Uvod

Ateroskleroza nije samo pasivno odlaganje lipida u stijenci krvne žile. Sustavna upala sudjeluje u nastanku plaka, njegovoj progresiji, destabilizaciji i konačnom aterotrombotskom događaju.

Medicinski fenomen ateroskleroze se kroz povijest medicine dugo promatrao kao isključivo bolest nakupljanja kolesterola u stijenci arterije. Današnje spoznaje, međutim, nedvosmisleno govore da je riječ o kroničnoj imunoupalnoj bolesti u kojoj su poremećaj metabolizma lipoproteina i aktivacija imunološkog sustava u kompleksnoj međusobnoj interakciji te se njihovi efekti amplificiraju. Važno je naglasiti da je i dalje intenzivno snižavanje LDL-kolesterola (LDL‑C) temelj prevencije nepovoljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, ali ni postizanje ciljnih vrijednosti LDL‑C‑a ne uklanja ukupni kardiovaskularni rizik. Dio bolesnika će i dalje biti klinički vulnerabilno zbog ostatnog kolesterolskog, a dio zbog ostatnog sustavnog proinflamatornog rizika.

Od retencije lipoproteina do rupture plaka

Aterosklerotski proces započinje zadržavanjem ApoB‑lipoproteina u intimalnom sloju krvne žile, osobito na mjestima poremećenog protoka (prvenstveno bifurkacije) i endotelne disfunkcije. Modificirani LDL kolesterol potiče ekspresiju adhezijskih molekula VCAM-1 i ICAM-1, facilitira ulazak monocita u stijenku arterije te njihovu diferencijaciju u makrofage. Nekontrolirano preuzimanje lipida pretvara makrofage u pjenušave stanice, dok njihovo propadanje stvara nekrotičnu jezgru aterosklerotskog plaka.

Prema suvremenim spoznajama iz molekularne biologije, kristali kolesterola i drugi signali oštećenja aktiviraju NLRP3‑inflamasom. Navedeni inflamasom, kao svojevrsni "stožerni" igrač u upalnoj kaskadi, posljedično aktivira različite upalne medijatore, od kojih je najvažnije izdvojiti kaspazu-1 što nadalje pojačava stvaranje interleukina (IL)-1β, koji finalno potiče sintezu interleukina-6 (IL‑6), a IL‑6 u jetri inducira stvaranje C‑reaktivnog proteina (CRP) i fibrinogena. Neutrofili i njihove izvanstanične mreže, T-limfociti i matriksne metaloproteinaze dodatno pojačavaju upalu, stanjuju fibroznu kapu aterosklerotskog plaka čime povećavaju njegovu trombogenost te sklonost pucanju (rupturi) ili eroziji. Upala i tromboza stoga su jasno patofiziološki i funkcionalno povezane. Klinički nerijetko svjedočimo o bolesnicima koji za vrijeme primarnog infektološkog ili općenito pojačanog upalnog stanja drugih etiologija razviju neki oblik akutnog koronarnog sindroma, a jedan od mehanizama jest taj da proinflamatorna sustavna aktivnost nepovoljno modulira postojeći aterosklerotski plak te dovodi do kardiovaskularnog ili cerebrovaskularnog incidenta.

Rezidualni upalni rizik i uloga hs‑CRP‑a

hs‑CRP ≥2 mg/L označava povećani sustavni inflamatorni rizik pojedinca, ali ne postavlja dijagnozu „upaljenog plaka“. Prije terapijske odluke o eventualnom liječenju treba isključiti moguće nevaskularne uzroke upale.

Najdostupniji i najdokazaniji biomarker sustavne upale u ovom kontekstu jest visoko senzitivni C‑reaktivni protein (hs‑CRP). Vrijednost od 2 mg/L ili više najčešće se klinički koristi kao prag povećanog upalnog rizika. U združenoj analizi ispitivanja PROMINENT, REDUCE-IT i STRENGTH, u bolesnika liječenih statinom, hs‑CRP bio je snažniji prediktor budućih nepovoljnih događaja (MACE) i smrtnosti od LDL kolesterola. Stoga posljednje ažuriranje smjernica Europskog kardiološkog društva (ESC) za kronični koronarni sindrom (CCS) iz 2024. navode da u početnoj obradi bolesnika sa sumnjom na kronični koronarni sindrom treba razmotriti mjerenje hs‑CRP‑a i/ili fibrinogena (II-a B).

