Uvod

Dvadeset do trideset posto pacijenata oboljelih od shizofrenije boluje od terapijski rezistentne shizofrenije.

Dosadašnja istraživanja pokazala su da dvadeset do trideset posto pacijenata oboljelih od shizofrenije boluje od terapijski rezistentne shizofrenije (TRS) (1). Ovaj se oblik bolesti najčešće povezuje s produljenim trajanjem simptoma, narušenim funkcioniranjem prije početka bolesti, konzumacijom psihoaktivnih tvari (PAT) te pozitivnom obiteljskom anamnezom (2). Kombinacijom podataka prikupljenih u različitim istraživanjima utvrđeno je da se za pacijenta može smatrati da ima TRS ako zadovoljava sljedeće kriterije: izostanak odgovora na barem dva antipsihotika (osim klozapina) u odgovarajućoj dozi i trajanju (četiri do šest tjedana), od kojih je barem jedan atipičan. Odgovor nije zadovoljavajući, simptomi su prisutni.

U smislu trajanja terapije, noviji podatci ukazuju da se većina terapijskog odgovora događa u prva dva tjedna terapije (3). U dijagnosticiranju TRS treba voditi računa o mogućim čimbenicima zabune. Kod velikog dijela pacijenata ne radi se o rezistentnoj bolesti, već o manjku suradljivosti (4).

Razrada teme

U ovom trenutku terapijski pristupi ostaju relativno ograničeni te uključuju tri osnovne kategorije: farmakološko liječenje, neuromodulacijske tehnike i psihoterapijske metode.

Farmakološko liječenje

Najučinkovitiji i lijek zlatnog standarda za TRS je klozapin.

To je antipsihotik s najburnijom poviješću. Sintetiziran je u Švicarskoj 1958.,  a 1975. godine u Finskoj su utvrđeni slučajevi agranulocitoze koji su se pojavili u prvim mjesecima primjene klozapina te su se vrlo brzo povezali s klozapinom. U SAD-u se nastavilo istraživanje klozapina te su 1988. godine objavljeni rezultati njegove učinkovitosti u liječenju TRS. Zanimljivo je da su u početku primjene stručnjaci sumnjali u njegovu učinkovitost jer je to bio prvi antipsihotik koji nije prouzročio ekstrapiramidin sindrom (EPS). U to vrijeme smatralo se da su antipsihotični učinak i EPS međusobno nerazdvojivi. Klozapin je zato nazvan prvim „atipičnim” antipsihotikom. Po svojim svojstvima klozapin je suprotan djelovanju haloperidola. Naime, ni u maksimalnim dozama okupiranost D2 receptora ne prelazi 65 %. Od dopaminskih receptora, klozapin pokazuje najveći afinitet prema D4 receptorima, malo manji za D1, a još manji i podjednak za D2, D3 i D5 receptore. Klozapin pokazuje 15-ak puta veći afinitet za muskarinske, histaminske i adrenergične receptore nego za D2 receptore što znači da već u malim dozama postiže antikolinergični, antiadrenergični i antihistaminski učinak.

Najčešće nuspojave tijekom liječenja klozapinom su sedacija, hipersalivacija, tahikardija i vrtoglavica. Ortostatska hipotenzija, tahikardija i sinkopa najčešće se pojavljuju na početku terapije zato je nužna spora titracija doze.

Agranulocitoza (broj granulocita ispod kritične razine od 500 stanica po mikrolitru) pojavljuje se najčešće tijekom prva tri mjeseca liječenja klozapinom. Stoga je klozapin jedini lijek u psihijatriji kod kojeg treba pratiti bijelu krvnu sliku. To se provodi jedanput na tjedan tijekom prvih 18 tjedana liječenja te najmanje svaka 4 tjedna nakon toga tijekom liječenja, kao i u slučaju pojave infekcije. Praćenje broja leukocita obavezno je tijekom terapije klozapinom.

