x
x

Prednosti pioglitazona u kroničnoj bubrežnoj bolesti

  Ema Ivandić, dr. med., specijalist nefrolog

  29.06.2021.

Osobe sa šećernom bolesti imaju gotovo dva puta viši rizik za nastanak i razvitak kronične bubrežne bolesti u odnosu na one bez, a ionako povišeni rizik od preuranjene smrti u odnosu na opću populaciju još dodatno raste ako uz to imaju i kroničnu bubrežnu bolest. S progresijom kronične bubrežne bolesti i padom glomerularne filtracije, preporučuju se tiazolidindioni u koje ubrajamo pioglitazon.

Prednosti pioglitazona u kroničnoj bubrežnoj bolesti

Uvod

Samo liječenje šećerne bolesti treba biti individualno i s ciljem da se postigne adekvatna kontrola glikemije, a smanje potencijalne komplikacije.

Kronična bubrežna bolest (KBB) prema KDIGO definiciji predstavlja strukturno ili funkcijsko oštećenje bubrega u trajanju duljem od tri mjeseca koje se može, ali i ne mora manifestirati sa smanjenjem glomerularne filtracije (GFR). Prevalencija KBB-a u svijetu 2017. godine iznosila je 9,1% ili gotovo 700 milijuna slučajeva (1). Među glavnim uzročnicima KBB-a navode se arterijska hipertenzija (AH) i šećerna bolest (ŠB) koja čini čak trećinu uzroka. Osobe sa ŠB-om imaju gotovo dva puta veći rizik za nastanak i razvitak KBB-a u odnosu na one bez ŠB-a (2), a ionako povišeni rizik od preuranjene smrti u odnosu na opću populaciju (3) još dodatno raste ako uz to imaju i KBB (4). Samo liječenje ŠB-a treba biti individualno i s ciljem da se postigne adekvatna kontrola glikemije, a smanje potencijalne komplikacije, ali i uz promišljanje da svi antidijabetici nisu jednaki (5). S obzirom na to da danas imamo veliki broj antidijabetičkih skupina lijekova od kojih svaka pojedina skupina ima barem po jednog predstavnika ponekad odabir prave terapije može biti zbunjujući.

Nefrološke smjernice i šećerna bolest

Preporučeno je da bolesnik postane aktivni sudionik u liječenju te da se provede adekvatna edukacija kojom bi se u pacijenta popravilo znanje o ŠB-u, više ga se motiviralo u važnosti ustrajnosti u terapiji te važnosti promjene životnoga stila.

KDIGO je 2020. godine izdao smjernice za pristup bolesniku sa KBB-om te ŠB-om u kojem je naglašen individualni pristup s ciljem smanjenja progresije KBB-a i komplikacija te rizika za nastanak kardiovaskularnih bolesti obzirom na visoki kardiovaskularni mortalitet koji je prisutan u bolesnika s KBB-om te ŠB-om. U njima se navodi važnost primjene blokatora renin angiotenzinskog sustava u onih bolesnika koji imaju albuminuriju, pogotovo ako uz to imaju pridruženu arterijsku hipertenziju (AH). Ako uz albuminuriju postoji i AH, što je u realnoj kliničkoj praksi pravilo, a ne iznimka, savjetuje se primjena blokatora renin angiotenzinskog sustava u maksimalnoj dozi koju svaki pojedini bolesnik može tolerirati. Ciljne vrijednosti  glikoziliranog hemoglobina u krvi (HbA1c) za bolesnike sa ŠB-om i KBB-om, a koji nisu još započeli nadomještanje bubrežne funkcije hemodijalizom, treba držati u rasponu od 6,5% do 8,0 %. U svih bolesnika treba započeti edukaciju i modifikaciju životnih navika uz uvođenje antidijabetika od kojih se kao prvi odabir preporučuje metformin te SGLT2 inhibitori, a potom i ostali.

Obzirom da s progresijom KBB-a pada vrijednosti GFR-a, metformin se prestaje koristiti. Tiazolidindioni su u ovim preporukama preporučeni kod osoba koji imaju snižen GFR, ispod 15 ml/min/1,72m2 ili koji nadomještaju bubrežnu funkciju hemodijalizom. Osim toga, dobar su odabir u bolesnika kod kojih trebamo izbjegavati hipoglikemije. Preporučeno je da bolesnik postane aktivni sudionik u liječenju te da se provede adekvatna edukacija kojom bi se u pacijenta popravilo znanje o ŠB-u, više ga se motiviralo u važnosti ustrajnosti u terapiji te važnosti promjene životnoga stila. To bi sve trebalo dovesti do toga da se smanji mogućnost nastanka komplikacija, poboljša preživljenje bolesnika te ne manje važno, poboljša kvaliteta života svakog pojedinog bolesnika.