Međutim, hs‑CRP je nespecifičan marker, a ne dokaz da upala potječe iz aterosklerotskog plaka. Na vrijednosti hs-CRP-a utječu akutna infekcija, trauma, aktivna autoimuna bolest, pretilost, pušenje i kronična bubrežna bolest. Povišen nalaz stoga treba tumačiti u klinički stabilnom razdoblju i, kada je potrebno, potvrditi nakon povlačenja interkurentnog stanja.

Waksman i suradnici predložili su da se nakon optimalne medikamentozne terapije i postizanja ciljnog LDL‑C‑a izmjeri hs‑CRP u bolesnika te, ako je trajno viši od 2 mg/L, razmotri protuupalno liječenje, prvenstveno kolhicinom. To je stručni prijedlog eksperata za individualizaciju terapije, a ne klinički automatizam prema kojem svaki povišeni hs‑CRP zahtijeva aktivno liječenje.

Terapije koje već primjenjujemo u kliničkoj praksi

Prestanak pušenja, umjerena tjelesna aktivnost, mediteranski stil prehrane, smanjenje visceralne pretilosti te kontrola arterijskog tlaka i šećerne bolesti dokazano učinkovito smanjuju globalno metaboličko te inflamatorno opterećenja bolesnika. Znamo da statini, uz snažno sniženje LDL kolesterola, smanjuju ekspresiju adhezijskih molekula, aktivnost NF‑κB signalnog puta te, posljedično tomu, razine hs‑CRP‑a. Ezetimib, PCSK9 inhibitori i bempedoična kiselina također mogu povoljno djelovati na pojedine upalne parametre, ali njihov dokazani klinički učinak dominantno proizlazi iz snižavanja cirkulirajućih razina aterogenih lipoproteina. Stoga optimizacija lipidne terapije treba prethoditi eventualnom razmatranju individualizirane terapijske strategije usmjerene ka sustavnoj upali.

Kolhicin je trenutačno jedini protuupalni lijek koji je jasno ušao u ESC preporuke za prevenciju aterotrombotskih događaja (Tablica 1). Farmakodinamski, kolhicin svojim vezanjem na tubulin remeti polimerizaciju mikrotubula, smanjuje kemotaksiju i aktivaciju neutrofila te time koči aktivaciju ranije spomenutog NLRP3‑inflamasoma i oslobađanje IL‑1β. Primjenjuje se bez udarne doze, u dozi 0,5 mg jedanput na dan.

Najčešća nuspojava kolhicina je gastrointestinalna intolerancija. Prije dugotrajnog propisivanja treba procijeniti bubrežnu i jetrenu funkciju te moguće interakcije. Kolhicin je supstrat CYP3A4 i P‑glikoproteina; jaki inhibitori poput klaritromicina, azola ili ciklosporina mogu uzrokovati ozbiljnu toksičnost, osobito uz konkomitantno bubrežno ili jetreno oštećenje. Potreban je i oprez zbog miopatije. Monoklonska protutijela u eksperimentalnoj uporabi poput kanakinumaba, anakinre, tocilizumaba i ziltivekimaba nisu preporučena niti podržana od strane smjernica ESC-a u svrhu rutinske sekundarne prevencije izvan domene randomiziranih kliničkih ispitivanja. Sažeti prikaz signalnih puteva upale kao terapijskih meta nalazi se u Slici 1.