Rizik od konvulzija ovisi o dozi, posebice iznad 450 mg dnevno. To je još jedan od razloga zašto je potrebno titrirati lijek i zašto se primjenjuje u više dnevnih doza. Epilepsija nije kontraindikacija za davanje lijeka, ali je potreban oprez, uključujući i izbjegavanje situacija u kojima bi gubitak svijesti bio opasan (upravljanje strojevima, vozilima, penjanje itd.)

Slično kao i ostali antipsihotici, klozapin može produljiti QTc interval.

Kod velikog broja pacijenata može dovesti do porasta tjelesne mase i ima visok potencijal za izazivanje metaboličkih promjena. Zbog antikolinergičkog učinka potreban je oprez kod pacijenata s glaukomom uskog kuta i hipertrofijom prostate. Često se pojavljuje opstipacija, a u ekstremnim slučajevima može se pojaviti paralitički ileus.Zbog uske terapijske širine i činjenice da unatoč poznatim čimbenicima koji utječu na farmakokinetiku klozapina nije moguće predvidjeti njegovu koncentraciju, preporučuje se praćenje koncentracije klozapina, a posebice kod neučinkovitosti, razvoja nuspojava ili promjena poput prestanka pušenja, infekcije, uvođenja dodatne terapije koja utječe na metabolizam klozapina. Osim mjerenja koncentracije lijeka nužno je i kliničko praćenje, posebice prvih znakova klozapinske toksičnosti. Utvrđene su velike interindividualne varijacije u koncentraciji klozapina pri uzimanju jednakih doza (5).

Učinak klozapina kod TRS može se povećati na nekoliko načina:

1. Povećati dozu lijeka, potrebno je procijeniti korist u odnosu na potencijalne nuspojave terapije te ovisno o tome nastaviti ili prekinuti terapiju (6).

2. Kombinirati dva i više antipsihotika; međutim navedeno se smatra izrazito rizičnim jer povećava rizik od pojave nuspojava

3. Kombinirati klozapin s drugim skupinama lijekova (antidepresivi, stabilizatori raspoloženja itd.), ali dosadašnja istraživanja nisu pokazala pozitivne rezultate (7).

Neuromodulacijske tehnike

U ovu skupinu ubrajamo elektrokonvulzivnu terapiju (EKT) kao glavnog predstavnika, zatim transkranijalnu magnetsku stimulaciju (TMS), duboku moždanu stimulaciju (DBS), transkranijalnu stimulaciju direktnom strujom (tCDS) i stimulaciju vagusa (VNS).

Elektrokonvulzivna terapija

Konvulzivna terapija se u svijetu primjenjuje od 1934. godine, kada je mađarski neuropatolog Ladislav von Meduna započeo liječiti svoje pacijente oboljele od katatone shizofrenije intramuskularnim injekcijama kamfora. Četiri godine kasnije, 1938. godineu Italiji, psihijatar Lucio Bini i neurolog Ugo Carletti, su izveli prvi strujom inducirani konvulzivni napadaj na pacijentu s katatonijom, koji se pokazao uspješnim. Ovaj način liječenja, kojeg su nazvali elektrokonvulzivna terapija (EKT), 1940. godine se počeo primjenjivati i u SAD-u. U 70-im i 80-im godinama prošloga stoljeća primjena EKT-a je opadala zbog pojave farmakoterapije, a tome je pridonijela i široko rasprostranjena negativna percepcija o EKT-u u općoj populaciji (8).

EKT se koristi kao druga linija liječenja rezistentne shizofrenije, ako ne dođe do poboljšanja simptoma ni uz klozapin. Preporučuje se oko dvanaest tretmana EKT-a istodobno uz primjenu antipsihotika. EKT se preporučuje osobama koje su bolesne manje od godinu dana, ili više od godinu dana, a u ranoj su fazi akutnog pogoršanja, s dominantno afektivnim ili katatonim simptomima (9).

