Uvod

Kardiovaskularne bolesti (KVB) i dalje su vodeći uzrok pobola i smrtnosti u svijetu te predstavljaju velik javnozdravstveni i socioekonomski problem. Temelj prevencije i liječenja dislipidemija desetljećima je snižavanje koncentracije kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C). Statini su pritom jedan od najvažnijih lijekova u kardiologiji jer dokazano smanjuju učestalost velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE). Međutim, unatoč postizanju preporučenih, pa čak i vrlo niskih vrijednosti LDL-C-a, brojni bolesnici i dalje doživljavaju kardiovaskularne događaje. Ta preostala opasnost naziva se rezidualni kardiovaskularni rizik.

Suvremeni pristup pokazuje da je rezidualni rizik višedimenzionalan. Osim LDL-C-a, važnu ulogu imaju lipoproteini bogati trigliceridima (TRL) i ostatni, odnosno remnantni kolesterol (RC), lipoprotein(a) [Lp(a)] te kronična upala niskog intenziteta koja se procjenjuje koncentracijom visokoosjetljivog C-reaktivnog proteina (hs-CRP). Stoga je nakon optimizacije statinske terapije potrebno prepoznati i druge čimbenike koji pridonose preostalom kardiovaskularnom riziku.

Rezidualni lipidni rizik – TRL, RC i apoB

Povišene vrijednosti TRL-a, remnantnog kolesterola i apoB-a mogu pridonositi rezidualnom kardiovaskularnom riziku čak i uz optimalno snižen LDL-C.

Nakon snižavanja LDL-C-a statinima, značajan dio preostalog lipidnog rizika može biti povezan s lipoproteinima bogatima trigliceridima (TRL) i njihovim kolesterolskim sadržajem, odnosno ostatnim ili remnantnim kolesterolom (RC). TRL obuhvaćaju hilomikronske ostatke nakon obroka te lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i lipoproteine srednje gustoće (IDL) tijekom gladovanja. RC se može definirati kao ukupni kolesterol umanjen za LDL-C i HDL-C.

TRL i njihove ostatne čestice izrazito su aterogene. Mogu prodrijeti kroz oštećeni endotel u stijenku krvne žile i sudjelovati u stvaranju aterosklerotskog plaka. Za razliku od LDL čestica, ostatne su čestice veće i sadrže veću količinu kolesterola po čestici. Makrofagi ih mogu izravno preuzeti bez prethodne oksidacije, čime se ubrzava nastanak pjenastih stanica i razvoj ateroskleroze.

Zbog toga bolesnik može imati optimalnu vrijednost LDL-C-a, ali i dalje imati povišeno ukupno aterogeno opterećenje. U takvoj situaciji važnu ulogu imaju apoB i ne-HDL-kolesterol. Svaka aterogena čestica koja sadržava apoB, uključujući LDL, Lp(a) i ostatne TRL čestice, nosi jednu molekulu apoB-100. Stoga apoB predstavlja dobar pokazatelj ukupnog broja aterogenih čestica. Povišene koncentracije RC-a, TRL-a i apoB-a povezane su s progresijom ateroskleroze i većom učestalošću koronarnih događaja.

Lipoprotein(a) kao neovisni čimbenik rizika

Lp(a) je genetski određen, neovisan čimbenik rezidualnog kardiovaskularnog rizika povezan s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću i kalcificirajućom stenozom aortnog zaliska.

Lp(a) je izrazito aterogena lipoproteinska čestica sastavljena od LDL-slične jezgre s apoB-100, koja je povezana s apolipoproteinom(a), odnosno apo(a). Koncentracija Lp(a) pretežno je genetski određena genom LPA na kromosomu 6. Više od 80–90 % njezine varijabilnosti određeno je genetikom, a koncentracija se tijekom života uglavnom ne mijenja značajno pod utjecajem prehrane ili tjelesne aktivnosti.

Genetska i epidemiološka istraživanja pokazala su da je Lp(a) neovisan i uzročni čimbenik rizika za aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ASCVD) i kalcificirajuću stenozu aortnog zaliska. Njegova štetnost proizlazi iz kombinacije više mehanizama. ApoB-komponenta sudjeluje u nakupljanju aterogenog materijala u stijenci arterija, dok apo(a) i oksidirani fosfolipidi (OxPL) potiču upalu. Osim toga, apo(a) zbog strukturne sličnosti s plazminogenom može pridonijeti protrombotskom i antifibrinolitičkom djelovanju.

Istraživanje Zhanga i suradnika iz 2025. godine pokazalo je da su kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda više koncentracije Lp(a) povezane s većom učestalošću MACE-a, ponovne hospitalizacije zbog zatajenja srca i ponovnog infarkta. Nakon prilagodbe za druge čimbenike rizika Lp(a) je ostao neovisni prediktor nepovoljnog ishoda. U bolesnika s najvišim vrijednostima Lp(a) rizik od MACE-a bio je više nego dvostruko veći nego u bolesnika s najnižim vrijednostima.

