Uvod

Kardiovaskularna prevencija temeljena na procjeni i stratifikaciji rizika ključna je za smanjenje pobola i smrtnosti te za održivost zdravstvenih sustava.

Poznato je da kardiovaskularne bolesti zauzimaju mjesto vodećih uzroka smrtnosti u svijetu i u Hrvatskoj. Unatoč značajnim unaprjeđenjima terapijskih modaliteta kardiovaskularnih bolesti tijekom posljednjih nekoliko desetljeća, od medikamentnih do intervencijskih inovacija, i dalje ne možemo biti zadovoljni stupnjem uspjeha u našoj borbi protiv kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Mnoštvo je faktora rizika koji povećavaju vjerojatnost za razvoj kardiovaskularnih bolesti, od onih koji su povezani sa životnim navikama poput pušenja, neuravnotežene prehrane, kroničnog stresa, sjedilačkog načina života i drugih, preko drugih bolesti koje izravno dovode do povišenja kardiovaskularnog rizika kao što su šećerna bolest, hipertenzija, kronična bubrežna bolest, dislipidemija, pretilost i druge, pa sve do skupine čimbenika rizika na koje ne možemo (za sada) u bitnoj mjeri utjecati kao što su životna dob i genetski faktori.

S obzirom na rastuće ekonomske implikacije sve složenijih i sve skupljih dijagnostičkih i terapijskih procedura, u stručnim medicinskim krugovima sve se više nastoji raspravljati o problematici prevencije i stavljati naglasak upravo na procjenu i stratifikaciju rizika i razvoj preventivnih strategija, kako bi se smanjio nastanak kardiovaskularnih oboljenja, što može unaprijediti ne samo kvalitetu i očekivano trajanje života naših pacijenata, nego i ekonomski rasteretiti sve veći pritisak na svjetske zdravstvene sustave. Moderne stručne smjernice, poput smjernica Europskog kardiološkog društva (European Society of Cardiology, ESC) prepoznaju važnost kardiovaskularne prevencije, razvijaju metode procjene i stratifikacije kardiovaskularnog rizika (kao što su SCORE2 i SCORE2-OP i brojni drugi alati) i razrađuju algoritme kako bi unaprijedili personaliziranu zdravstvenu skrb temeljenu na individualnim posebnostima kardiovaskularnog rizika za svaku osobu. Smjernice za kardiovaskularnu prevenciju na temelju najboljih dostupnih dokaza određuju preventivne ciljeve na individualnoj razini, a također daju preporuke za strategije ranog probira na populacijskim razinama.

Kada govorimo o kontroli bolesti koje povećavaju kardiovaskularni rizik, tradicionalno je postojao prvenstveno naglasak na ciljevima liječenja koji su uključivali kontrolu glikemije u bolesnika sa šećernom bolesti, kontrolu arterijskog tlaka u bolesnika s hipertenzijom, kontrolu razine lipida u bolesnika koju imaju dislipidemiju i sl., no danas postoje i lijekovi za koje imamo dokaze da smanjuju i MACE (velike neželjene kardiovaskularne događaje, od engl. Major Adverse Cardiovascular Events), uključujući nefatalni akutni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar i smrtni ishod uzrokovan srčano-žilnim bolestima, hospitalizacije zbog zatajivanja srca, progresiju kronične bolesti bubrega i (kod pojedinih lijekova) ukupnu smrtnost. Na temelju toga možemo se zapitati: jesmo li ušli u novu eru u kojoj se kardiovaskularni rizik liječi ciljanim kardio(reno)metaboličkim lijekovima, a ne samo kontrolom čimbenika rizika?

Promjena paradigme

SGLT2 inhibitori nisu samo lijekovi pogodni za liječenje šećerne bolesti tipa 2, nego ih možemo sagledavati kao lijekove koji djeluju na sve komponente kardio-reno-metaboličkog kontinuuma.

Dok su nekoć kliničari u svojoj praksi stavljali naglasak na praćenje i kontrolu parametara poput HgA1C, razine LDL-a, arterijskog tlaka, na uvrštenje lijekova poput statina i acetilsalicilatne kiseline u terapiju radi redukcije kardiovaskularnog rizika, danas sve više u kliničkoj praksi obraćamo pozornost i na specifične karakteristike aterosklerotske bolesti u svakog pojedinca, na pokazatelje kronične upale niskog stupnja, na inzulinsku rezistenciju, pretilost, masnu degeneraciju jetre, kardiorenalni sindrom, na količinu visceralne masti i disfunkciju masnog tkiva itd. Klinička rutina se mijenja, a odmičemo se od pukog fokusa na kontrolu biokemijskih parametara. Pacijentima govorimo da je na pomolu jedna vrsta „revolucije“ u medicini, a tu revoluciju su pokrenule „CVOT“ studije (engl. Cardiovascular Outcomes Trial – kliničko ispitivanje kardiovaskularnih ishoda) lijekova iz skupine SGLT2 inhibitora i lijekova iz skupine GLP-1 receptorskih agonista.