Istraživanja su pokazala da je EKT dovodio do kliničkog poboljšanja, pacijenti su nakon toga kraće bili hospitalizirani, imali su manji broj relapsa bolesti u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo. Kombinacija EKT-a i lijekova pokazala je tek u manjoj mjeri bolji učinak nego svaka od opcija pojedinačno (10).

Proučavanje učinaka klozapina, EKT-a i njihove kombinacije u pacijenata sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju pokazalo je da svaki od navedenih oblika liječenja dovodi do poboljšanja, s tim da kombinacija tih dviju metoda ima sinergistički učinak (11).

Istraživanja u ovom području su ograničena iz više razloga. Glavnim razlogom navedenoga su negativan stav javnosti o proceduri, novčane i etičke prepreke. Dugoročni učinci ovakvog oblika liječenja su također neistraženi. Kao metoda liječenja ima svoje mjesto u psihijatriji i većina modernih smjernica preporučuju EKT kao metodu liječenja rezistentne shizofrenije nakon klozapina (12).

Pojam ultrarezistentna shizofrenija

U današnjem svijetu psihijatrije osim pojma rezistentne shizofrenije pojavio se i pojam ultrarezistentne shizofrenije. Istraživanja su pokazala da dvanaest do dvadeset posto pacijenata od svih oboljelih s dijagnozom shizofrenije, neće biti izliječeno ni dvama antipsihoticima ni klozapinom te se oni svrstavaju u kategoriju ultrarezistentne shizofrenije (13).

Možemo zaključiti da se EKT čini kao učinkovita i sigurna strategija za povećanje učinka klozapina u TRS-u, ali je moguće da će u slučaju ultrarezistentnog oblika biti potrebno provesti veći broj EKT tretmana (14).

Zaključak

Rezistentna shizofrenija (TRS) predstavlja ozbiljan izazov u psihijatrijskoj praksi, jer unatoč napretku u farmakoterapiji, značajan broj pacijenata ne reagira na standardne antipsihotične lijekove, uključujući klozapin, koji je i dalje najučinkovitiji tretman za ovu bolest. TRS je stanje koje utječe na kvalitetu života pacijenata, jer simptomi bolesti ostaju prisutni unatoč adekvatnoj farmakološkoj terapiji, što zahtijeva pronalaženje alternativnih terapijskih pristupa. U određenim slučajevima, čak ni klozapin, koji je "zlatni standard" za liječenje TRS-a, ne donosi željeni odgovor, što dovodi do razvoja ultrarezistentne shizofrenije. Ovaj oblik bolesti predstavlja još veći izazov, jer pacijenti ne reagiraju ni na najpotentnije dostupne terapije.

Trenutne terapijske opcije za TRS uključuju lijekove, neuromodulacijske tehnike i psihoterapiju. Klozapin ostaje najvažniji lijek za liječenje TRS-a, no njegova primjena zahtijeva stalno praćenje zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, kao što su agranulocitoza i metaboličke promjene. Ove nuspojave, zajedno s izazovima u farmakokinetici klozapina, postavljaju dodatne izazove u liječenju, zbog čega je kliničko praćenje pacijenata ključno. Iako veći broj pacijenata reagira na klozapin, kod onih koji ne odgovaraju, daljnji tretmani postaju ograničeni.

Neuromodulacijske tehnike, poput elektrokonvulzivne terapije (EKT), pokazale su potencijalnu učinkovitost u liječenju TRS-a, osobito kod pacijenata s katatonim ili afektivnim simptomima. Iako EKT može ponuditi značajna poboljšanja, dugoročno djelovanje i sigurnost još uvijek zahtijevaju daljnja istraživanja.