Lp(a), oksidirani fosfolipidi i vaskularna upala

Važan mehanizam kojim Lp(a) pridonosi aterogenezi jest prijenos oksidiranih fosfolipida (OxPL). Lp(a) je njihov glavni nosač u plazmi. OxPL djeluju kao signali staničnog oštećenja i aktiviraju receptore urođenog imunosnog sustava, među kojima su CD36 i Toll-like receptori. Posljedica je aktivacija upalnog odgovora u stijenci krvnih žila.

Istraživanja su pokazala da osobe s povišenim Lp(a) imaju izraženiju upalu arterijske stijenke. U istraživanju van der Valka i suradnika, primjenom 18F-FDG PET/CT-a utvrđeno je veće nakupljanje markera upale u karotidnim arterijama i aorti kod osoba s povišenim Lp(a). Istodobno je zabilježeno pojačano prodiranje imunoloških stanica u stijenku krvnih žila.

Povišeni Lp(a) povezan je i s fenomenom tzv. istreniranog imuniteta. Monociti takvih bolesnika mogu poprimiti dugotrajnije proupalno stanje, uz veću sposobnost migracije i prianjanja uz endotel te povećanu proizvodnju citokina TNF-α, IL-1β i IL-6. Eksperimentalni rezultati pokazali su da se taj odgovor može značajno smanjiti neutralizacijom OxPL-a, što potvrđuje njihovu važnu ulogu u vaskularnoj upali.

Sistemska upala i hs-CRP

Za razliku od lokalne upale povezane s Lp(a), hs-CRP predstavlja sistemski biljeg kronične upale niskog intenziteta. Povišena koncentracija hs-CRP-a povezana je s povećanim rizikom budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Važno je da Lp(a) i hs-CRP ne predstavljaju isti patofiziološki proces. Thomas i suradnici su 2025. godine, analizirajući podatke više od 528.000 osoba iz dviju velikih populacijskih kohorti, pokazali da između Lp(a) i hs-CRP-a postoji vrlo slaba povezanost. Udio kardiovaskularnog rizika povezanog s Lp(a) koji se mogao objasniti povišenom koncentracijom hs-CRP-a bio je samo 0,2–1,3 %.

To pokazuje da su Lp(a) i sistemska upala uglavnom neovisni i usporedni čimbenici rizika. Bolesnik s povišenim Lp(a) ne mora imati povišen hs-CRP, kao što ni osoba s povišenim hs-CRP-om ne mora imati povišen Lp(a). Međutim, istodobna prisutnost oba čimbenika može predstavljati posebno nepovoljan profil te pridonijeti napredovanju ateroskleroze, nestabilnosti plaka i trombotskim događajima.

Dijagnostika i mogućnosti liječenja

Prema suvremenim preporukama ESC/EAS, koncentracija Lp(a) ≥50 mg/dL ili ≥125 nmol/L smatra se čimbenikom koji povećava kardiovaskularni rizik. Vrijednosti ≥180 mg/dL ili ≥430 nmol/L povezane su s izrazito visokim rizikom, usporedivim s rizikom heterozigotne obiteljske hiperkolesterolemije.

Problem predstavlja činjenica da konvencionalne terapije imaju ograničen učinak na Lp(a). Statini učinkovito snižavaju LDL-C, ali ne snižavaju Lp(a), a mogu ga povećati za približno 10–20 %. Niacin može sniziti Lp(a), ali nije pokazao smanjenje kardiovaskularnih događaja i povezan je s nuspojavama, zbog čega se više ne smatra odgovarajućom terapijom za smanjenje kardiovaskularnog rizika.

Inhibitori PCSK9, evolokumab i alirokumab, kao i inklisiran, mogu sniziti Lp(a) približno 20–30 %. Međutim, kod izrazito visokih vrijednosti taj učinak često nije dovoljan. Lipoproteinska afereza može dovesti do većeg, ali privremenog smanjenja Lp(a), no zbog invazivnosti, cijene i ograničene dostupnosti koristi se samo kod najtežih bolesnika.

Nove terapijske mogućnosti

Budućnost liječenja donose ciljane RNA terapije i nove oralne molekule koje omogućuju izrazito snažno snižavanje Lp(a).

Najperspektivniji pristupi usmjereni su izravno na stvaranje Lp(a) u jetri. Pelacarsen je antisense oligonukleotid koji smanjuje stvaranje apo(a) inhibicijom LPA mRNA. U ispitivanjima faze II smanjio je Lp(a) približno 80–90 %, a njegova se klinička korist procjenjuje u velikoj ishodovnoj studiji faze III.