Od CANTOS-a do kolhicina: dokaz da je upala legitimna terapijska meta u aterosklerozi

Randomizirana studija CANTOS je 2017. godine prva uvjerljiva pokazala da selektivna inhibicija upale može smanjiti velike nepovoljne kardiovaskularne događaje (MACE) neovisno o lipidom profilu. U 10,061 bolesnika s preboljenim infarktom miokarda i hs‑CRP‑om od najmanje 2 mg/L, kanakinumab, monoklonsko protutijelo usmjereno na inhibiciju IL‑1β signalnog puta, nije imalo značajan učinak na LDL kolesterol, ali je doza od 150 mg svaka tri mjeseca smanjila primarni ishod za približno 15 %. Bolesnici u kojih se hs‑CRP nakon prve doze smanjio ispod 2 mg/L imali su izraženiju korist od lijeka. Međutim, cijena lijeka, potreba za parenteralnom primjenom te viša incidencija fatalnih infekcija u skupini randomiziranoj na kanakinumab versus placebo, spriječili su rutinsku primjenu kanakinumaba u kliničkoj praksi.

Studija CIRT je potom pokazala da nije dovoljno nespecifično „smanjivati upalu“. Niska doza metotreksata nije snizila IL‑1β, IL‑6 ni CRP te nije smanjila pojavnost nepovoljnih kardiovaskularnih događaje.

Najviše praktičnih podataka i dokaza trenutačno postoji za kolhicin. U COLCOT-u, inicijacija terapije kolhicinom unutar 30 dana nakon infarkta postigla je redukciju primarnog nepovoljnog ishoda koji se javio u 5,5 % bolesnika na kolhicinu te 7,1 % na placebu (redukcija relativnog rizika za 23 %). U stabilnoj kroničnoj koronarnoj bolesti, LoDoCo2 studija je pokazala još uvjerljivije smanjenje nepovoljnih događaja (redukcija relativnog rizika za 31 %). Nasuprot tomu, veliko ispitivanje CLEAR-SYNERGY, u kojem je 7062 bolesnika terapiju kolhicinom započelo rano nakon infarkta miokarda, bilo je neutralno - 9,1 % prema 9,3 % događaja (HR 0,99), premda je CRP bio niži. To sugerira da korist možda nije jednaka u akutnoj i stabilnoj fazi koronarne bolesti te da su fenotip i vrijeme početka terapije važni faktori u liječenju. Međutim, unatoč neutralnim rezultatima CLEAR-SYNERGY studije, velika meta-analiza iz 2025. godine koja je uključila 30,659 bolesnika pokazala je jasno i konzistentno smanjenje relativnog rizika kardiovaskularne smrti, infarkta ili moždanog udara od 12 %, uz višu incidenciju hospitalizacija radi gastrointestinalnih tegoba. Navedena združena analiza time podupire primjenu kolhicina u pažljivo odabranih, osobito stabilnih bolesnika s kroničnim koronarnim sindromom.

Manja klinička ispitivanja anakinre i tocilizumaba u infarktu miokarda s elevacijom ST‑segmenta (STEMI) pokazala su snažno smanjenje upalnog odgovora i signale povoljnog remodeliranja ili veće površine spašenog miokarda (tzv. "salvaged myocardium"), ali ne nude pouzdani uvid u procjenu tvrdih ishoda radi malog broja uključenih bolesnika. Ključne studije koje su procjenjivale uporabu protuupalne terapije prikazane su u Tablici 2.

ZEUS studija: važan negativan rezultat

ZEUS studija je pokazala da snažno sniženje hs‑CRP‑a nije samo po sebi jamstvo kliničke koristi u bolesnika s etabliranom aterosklerozom. Biomarker može potvrditi biološki učinak lijeka, ali ne nužno i translaciju na poboljšanje kliničkih ishoda.

Faza 2 RESCUE studije stvorila je velika očekivanja od stručne javnosti - ziltivekimab, protutijelo usmjereno na ligand IL‑6, snizio je hs‑CRP za približno 77-92 %, ovisno o dozi. Međutim, prema preliminarnim rezultatima koje su objavljene 31. srpnja 2026., faza 3 ZEUS istraživanja nije ostvarila svoj primarni cilj. U populaciji od više od 6,300 bolesnika s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću, kroničnom bubrežnom bolešću i hs‑CRP‑om ≥2 mg/L, ziltivekimab u dozi od 15 mg administriran subkutano jedanput mjesečno nije smanjio kompozitni ishod koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara u odnosu na placebo (HR 0,99; 95 % CI 0,88-1,11). Očekivano su snižene koncentracije slobodne frakcije interleukina-6 te hs‑CRP-a, ali je ozbiljnih infekcija bilo više; ukupna smrtnost nije se razlikovala među skupinama. Cjeloviti rezultati u trenutku pisanja ovog stručnog članka još nisu recenzirani niti predstavljeni na znanstvenom skupu, ali se očekuje znanstveno predstavljanje rezultata ovog značajnog istraživanja u skoroj budućnosti.