Kako djeluju tiazolidindioni?

Osobe s intolerancijom glukoze liječene pioglitazonom imale su 72% manji rizik za nastanak/progresiju ŠB-a i sporiju progresiju indeksa zadebljanja karotidne intime.

Pioglitazon je trenutno jedini antidijabetični lijek koji spada u skupinu tiazolidindiona. Tiazolidindioni djeluju tako da se selektivno vežu za ligand nuklearnog transkripcijskog faktora koji se zove receptor aktiviranih proliferativnih peroksisoma ili PPARg. PPARg spada u obitelj od 48 nuklearnih receptora te nakon aktivacije i vezanja za retinoidni X receptor (RXR) potiče transkripciju velikog broja gena (8). PPARg receptori se nalaze u masnom tkivu tako da tiazolidindioni smanjuju cirkuliranje slobodnih masnih kiselina u plazmi i u jetri i to tako da povećavaju kapacitet odlaganja masnih kiselina u adipocitima čime se povećava inzulinska aktivnosti u jetri i u skeletnim mišićima. Ujedno djeluju i na smanjenje  upalnih citokina, poput  interleukina-6 te faktora nekroze tumora, čime se poboljšava osjetljivost stanica na inzulin. Jednako tako povećavaju koncentraciju adiponektina za kojeg je dokazano da smanjuje nastanak inzulinske rezistencije, šećerne bolesti te kardiovaskularnih bolesti (9). PPARg receptori se nalaze i u b-stanicama gušterače tako da tiazolidindioni smanjuju apoptozu ovih stanica.

Vrlo često se kod bolesnika koji imaju KBB i ŠB biraju drugi antidijabetici zbog negativnih konotacija povezanih s ovom skupinom, no iz literature i radova jasno je vidljivo da pioglitazon kao lijek u ŠB-u nije inferioran u usporedbi s drugim lijekovima, kao što su sulfonilureja, glinidi i DPP4 inhibitori (10). Dapače, nekoliko istraživanje je utvrdilo i superiornost pioglitazona u odnosu na smanjenje Hba1c u krvi (11). Promatrajući rezultate ACT NOW studije vidljivo je da osobe s intolerancijom glukoze liječene pioglitazonom su imale 72% manji rizik za nastanak/progresiju ŠB-a te su imali i sporiju progresiju indeksa zadebljanja karotidne intime (12).

Pioglitazon i kardiovaskularni ishodi

Post hoc analiza je utvrdila da u bolesnika koji su razvili srčano popuštanje, rizik od posljedične smrtnosti, srčanog udara te moždanog udara je bila niža u osoba koji su primale pioglitazon, i to za 36%.

Nakon što su dva lijeka iz ove skupine pokazala trendove ka višim kardiovaskularnim rizicima, pojavio se strah oko primjene pioglitazona. Međutim, prema metaanalizama pioglitazona, te studijom kardiovaskularne sigurnosti, potvrđena je njegova sigurnost uz statistički značajno smanjenje rizika povezanog s kardiovaskularnim ishodima, te statistički neznačajni, ali i dalje prisutnim trendom smanjenja rizika za nastanak infarkta miokarda (13).

PERISCOPE studija je uspoređivala glimepiride i pioglitazon u njihovom učinku na smanjenje nastanka ateroskleroze u koronarnim arterijama što su mjerili primjenom intravaskularnog koronarnog ultrazvuka. Prema toj studiji primjena pioglitazona statistički značajno smanjuje aterosklerozu koronarnih arterija. Zanimljiva korist primjene pioglitazona primijećena je i u PIVENS studiji koja je provjeravala ulogu pioglitazona kod pacijenata koji imaju potvrđenu dijagnozu nealkoholne masne jetre, a koji nisu imali znakove ciroze jetre kao ni znakove šećerne bolesti. Prema ovoj studiji, pioglitazon je statistički značajno smanjio steatozu jetre.