Olpasiran, zerlasiran i lepodisiran pripadaju skupini siRNA terapija koje dugotrajno utišavaju ekspresiju gena LPA. Olpasiran je u fazi II smanjio Lp(a) za više od 95 %, dok su zerlasiran i lepodisiran također pokazali vrlo snažno i dugotrajno smanjenje koncentracije Lp(a). Dugotrajno djelovanje ovih lijekova moglo bi omogućiti rjeđe doziranje i poboljšati suradljivost bolesnika.

Posebno je zanimljiv muvalaplin, prva oralno bioraspoloživa mala molekula koja sprečava povezivanje apo(a) i apoB-100 te tako blokira stvaranje intaktne Lp(a) čestice. U ispitivanju faze II smanjio je Lp(a) do približno 86 %, ovisno o načinu mjerenja. Njegova oralna primjena predstavlja potencijalnu prednost u odnosu na injekcijske terapije.

Zaključak

Rezidualni kardiovaskularni rizik pokazuje da optimalna kontrola LDL-C-a statinima, iako temeljna za prevenciju, ne uklanja u potpunosti opasnost od kardiovaskularnih događaja. Preostali rizik uključuje više međusobno povezanih, ali djelomično neovisnih mehanizama. TRL i ostatni kolesterol predstavljaju važan dio rezidualnog lipidnog rizika, dok apoB i ne-HDL-kolesterol omogućuju bolju procjenu ukupnog aterogenog opterećenja.

Lp(a) je posebno važan jer je pretežno genetski određen, stabilan tijekom života i snažno povezan s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću i stenozom aortnog zaliska. Njegovu patogenost dodatno pojačavaju prijenos OxPL-a i poticanje lokalne vaskularne upale. Istodobno, hs-CRP odražava zaseban put sistemske upale. Stoga se Lp(a) i hs-CRP mogu promatrati kao dva neovisna područja rezidualnog rizika koja se u pojedinog bolesnika mogu međusobno nadopunjavati.

Budućnost liječenja donose ciljane RNA terapije i nove oralne molekule koje omogućuju izrazito snažno snižavanje Lp(a). Ipak, konačna potvrda njihove kliničke vrijednosti zahtijeva dokaz da smanjenje Lp(a) dovodi do manjeg broja kardiovaskularnih događaja. Do tada je potrebno nastaviti s intenzivnim liječenjem svih poznatih čimbenika rizika, optimalnim snižavanjem LDL-C-a i procjenom drugih aterogenih lipoproteina.

Određivanje Lp(a) barem jednom tijekom života može pomoći u prepoznavanju osoba s genetski povećanim rizikom, a kod izrazito povišenih vrijednosti opravdan je i probir članova obitelji. Buduća kardiologija stoga će sve više počivati na individualnoj procjeni rezidualnog rizika i personaliziranom liječenju, a ne samo na postizanju ciljne vrijednosti LDL-C-a.

Literatura

1. Astan R, Sarıçam E, Kaçmaz F, İlkay E. Clinical approach and emerging therapies for elevated lipoprotein(a): current evidence and guideline-based recommendations. J Cardiol Cardiovasc Surg. 2025;3(4):82-86.
2. Hu J, Wang J, Zhang H, et al. Efficacy and safety of lipoprotein(a)-targeted therapeutics: a systematic review and network meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2026;13:1758366.
3. Sanchis-Gomar F, Lippi G. Clinical Response to Elevated Lipoprotein(a): Practical Approach for Risk Management in the Absence of Targeted Therapies. Semin Thromb Hemost. 2026;52(06):653-666.
4. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) Cardiovascular Risk Explained by LDL Cholesterol, Non-HDL Cholesterol, ApoB, or hsCRP Is Minimal. J Am Coll Cardiol. 2025.
5. Epelde F. Lipoprotein(a) and calcific aortic stenosis: from inherited risk marker to therapeutic target. Front Med. 2026;13:1908850.
6. Lan NSR, Khan Z, Watts GF. Lipoprotein(a) and calcific aortic valve disease: current evidence and future directions. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2024;27:77–86.
7. Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;333(3):222-231.
8. Nissen SE, Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran-A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;332(23):1992-2002.
9. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, et al. Oxidized Phospholipids on Lipoprotein(a) Elicit Arterial Wall Inflammation and an Inflammatory Monocyte Response in Humans. Circulation. 2016;134:611-624.
10. Zhang X, Niu N, Yu S, et al. The correlation between lipoprotein(a) and major adverse cardiovascular events in patients with acute myocardial infarction combined with heart failure with preserved ejection fraction. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1515916.
11. Vega V, Moutié AS, Saint-Antonin PE, Bruckert E. Cost-effectiveness analysis of generalizing reimbursement of Lp(a) testing in secondary prevention in a population of French patients with cardiovascular disease. ISPOR Europe. 2025.
12. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378.