Unatoč negativnom rezultatu, studija ZEUS ne odbacuje ulogu upale kao jednog od mehanicističkih čimbenika nastanka i progresije aterosklerotske bolesti. Prethodna CANTOS studija te pozitivni rezultati kolhicina već su jasno demonstrirali da specifične protuupalne terapije mogu smanjiti kardiovaskularne događaje. Negativan rezultat ZEUS studije nam vjerojatno sugerira da svi signalni putevi i etiopatogenetski "čvorovi" upalne mreže nisu jednako važne te učinkovite terapijske mete u svim populacijama bolesnika. Mogući uzroci neuspjeha studije su prekasna intervencija u uznapredovaloj bolesti, specifična imunobiologija kronične bubrežne bolesti, kompenzacijski putovi izvan signalnog IL‑6 puta te nepovoljan omjer kliničke koristi i infekcijskog rizika. Definitivne zaključke ipak treba odgoditi do objave potpunih podataka studije, a siguran sam da će i negativan rezultat ove studije svejedno dati vrijedne podatke te nam pomoći u boljem razumijevanju uloge sustavne upale u nastanku i progresiji ateroskleroze.

Praktični pristup bolesniku s povišenim rezidualnim upalnim rizikom

1. Inzistirati na optimizaciji i dosljednoj provedbi dokazanih mjera sekundarne prevencije: prestanak pušenja, povećanje fizičke aktivnosti, smanjenje tjelesne mase te visceralnog masnog tkiva, regulacija arterijskog tlaka, glikemije te intenzivno snižavanje LDL kolesterola sa dokazanim saveznicima u borbi - statinima, ezetimibom, PCSK9 inhibitorima te bempedoičnom kiselinom (uključujući različite kombinacijske modele).

2. Kod bolesnika s opsežnom (napose generaliziranom) aterosklerozom, ponavljanim kardiovaskularnim događajima u anamnezi ili visokim ostatnim kardiovaskularnim rizikom, unatoč optimalnoj medikamentoznoj terapiji, vrijedi razmotriti mjerenje hs‑CRP-a u klinički stabilnom razdoblju. Vrijednost ≥2 mg/L potvrditi i potražiti druge uzroke sustavne upale.

3. U stabilnoj aterosklerotskoj koronarnoj bolesti (kroničnom koronarnom sindromu) može se razmotriti kolhicin 0,5 mg jednom dnevno nakon procjene gastrointestinalne snošljivosti, bubrežne i jetrene funkcije te mogućih interakcija s drugim lijekovima. Kod bolesnika s nedavno preboljenim infarktom miokarda terapijsku odluku potrebno je dodatno individualizirati jer su COLCOT i CLEAR-SYNERGY studije dale neusklađene rezultate.

4. Biološke lijekove usmjerene na upalne signalne puteve IL-1 ili IL‑6 ne bi trebalo primjenjivati rutinski izvan istraživanja. hs‑CRP nije terapijski cilj koji treba „normalizirati“ pod svaku cijenu jer se uvijek treba prisjetiti stare izreke u medicini da "ne liječimo broj već čovjeka".

Budući razvoj protuupalnih lijekova vjerojatno će se temeljiti na preciznijem fenotipiziranju bolesnika. Kombinacija mjerenih biomarkera u različitim intervalima, molekularnih podataka i slikovnih pokazatelja aktivnosti plaka mogla bi pomoći u razlikovanju aktivne vaskularne upale od hs‑CRP‑a koji je povišen zbog drugih uzroka. U tijeku su istraživanja koja se fokusiraju na selektivne inhibitore NLRP3‑inflamasoma, poticanje rezolucije upale i eferocitoze, ciljane nanoformulacije te lokalna dostava lijekova, s ciljem očuvanja kliničke koristi uz manju sistemsku imunosupresiju.