Primjeri ovih studija su EMPA-REG OUTCOME (2015. g.) za empagliflozin i DECLARE–TIMI 58 (2019. g.) za dapagliflozin, a mnoštvo daljnjih dokaza za unaprjeđenje kardiovaskularnih ishoda uz uporabu ovih SGLT2 inhibitora dale su nam i studije EMPEROR-Reduced (zatajivanje srca HFrEF), EMPEROR-Preserved (zatajivanje srca HFpEF) i EMPA-KIDNEY (kronična bubrežna bolest) za empagliflozin, kao i DAPA-HF (zatajivanje srca HFrEF), DELIVER (zatajivanje srca HFmrEF/HFpEF) i DAPA-CKD (kronična bubrežna bolest) za dapagliflozin. EMPA-KIDNEY i DAPA-CKD pokazali su da ovi lijekovi usporavaju pogoršanja kronične bubrežne bolesti, a kronična bubrežna bolest direktno je povezana s kardiovaskularnim rizikom. Putem svih ovih istraživanja i dobivenih podataka, dobili smo mnoštvo dokaza da SGLT2 inhibitori nisu samo lijekovi pogodni za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (što je bila njihova prva indikacija), nego ih možemo sagledavati kao lijekove koji djeluju na sve komponente kardio-reno-metaboličkog kontinuuma i imaju pozitivan učinak na bolesti srca (ponajviše sindrom zatajivanja srca), kroničnu bubrežnu bolest i na metaboličke poremećaje. Osim što blokiraju reapsorpciju glukoze u proksimalnim bubrežnim kanalićima (koja se reapsorbira u kotransportu s natrijem putem SGLT2 prijenosnika), smatra se da je cijeli niz mehanizama (uključujući osmotsku diurezu i natriurezu, utjecaj na srčani preload i afterload, poboljšanje energetskog metabolizma miokarda, endotelne disfunkcije i oksidativnog stresa, utjecaj na mikrocirkulaciju i ionske kanale i druge mehanizme) odgovoran za korisne učinke koji su opaženi u kardio-reno-metaboličkim poremećajima, što je predmet intenzivnih daljnjih istraživanja.

SELECT studija pokazala je da GLP-1 agonisti smanjuju kardiovaskularne događaje i u osoba s pretilošću bez šećerne bolesti tipa 2, potvrđujući njihovu važnu ulogu u kardiovaskularnoj prevenciji.

Za GLP-1 receptorske agoniste, primjeri studija su LEADER (2016.g.) za liraglutid i SUSTAIN-6 (2016.g.) i SELECT (objavljena 2023.g.) za semaglutid koje su jasno pokazale smanjenje stope neželjenih kardiovaskularnih ishoda u pacijenata koji su primali ove lijekove. Mehanizmi djelovanja GLP-1 agonista također su kompleksni i uključuju cijeli niz metaboličkih promjena i promjena u središnjem živčanom sustavu. SELECT studija je uključila pacijente koji nisu imali šećernu bolest tipa 2 (i dokazala redukciju kardiovaskularnih događaja nezavisno od učinka na sniženje razine glukoze u krvi) i time utvrdila veliku važnost ove terapije za liječenje pretilosti i stvorila temelj za uvrštenje GLP-1 receptorskih agonista (semaglutida) i u kardiološke (ESC) smjernice za zbrinjavanje pacijenata s kroničnim koronarnim sindromom. To uistinu predstavlja pravi povijesni trenutak. U tijeku su i daljnja istraživanja tirzepatida (koji osim GLP-1 receptorskog agonizma pokazuje i GIP agonizam) u kontekstu učinka smanjenja neželjenih kardiovaskularnih događaja (studija SURMOUNT-MMO), dok je studija SURPASS-CVOT pokazala da je tirzepatid neinferioran u odnosu na dulaglutid u redukciji velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti. Zanimljivo je istaknuti da za tirzepatid (na osnovi SUMMIT studije) i za semaglutid (na osnovi STEP-HFpEF studija) imamo i značajne dokaze za korisne učinke u pacijenata koji imaju sindrom zatajivanja srca s očuvanom istisnom frakcijom lijeve klijetke (HFpEF). Pristiže i sve više podataka kako GLP-1 receptorski agonisti mogu imati korisne učinke i u kroničnoj bubrežnoj bolesti.

Noviji koncepti

Novim lijekovima za kardio-reno-metabolički kontinuum ne liječimo uvijek odvojeno šećernu bolest, srčanu bolest, bubrežnu bolest ili pretilost, nego istovremeno liječimo „jednu zajedničku bolest“ koju možemo nazvati kardio-reno-metaboličkim sindromom.