PROSPECTIVE (PROACTIVE) studija koja je trajala tri godine je dokazala da je primjena pioglitazona u pacijenata sa ŠB-om, a koji imaju visoki rizik za nastanak makrovaskularnih komplikacija, povezana sa smanjenim rizikom od smrtnosti, manjom mogućnosti nastanka moždanog udara te manjom mogućnosti nastanka ne-fatalnog srčanog udara. To smanjenje u nastanku velikih kardiovaskularnih događaja je iznosilo 20% što je približno slično učinku statina u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja. Iako je u PROSPECTIVE/PROACTIVE studiji grupa koja je primala pioglitazon imala nešto veći rizik od nastanka srčanog popuštanja u komparaciji s placebo grupom (5,7 vs 4,1%), za napomenuti je kako je smrtnost kao posljedica srčanog zatajenja bila jednaka u obje grupe. S druge strane, post hoc analiza je utvrdila da u bolesnika koji su razvili srčano popuštanje, rizik od posljedične smrtnosti, srčanog udara te moždanog udara je bila niža u osoba koji su primale pioglitazon, i to za 36%. Pioglitazon ima i pozitivan vaskularni učinak na progresiju aterosklerotske bolesti te razvoja makrovaskularnih događaja, a dobro je poznat i povoljni učinak na smanjenje kolesterola i triglicerida te na smanjenje CRP-a (14).

Pioglitazon i retencija tekućine

Pametno je razmotriti primjene manjih doza u onih bolesnika kod kojih se bojimo porasta tjelesne mase.

S obzirom na to da se pioglitazon izlučuje putem jetre pogodan je za terapiju u bolesnika koji imaju KBB. Zbog mogućnosti nastanka retencije tekućine i edema što je vjerojatno  djelomično posljedica povećane reapsorpcije vode u sabirnim tubulima, a djelomično posljedica redistribucije masti, postoji određeni strah pri odabiru ovog lijeka. Prema kliničkim studijama, edemi se razviju u 3 − 5 % bolesnika, a ukoliko pacijenti uzimaju i inzulin taj postotak se penje na 10 − 15% (15). Veći rizik od nastanka edema je prisutan kod bolesnika starije životne dobi kod kojih od ranije postoji sklonost ka nastanku edema. Prema više manjih randomiziranih studija primjena manjih doza pioglitazona (7,5 mg) u usporedbi sa standardnom terapijom od 15 mg, utvrđena je statistički značajna razlika u smanjenu porasta tjelesne mase, postotku masnoga tkiva, te postotku sveukupne tjelesne tekućine te ekstracelularne tekućine dok je kontrola glikemije bila zadovoljavajuća i uz manje doze (16), zbog čega je pametno razmotriti primjene manjih doza u onih bolesnika kod kojih se bojimo porasta tjelesne mase.

Pioglitazon vs. DPP4 inhibitori

Vrlo često se u pacijenata sa ŠB-om i KBB-om zbog straha od mogućih komplikacija biraju DPP4 inhibitori u odnosu na pioglitazon. No, iznimno zanimljiva te recentno objavljena velika Tajvanska nacionalna studija koja je obuhvaćala preko 90.000 pacijenata uspoređivala je učinkovitost pioglitazona u odnosu na DPP4 inhibitore. Kao glavne parametre promatrali su incidenciju velikih kardiovaskularnih događaja te novonastalog terminalnog bubrežnog zatajenja koje je zahtijevalo započinjanje nadomještanja bubrežne funkcije hemodijalizom te smrtnost u pacijenata koji imaju ŠB i naprednu KBB. Naprednom bubrežnom bolesti se smatralo započinjanje primjene eritropoetin stimulirajućih agensa u terapiji. Prema ovoj studiji pacijenti koji su primali pioglitazon imali su nižu sveukupnu smrtnost, niži mortalitet povezan s velikim kardiovaskularnim događajima, niži postotak novonastalog srčanog popuštanja, kao i niži mortalitet povezan s infekcijama, te granično niži rizik od nastanka velikih kardiovaskularnih događaja nego pacijenti koji su primali DPP4 inhibitore, dok nije bilo razlika u nastanku terminalnog bubrežnog zatajenja (17). Sami istraživači su postavili hipotezu da navedeni povoljni učinci pioglitazona mogu biti posljedica smanjenja u gubitku proteina (tzv. protein energy wasting), djelomično kao posljedica povećanja apetita i povećanja inzulinske osjetljivosti. 