Zaključak

Upalni proces je sastavni dio biologije ateroskleroze i važan izvor ostatnog kardiovaskularnog rizika nakon postizanja ciljnih vrijednosti LDL‑C kolesterola. hs‑CRP je praktičan pokazatelj povišenog upalnog i kardiovaskularnog rizika, ali ga treba tumačiti unutar kliničkog konteksta i ne liječiti izolirano. Kolhicin 0,5 mg jednom dnevno je trenutačno jedina izravna protuupalna terapija s mjestom u smjernicama ESC-a, osobito u stabilnih bolesnika s kroničnim koronarnim sindromom, uz pažljiv odabir bolesnika i provjeru sigurnosti. CANTOS studija je dokazala da ciljana modulacija upale može smanjiti kardiovaskularne događaje, dok studije CIRT, CLEAR-SYNERGY i najnoviji ZEUS upozoravaju da biološka aktivnost i sniženje biomarkera nisu dovoljni. Budućnost protuupalne terapije u aterosklerotskoj bolesti nije u neselektivnoj imunosupresiji, nego u preciznom odabiru upalnog fenotipa, terapijske mete i pravog trenutka liječenja.

Literatura

1. Waksman R, Merdler I, Case BC, Waksman O, Porto I. Targeting inflammation in atherosclerosis: overview, strategy and directions. EuroIntervention. 2024;20:32-44. doi: 10.4244/EIJ-D-23-00606.
2. Grebe A, Hoss F, Latz E. NLRP3 inflammasome and the IL-1 pathway in atherosclerosis. Circ Res. 2018;122:1722-40.
3. Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan AD, Glynn RJ, MacFadyen JG, Nissen SE; PROMINENT, REDUCE-IT, and STRENGTH Investigators. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet. 2023;401:1293-301.
4. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45:3415-537. doi: 10.1093/eurheartj/ehae177.
5. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720-826. doi: 10.1093/eurheartj/ehad191.
6. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377:1119-31.
7. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, Libby P, Thuren T, Glynn RJ; CANTOS Trial Group. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet. 2018;391:319-28.
8. Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, et al.; CIRT Investigators. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med. 2019;380:752-62.
9. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381:2497-505.
10. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al.; LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020;383:1838-47.
11. Jolly SS, d’Entremont MA, Lee SF, et al.; CLEAR Investigators. Colchicine in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2025;392:633-42. doi: 10.1056/NEJMoa2405922.
12. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, et al.; RESCUE Investigators. IL‑6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021;397:2060-9.
13. Novo Nordisk A/S. Novo Nordisk provides update on the ZEUS phase 3 trial in people with ASCVD, CKD and inflammation [Internet]. 2026 Jul 31 [cited 2026 Aug 5]. Available from: https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/31/3336733/0/en/novo-nordisk-provides-update-on-the-zeus-phase-3-trial-in-people-with-ascvd-ckd-and-inflammation.html.
14. Abbate A, Trankle CR, Buckley LF, et al. Interleukin-1 blockade inhibits the acute inflammatory response in patients with ST‑segment-elevation myocardial infarction. J Am Heart Assoc. 2020;9:e014941.
15. Broch K, Anstensrud AK, Woxholt S, et al. Randomized trial of interleukin-6 receptor inhibition in patients with acute ST‑segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2021;77:1845-55.
16. Soehnlein O, Libby P. Targeting inflammation in atherosclerosis - from experimental insights to the clinic. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:589-610.
17. d’Entremont MA, Poorthuis MHF, Fiolet ATL, et al. Colchicine for secondary prevention of vascular events: a meta-analysis of trials. Eur Heart J. 2025;46:2564-75. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf210.
18. Electronic Medicines Compendium. Colchicine 500 microgram tablets: Summary of Product Characteristics [Internet]. [cited 2026 Aug 5]. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/product/14362/smpc.