASi-KIDNEY trial. Nephrol Dial Transplant 2024; fae263. 10.1093/ndt/gfae263.
4. Li X, Liang J, Hu J, et al. Primary Aldosteronism Study (CONPASS) Group. Screening for primary aldosteronism on and off interfering medications. Endocrine. 2024; 83(1):178-187.
5. Morales E, Martin WP, Bevc S, Jenssen TG, Miglinas M, Trillini M. On behalf of the Diabesity Working Group. How to individualize renoprotective therapy in obese patients with chronic kidney disease: a commentary by the Diabesity Working Group of the ERA, Nephrology Dialysis Transplantation, 2025; gfaf069.
6. Parksook WW, BrownJM, Omata K, et al.  The spectrum of dysregulated aldosterone production: an international human physiology study. J Clin Endocrinol Metab 2024;109(9): 2220‐2232
7. Peng N, Zhang Z, Xiao Y, et al. Effect of Age on Aldosterone-Renin Ratio in Screening Primary Aldosteronism. J Clin Hypertens (Greenwich). 2025;27(3):e70014.
8. Shibata H and Itoh H. Mineralocorticoid receptorassociated hypertension and its organ damage: clinical relevance for resistant hypertension. Am J Hypertens 2012; 25: 514-523.
9. Trillini M, Ruggenenti P. The risk of CKD progression remains high in patients treated with ACE inhibitors and ARBs, MRAs and SGLT2 inhibitors. Have we already achieved the therapeutic ceiling in CKD? (The CON part). Clin Kidney J 2024; 17: sfae015. 
10. Tuttle KR, Hauske SJ, Canziani ME et al. Efficacy and safety of aldosterone synthase inhibition with and without empagliflozin for chronic kidney disease: a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet2024; 403: 379–90.
11. Williams B, MacDonald TM, Morant SV, et al.  Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):464‐475.
12. McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al. ESC Scientific Document Group, 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension: Developed by the task force on the management of elevated blood pressure and hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Endocrinology (ESE) and the European Stroke Organisation (ESO), European Heart Journal 2024;45 (38): 3912–4018.

5. Bhalla V, Adamsson Eryd S, Norris T, Mccormack T. Inadequately controlled hypertension - patient profiles in USA and UK: insights from the Enlightn study. JACC 2025;85 (12):2348.
6. Brown JM, Robinson-Cohen C, Luque-Fernandez MA, et al.  The spectrum of subclinical primary aldosteronism and incident hypertension: a cohort study. Ann Intern Med. 2017;167(9):630‐641
7. Brown JM, Wijkman MO, Claggett BL, et al.  Cardiac structure and function across the spectrum of aldosteronism: the atherosclerosis risk in communities study. Hypertension 2022;79(9):1984‐1993
8. Buffolo F, Pecori A, Reincke M, et al.  Long-term follow-up of patients with elevated aldosterone-to-renin ratio but negative confirmatory test: the progression of primary aldosteronism phenotypes. Hypertension 2024;81(2):340‐347

15. Shah SS, Zhang J, Gwini SM, Young MJ, Fuller PJ, Yang J. Efficacy and safety of mineralocorticoid receptor antagonists for the treatment of low-renin hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Hum Hypertens. 2024;38(5):383‐392.

18. Tsai CH, Brown JM, Parisien-La Salle S et al.  ACE inhibition to distinguish low-renin hypertension from primary aldosteronism. Hypertension 2025;82(6):1046‐1055.