Kada uzmemo u obzir sve nove dokaze koje smo dobili posljednjih godina koji izravno utječu na praktične postupke, shvaćanje liječenja i stratifikaciju kardiovaskularnog rizika, možemo tvrditi da uz nastup novih lijekova „širokog spektra“ za kardio-reno-metabolički kontinuum ne liječimo uvijek odvojeno šećernu bolest, srčanu bolest, bubrežnu bolest ili pretilost, nego istovremeno liječimo „jednu zajedničku bolest“ koju možemo nazvati kardio-reno-metaboličkim sindromom.

Utječući na sve komponente ovog sindroma istovremeno i što ranije, možemo značajno modificirati daljnji prirodni tijek bolesti i međusobnu interakciju ovih komponenti, što rezultira bitnom modifikacijom ukupnog kardiovaskularnog rizika. U ovoj „novoj eri“, navedeni lijekovi ne modificiraju samo pojavnost bolesti i očekivano trajanje života, nego utječu i na kvalitetu života, što je i kvantificirano standardiziranim metodama u brojnim navedenim studijama. Ako su lijekovi efektivni u prevenciju bolesti i u smanjenju hospitalizacija, za očekivati je da oni naposljetku mogu pridonijeti i dugoročnom ekonomskom rasterećenju zdravstvenog sustava, što nije nimalo nevažno u ovoj „novoj“ eri sve skuplje zdravstvene skrbi. Naravno, i dalje postoje kontroverze po pitanju cijene terapije GLP-1 receptorskim agonistima i SGLT2 inhibitorima, njihove dostupnosti, o tome kada započeti liječenje i oko cijelog niza drugih pitanja.

Rani probir i kardiovaskularnu prevencija stručna društva međunarodne organizacije i države stavljaju sve više u fokus. Postoji mnoštvo primjera koji ilustriraju kako se na tome radi, kao što je preporuka implementacije PREVENT-HF kalkulatora („Predicting Risk of Cardiovascular Disease Events – Heart Failure“, American Heart Association) i pridruženih preventivnih algoritama za zatajivanje srca ili primjer poziva uglednih europskih kardiologa, nefrologa i liječnika obiteljske medicine da se kao dio akcijskog plana Europske unije „EU Cardiovascular Health Action Plan“ uključi sveobuhvatni probir za kardio-reno-metaboličke bolesti, pri čemu su ključni preporučeni biomarkeri glukoza natašte, HgA1C, jetrene transaminaze, lipidni profil, eGFR i UACR. Zanimljivo je da su posljednja dva biomarkera koja su tradicionalno bili „bubrežni“ biomarkeri jasno prepoznati i kao markeri kardiovaskularnog rizika, što je samo jedan od niza primjera sve veće integracije našeg poimanja kardio-reno-metaboličkih poremećaja i kardiovaskularnog rizika koji iz tih integriranih poremećaja proizlazi.

Zaključak

Tijekom posljednjeg desetljeća došlo je do značajnih promjena pojavom GLP-1 agonista i SGLT2 inhibitora, koji pridonose promjenama kliničke paradigme u kardiometaboličkoj medicini. Ove lijekove više ne gledamo samo kao lijekove koji snižavaju razinu glukoze u krvi, nego ih promatramo kao lijekove koji snižavaju kardiovaskularni rizik i utječu na prirodni tijek aterosklerotske kardiovaskularne bolesti, kao i na pojedine komponente kardio-reno-metaboličkog kontinuuma, uključujući i zatajivanje srca i kroničnu bubrežnu bolest. To pokreće i promjene u samom konceptu procjene kardiovaskularnog rizika, a dovodi i do pomaka u konceptima praktičnog modificiranja kardiovaskularnog rizika.

Literatura

1. Visseren FLJ et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). European Heart Journal, Volume 42, Issue 34, 2021, Pages 3227–3337
2. Marx N et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes: Developed by the task force on the management of cardiovascular disease in patients with diabetes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, Volume 44, Issue 39, 2023, Pages 4043–4140
3. McDonagh TA et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, Volume 44, Issue 37, 2023, Pages 3627–3639.
4. McDonagh TA et al.  2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, Volume 42, Issue 36, 2021, Pages 3599–3726
5. Vrints C. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes: Developed by the task force for the management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal, Volume 45, Issue 36, 21 September 2024, Pages 3415–3537.
6. Busetto L et al. A new framework for the diagnosis, staging and management of obesity in adults. Nature medicine, Volume 30, pages 2024 | 2395–2399.
7. Khan SS et al. Prioritising the primary prevention of heart failure. Lancet 2025; 406: 1138–53.
8. https://www.tribune.cz/vsechny-clanky/call-for-action-integrating-comprehensive-screening-for-cardio-renal-metabolic-diseases-into-the-eu-cardiovascular-health-action-plan/
9. Ortiz A, et al; ERA Council. Chronic kidney disease as cardiovascular risk factor in routine clinical practice: a position statement by the Council of the European Renal Association. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(3):527-531.