Uz to, dijagnoza TRS-a zahtijeva vrlo pažljivo praćenje pacijentove suradljivosti u terapiji, jer kod velikog broja pacijenata, simptomi mogu biti rezultat niske adherencije na liječenje, a ne nužno same rezistencije na terapiju. Zbog toga je važno uzeti u obzir sve potencijalne čimbenike zabune pri dijagnosticiranju ovog oblika shizofrenije.

U zaključku, iako postoje značajni izazovi u liječenju rezistentne i ultrarezistentne shizofrenije, trenutno dostupne terapijske opcije, pružaju korisne alate za poboljšanje simptoma u velikog broja pacijenta. Međutim, kako bi se unaprijedila kvaliteta života pacijenata s TRS-om, potrebno je nastaviti s istraživanjima koja će omogućiti razvoj novih terapijskih metoda, personaliziranih pristupa i boljih načina integracije farmakoterapije i neuromodulacijskih tehnika. Samo tako možemo očekivati napredak u liječenju ovog kompleksnog oblika shizofrenije.

Literatura

1. Demjaha A, Lappin JM, Stahl D, Patel MX, MacCabe JH, Howes OD i sur. Antipsychotic treatment resistance in first-episode psychosis: prevalence, subtypes and predictors. Psychol Med. 2017;47:1981-9.
2. Lindenmayer JP. Long-acting injectable antipsychotics: focus on olanzapine pamoate. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:261-7.
3. Samara MT, Leucht C, Leeflang MM, Anghelescu IG, Chung YC, Crespo-Facorro B i sur. Early improvement as a predictor of later response to antipsychotics in schizophrenia: a diagnostic test review. Am J Psychiatry. 2015;172(7):617–29.
4. Correll CU, Kishimoto T, Nielsen J, Kane JM. Quantifying clinical relevance in the treatment of schizophrenia. Clin Ther. 2011;33(12):16–39.
5. Mihaljević-Peleš A, Šagud M. Klinička psihofarmakologija. Medicinska naklada. 2025;6:216-22
6. Royal College of Psychiatrists. Consensus statement on high-dose antipsychotic medication. Coll Rept. 2014;CR190.
7. Thompson JV, Clark JM, Legge SE, Kadra G, Downs J, Walters JT i sur. Antipsychotic polipharmacy and augmentation strategies prior to clozapine initiation: a historical cohort study of 310 adults with treatment-resistant schizophrenic disorders. J psychopharmacol. 2016;30:436 43.
8. Šagud M, Goluža E, Mihaljević-Peleš A, Kosanović Rajačić B, Bradaš Z, Božičević Z.  Elektrokonvulzivna terapija: osamdeset godina iskustva u Hrvatskoj i u svijetu. Liječ Vjesn 2020;142:251–262.
9. Štrkalj Ivezić S, Folnegović Šmalc V, Mimica N, Bajs Bjegović M, Makarić G, Bagarić A i sur. Dijagnostičke i terapijske smjernice (algoritam) za liječenje shizofrenije. Preporuke Hrvatskog društva za kliničku psihijatriju Hrvatskog liječničkog zbora. Lijec vjesn. 2001;123(11-12):287 92.
10. Tharyan P, Adams CE. Electroconvulsive therapy for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2005;CD000076.
11. Masoudzaleh A, Khalilian Z. Comparative study of clozapine, electroshock and the combination of ECT with clozapine in treatment-resistant schizophrenic patients. Pak J Biol Sci. 2007;10:4287-90.
12. Grover S, Chakrabarti S, Kulhara P, Avasthi A. Clinical practice puidelines for management of schizophrenia. Indian J Psychiatry. 2017;59:19–S33.
13. Siskind D, Siskind V, Kisely S. Clozapine response rates among people with treatment-resistant schizophrenia: data from systematic review and meta-analysis. Can J Psychiatry. 2017;62:772-7.
14. Lally J, Tully J, Robertson D, Stubbs B, Gaughran F, MacCabe JH. Augmentation of clozapine with electroconvulsive therapy in treatment resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schisophr Res. 2016;171:219-24.