Pioglitazon i autosomna policistična bolest bubrega

Zanimljiva je i recentno objavljena i istražena uloga pioglitazona kao potencijalnog lijeka u autosomnoj policističnoj bolesti bubrega (ADPKD). Ova bolest karakterizirana je nastajanjem multiplih cista bubrega, jetre i gušterače kao posljedica mutacije gena PKD1 i PKD2 (18). S vremenom, cistične promjene na bubrezima dovode do postepenog oštećenja bubrežne funkcije, a u konačnici i do terminalnog bubrežnog zatajenja. Liječenje ove bolesti je vrlo ograničeno i uglavnom se svodi na liječenje komplikacija, a kao terapijska opcija jedino je prisutan tolvaptan koji djeluje kao antagonist vazopresinskog receptora 2, no zbog mogućih nuspojava primjena mu je ograničena (18). U recentnom animalnom modelu postavljena je i potvrđena hipoteza kako pioglitazon preko svog djelovanja putem PPAR-g, suprimira nastanak bubrežnih cisti (19), što je potom potvrđeno u više animalnih modela. Ono što je također viđeno u jednom od istraživanja je da pioglitazon utječe na smanjenje arterijskog tlaka što je iznimno prisutno u bolesnika s ovom bolesti te koje pridonosi bržem nastanku cisti te bržoj progresiji bolesti (20).

Nakon ovih zasigurno obećavajućih i ohrabrujućih rezultata, u tijeku je i klinička studija (NCT02697617) u kojoj se prati učinak pioglitazona u niskoj dozi od 15 mg. Studija je randomizirala 18 bolesnika kod kojih postoji dijagnoza ADPKD te kod kojih je GFR >50 ml/min/1,72m2 te koji nemaju ŠB. Pacijenti su potom randomizirani u grupu koja prima placebo te grupu koja prima pioglitazon kroz 12 mjeseci, a potom dolazi do zamjene grupa tako da svi podaci predstavljaju zapravo obje grupe. Pri tome su se mjerili volumeni oba bubrega te GFR. Kao primarni cilj je određena promjena u volumenu bubrega koja će se mjeriti primjenom MRI. Prema preliminarnim rezultatima kod primjene pioglitazona kroz 12 mjeseci zabilježeno je smanjenje u količini ukupne količine vode u usporedbi s placebom. Kao sekundarni učinak gledala se sigurnost tj. nastanak hipoglikemije, porasta jetrenih transaminaza, promjene u glomerularnoj filtraciji, promjene u arterijskom tlaku, promjene u koštanoj masi primjenom MR spektroskopije,  pojavnost nuspojava, sveukupne smrtnosti. Prema za sada dostupnim podacima pokazalo se da je postojalo statistički značajno smanjenje u količini sveukupnog postotka vode,  zatim promjena u volumena bubrega (p 0.14) superiornost u utjecaju na smanjenje glomerularne filtracije (p 0.15), superiornost u utjecaju na smanjenje sistoličkog i dijastoličkog arterijskog tlaka. Svi ovi podaci daju nadu za primjenu ovog lijeka u budućnosti kod ovih pacijenata.

Zaključak

Kod bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i kroničnom bubrežnom bolesti pioglitazon predstavlja dobru terapijsku opciju koju uvijek treba imati u vidu.

Pioglitazon je lijek na kojeg vrlo često zaboravljamo u svojoj praksi, a ponajviše jer je, nažalost, imao nesreću da se nađe u skupini lijekova koji su bili povezani s negativnim kardiovaskularnim učincima. No već je rano bilo vidljivo da je pioglitazon različit od svojih prethodnika te njegovi ishodi u CVOT (engl. Cardiovascular Outcomes Trial) analizi nisu pokazali negativne kardiovaskularne učinke, već čak pozitivnije kardiovaskularne ishode nego što je slučaj s DPP-4 inhibitorima. U progresivnom zatajivanju bubrega kada dolazi do pada GFR-a, terapijske opcije u liječenju ŠBB postaju limitirane, ali pioglitazon tu svojom sigurnošću nalazi svoje mjesto. Osim navedenog, sasvim je moguće da će njegova uloga u nefrološkom liječenju biti izvan same kontrole glikemije, već da će svoje mjesto dodatno naći u liječenju autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. S obzirom na sve, kod bolesnika sa ŠB-om i KBB-om pioglitazon predstavlja dobru terapijsku opciju koju uvijek treba imati u vidu kada razmišljamo o optimalnoj kontroli glikemije i negativnih ishoda u tih visokorizičnih bolesnika.

Literatura

  1. Carney, E.F. The impact of chronic kidney disease on global health. Nat Rev Nephrol 16, 251 (2020). https://doi.org/10.1038/s41581-020-0268-7 )
  2. Koye, Digsu N.; Magliano, Dianna J.; Nelson, Robert G.; Pavkov, Meda E. (2018). The Global Epidemiology of Diabetes and Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Disease, 25(2), 121–132. doi:10.1053/j.ackd.2017.10.011
  3. Tancredi M, Rosengren A, Svensson A-M, et al. Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(18):1720-1732
  4. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Kidney disease and increased mortality risk in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2013;24(2):302-308.
  5. Cavaiola TS, Pettus JH. Management Of Type 2 Diabetes: Selecting Amongst Available Pharmacological Agents. [Updated 2017 Mar 31]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425702/
  6. Microvascular complications and foot care: Standards of medical care in diabetes-2020. ADA, Diabetes Care 2020 Jan; 43(Supplement 1):S135-S151
  7. Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, et al.; Collaborators on Trials of lowering glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analzsis of individual participant dana from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:431-437
  8. Yki-Jarvinene H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-1118
  9. Achari, Arunkumar E.; Jain, Sushil K. 2017. "Adiponectin, a Therapeutic Target for Obesity, Diabetes, and Endothelial Dysfunction" Int. J. Mol. Sci. 18, no. 6: 1321. https://doi.org/10.3390/ijms18061321
  10. Consoli A, Formoso G. Do thiazolidinediones still have a role in treatment of type 2 diabetes mellitus? Diabetes Obes Metab. 2013 Nov;15(11):967-77. doi: 10.1111/dom.12101. Epub 2013 Apr 18. PMID: 23522285
  11. Russel-Jones D, Cuddihy RM, Hanefelf M et al. Efficacy and safetz of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used as monotherapz in drug-naive patients with type 2 diabetes (Duration-4): a 26-week double-blind study. Diabetes Care 2012; 35:252-258
  12. Saremi A, Schwenke D.C., Buchanan T.A. et al. Pioglitazone slows progression of atherosclerosis in prediabetes independent of changes in cardiovascular risk factors. ATgeroscllerosdism Thrombosis and Vascular Biologz. Vol 33, Issue 2, P 393-399
  13. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular event sin patients with type II diabetes mellitus: a meta analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180-1188
  14. ErŠBann E. Diabetes and cardiovascular risk markers. Curr Med Res Opin 2005;21:S21-8
  15. Kiryluk K, Isom R. Thiazolidinediones and fluid retention. Kidney Int.2007;72(6):762-8
  16. Satirapoj B, Watanakijthavonkul K, Supasyndh O (2018) Safety and efficacy of low dose pioglitazone compared with standard dose pioglitazone in type 2 diabetes with chronic kidney disease: A randomized controlled trial. PLoS ONE 13(10): e0206722. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0206722
  17. Lin MH, Yang HY, Yen CL, Wu CY, Jenq CC, Kuo G, Peng WS, Liu JR, Tian YC, Yang CW, Anderson GF, See LC. Pioglitazone Is Associated with Lower Major Adverse Cardiovascular and Cerebrovascular Events than DPP4-Inhibitors in Diabetic Patients with End-Stage Renal Disease: A Taiwan Nationwide Cohort Study, 2006-2016. J Clin Med. 2020 Nov 6;9(11):3578. doi: 10.3390/jcm9113578. PMID: 33172034; PMCID: PMC7694655.
  18. Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S, Peters DJM, Torres VE. Polycystic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2018 Dec 6;4(1):50. doi: 10.1038/s41572-018-0047-y. PMID: 30523303; PMCID: PMC6592047.
  19. Liu CH, Lee TH, Sung PS, Wei YC, Li YR. Pioglitazone and PPAR-γ modulating treatment in hypertensive and type 2 diabetic patients after ischemic stroke: a national cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2020;19:1–13.
  20. Raphael KL, Strait KA, Stricklett PK, Baird BC, Piontek K, Germino G, et al. Effect of pioglitazone on survival and renal function in a mouse model of polycystic kidney disease. Am J Nephrol. 2009a;30(5):468–73.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
BisolexGastalZipantola PROTECT
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: