x
x

Pancitopenija i koagulacijski poremećaji kod bolesnika sa zatajenjem jetre

  dr. sc. Miloš Lalovac, dr. med., specijalist internist
  Stanka Mejić-Krstulović , dr. med. specijalist interne medicine, supspecijalist kardiologije
  Dubravka Kalinić, dr. med.
  Iva Košuta, dr. med.
  Doc. dr. sc. Ivana Mikolašević, dr. med. specijalist internist gastroenterolog
  Izv. prof. dr. sc. Tajana Filipec Kanižaj, dr. med. specijalist internist gastroenterolog

  03.07.2018.

Trombocitopenija i koagulopatija u jetrenoj bolesti prognostički su čimbenici povezanih s lošijim preživljenjem.

Pancitopenija i koagulacijski poremećaji kod bolesnika sa zatajenjem jetre

Uvod

Od jetrenih bolesti obolijeva sve veći udio populacije. Dok je etiologija jetrene bolesti heterogena, kod većine bolesnika u uznapredovaloj fazi jetrene bolesti javljaju se splenomegalija i hipersplenizam. Uslijed povećanja mase te osobito funkcije slezene kod većine bolesnika javlja se trombocitopenija odnosno pancitopenija. Osim promjene funkcije slezene kod uznapredovale jetrene bolesti često se javlja koagulopatija s posljedičnim krvarenjima. Upravo su trombocitopenija i koagulopatija u jetrenoj bolesti prognostički čimbenici povezanih s lošijim preživljenjem.

Epidemiologija i etiologija

Određivanje PV u bolesnika s terminalnom fazom jetrene bolesti ima prognostičko značenje. Ukoliko je PV manji od 30% i prognoza je značajno lošija.

Obzirom da se radi o poremećajima koji su zajednički za uznapredovalu fazu niza jetrenih bolesti, podaci o incidenciji bilo splenomegalije, pancitopenije bilo koagulopatije u jetrenoj bolesti nisu precizni.

Veličina slezene se mijenja ovisno o dobi, imunološkom i nutritivnom statusu. Slezena zdravog čovjeka teži 150 grama, dimenzija je 12x7x3,5 cm i ima protok krvi 200-300 ml/min. Slezena je izrazito vaskulariziran organ s jedinstvenim tipom mikrocirkulacije. Kao rezultat toga slezena filtrira cirkulirajuću krv, uključena je u imunološki odgovor organizma, a istovremeno je organ za pohranu cirkulirajućih stanica krvi i trombocita. Uzroci povećanja slezene su brojni i raznoliki, a jedan od uzroka povećanja slezene je venski zastoj uslijed portalne hipertenzije u nizu jetrenih bolesti (ciroza jetre, tromboza vene porte, idiopatska portalna hipertenzija, i slično). Točna uzročno-posljedična veza između ovih stanja i povećanja slezene nije poznata, korelacija između visine portalnog venskog tlaka i veličine slezene je slaba. Vrijedi i obrnuto: smanjenje slezene koje se vidi kod nekih bolesnika nije praćeno smanjenjem portalne hipertenzije.

Osim portalne hiperenzije na veličinu slezene može utjecati i infiltracija staničnim elementima, npr. kod sarkoidoze kod koje postoji kombinacija infiltracije i portalne hipertenzije, mijelofibroza kod koje dolazi do ekstramedularne hematopoeze i fibroze te portalne hipertenzije i ascitesa. Incidencija splenomegalije u cirozi kreće se od 36-92%, i nešto je veća u bolesnika s nealkoholnom bolesti jetre nego u bolesnika s alkoholnom bolesti jetre. Svega 5% bolesnika s masivnom splenomegalijom ima i primarnu jetrenu bolest.

Nadalje, incidenciju hipersplenizma i pancitopenije još je teže odrediti. Termin hipersplenizam je prvi put spomenuo Chauffaud 1907. godine. Hipersplenizam je karakteriziran splenomegalijom i značajnom redukcijom jedne ili više staničnih elemenata krvi uz normocelularnu ili čak hipercelularnu koštanu srž. Ukoliko postoji redukcija sve tri loze (anemija, trombocitopenija i leukopenija) govorimo o pancitopeniji. Incidencija hipersplenizma je varijabilna. Hipersplenizam je prisutan u 11-55 % bolesnika s cirozom jetre i portalnom hipertenzijom.

Jetra je glavno mjesto sinteze brojnih faktora koagulacije, komponenata sustava fibrinolize te fizioloških inhibitora (antitrombin III, protein C i S). U kroničnom zatajenju jetre smanjena je sinteza proteina i to prvo faktora VII, a potom faktora IX i X. Faktor VII ima kratko poluvrijeme života stoga je on prvi marker koagulacijskog poremećaja u jetrenoj bolesti, što se očituje u produljenju PV-a. Određivanje PV u bolesnika s terminalnom fazom jetrene bolesti ima prognostičko značenje. Ukoliko je PV manji od 30% i prognoza je značajno lošija. Naravno, da se i ovdje u obzir treba uzeti snižena razina prokoagulantnih i antikoagulantnih proteina u serumu bolesnika s jetrenom bolesti, pa se stoga sklonost krvarenju kod bolesnika s terminalnom fazom jetrenog zatajenja ne može objasniti samo hipokoagulabilnošću već i nekim drugim potencijalnim okidačima (portalna hipertenzija, disfunkcija endotela, bakterijska infekcija, renalno zatajenje). Upravo učinak na obje strane koagulacijskog ciklusa, bolesnike s terminalnom fazom jetrene bolesti može usmjeriti prema hemoragičnim odnosno trombotskim događanjima, ovisno o tome sinteza kojih proteina je više kompromitirana u pojedinog bolesnika. 

Klinička slika

Mnogi bolesnici s jetrenom bolesti i splenomegalijom nemaju simptome splenomegalije. Obično je klinička prezentacija posljedica hipersplenizma. Vrlo rijetko se bolesnici javljaju liječniku zbog boli u lijevom gornjem abdomenu i lijevom hemiabdomenu, odnosno sa slikom akutnog abdomena zbog rupture slezene bilo spontano bilo nakon neznatne traume.

Bolesnici se obično javljaju liječniku zbog razvijenog anemičnog sindroma, a još i češće zbog koagulopatije. Nerijetko je krvarenje prvi znak bolesti. Krvarenje može biti različite težine - od blagog do teškog stupnja. Blaži oblici krvarenja su primjerice epistaksa, ekhimoza ili gingivoragija. Umjereno teška krvarenja javljaju se uz kirurške zahvate. Obzirom na poremećaj broja i funkcije trombocita te koagulopatiju, takva krvarenja mogu postati teška krvarenja sve do smrtnog ishoda. Upravo zato kod bolesnika s terminalnim zatajenjem jetre jedno od najčešćih akutnih događanja jest krvarenje iz lokaliziranih mjesta poput varikoziteta jednjaka ili peptičkog ulkusa. Naravno da takvi bolesnici imaju izrazitu sklonost krvarenje prilikom transplantacije jetre radi čega su u prošlosti za takve bolesnike bile rezervirane brojne transfuzije plazme i ostalih krvnih pripravaka kako bi se bolesnik kondicionirao.

Uslijed prokoagulantne neuravnoteženosti bolesnici s uznapredovalom jetrenom bolesti mogu razviti tromboze perifernih vena, vene porte, arterijske tromboze, progresiju jetrene fibroze.

Laboratorijski nalazi

Akantocitoza je često prisutna u bolesnika s uznapredovalom alkoholnom jetrenom bolesti i hipersplenizmom i izrazito je loš prognostički znak.

Anemija

Anemija je u bolesnika s terminalnom jetrenom bolešću multifaktorijalna: česti su deficit željeza i folata, skraćen životni vijek eritrocita, pojavno izdvajanje eritrocita u uvećanoj slezeni, smanjena razina eritropoetina, razvoj hemolitičke anemije i slično. Akantocitoza je često prisutna u bolesnika s uznapredovalom alkoholnom jetrenom bolesti i hipersplenizmom, a smatra se da je posljedica poremećaja u biosintezi fosfolipida eritrocita. Nema terapije, pa je stoga izrazito loš prognostički znak.

Trombocitopenija

Trombocitopenija je u kongestivnoj splenomegaliji također multifaktorijalna: pojačano izdvajanje trombocita u slezeni, smanjeno stvaranje trombocita u koštanoj srži, smanjena razina trombopoetina, skraćen životni vijek trombocita s 8,4 na 5,7 dana. Udio trombocita koji se odstranjuju u uvećanoj slezeni raste s normalnih 37 na 71%, većim dijelom kao odraz imunoloških mehanizama (stvaranje antitrombocitnih protutijela).

Liječenje

Bolesnici s kroničnom bolesti jetre nisu „autoantikoagulirani“ i mogu imati kliničku manifestaciju tromboembolizma te su kandidati za antikoagulancijsko liječenje kao i drugi bolesnici.

Mnogi bolesnici s hipersplenizmom su asimptomatski i ne zahtijevaju liječenje.

Splenektomija je trajno liječenje hipersplenizma. Operativni zahvat je povišenog rizika u bolesnika s uznapredovalom bolesti jetre, a poslijeoperacijski tijek se može komplicirati trombozom vene porte, te kasnije sklonosti pneumokoknim infekcijama s potencijalom razvoja septičkog stanja.

I nakon transplantacije jetre često se javlja trombocitopenija, dijelom zbog hipersplenizma, a dijelom zbog postoperativne potrošnje trombocita. Taj se broj često spontano oporavi, no kod nekih bolesnika postoji duboka trombocitopenija koja zahtijeva transfuzije trombocitima.

Splenomegalija se može liječiti i parcijalnom embolizacijom slezene. Međutim niz je mogućih komplikacija poput: vrućice, boli, infarkta slezene, stvaranja apscesa, razvoja sepse ili krvarenja. Embolizacije slezene se prema potrebi mogu ponavljati.

TIPS (transjugularni intrahepatalni portosistemski shunt) danas se široko primjenjuje kod krvarenja iz varikoziteta jednjaka i ascitesa, a smanjenjem portalnog venskog tlaka može doći do porasta tormbocita.

Zračenje slezene se koristi izrazito rijetko, i to kod bolesnika s bolnom splenomegalijom i hipersplenizmom, kod primarno hematoloških bolesti.

Stanja koja su posljedica prokoagulantne neuravnoteženosti liječe se kao i kod svih drugih bolesnika, naravno uz dodatni oprez i učestalije kontrole. Bolesnici s kroničnom bolesti jetre nisu „autoantikoagulirani“ i mogu imati kliničku manifestaciju tromboembolizma te su kandidati za antikoagulancijsko liječenje kao i drugi bolesnici.

Koagulopatija u jetrenoj bolesti liječi se u slučaju manifestnog krvarenja ili radi prevencije krvarenja tijekom invazivnih postupaka. Mogu se primijeniti vitamin K u dozi 10-20 mg, ili još bolje svježa smrznuta plazma koja sadrži sve faktore koagulacije, ali istodobno znači primjenu većih volumena infuzije koja se obzirom na kratko poluvrijeme života faktora VII mora ponavljati svakih 8-12 sati. Kod nekih bolesnika se uz navedeno dodaje i koncentrat protrombinskog kompleksa, rekombinirani aktivirani faktor VII, F VIIa, dezmopresin i slično. Heparinsku terapiju, prilikom postojanja indikacije za uvođenje iste, treba primijeniti s oprezom jer većina bolesnika s jetrenom bolešću ima i trombocitopeniju što pojačava učinak heparina.

Zaključak

Bolesnici s uznapredovalom fazom kronične jetrene bolesti skloni su razvoju pancitopenije, poglavito trombocitopenije te koagulacijskih poremećaja. Klinička slika može biti vrlo raznolika, u rasponu od krvarenja do tromboza. Liječenje je individualizirano, uz potrebu pojačanog nadzora i češćih kontrola bolesnika zbog izrazito visokog rizika pojava komplikacija kako same terapije tako i komplikacija vezano uz osnovnu bolest.

  • Kod većine bolesnika u uznapredovaloj fazi jetrene bolesti javljaju se splenomegalija i hipersplenizam. Uslijed povećanja mase te osobito funkcije slezene kod većine bolesnika javlja se trombocitopenija odnosno pancitopenija.
  • Anemija je u bolesnika s terminalnom jetrenom bolešću multifaktorijalna: česti su deficit željeza i folata, skraćen životni vijek eritrocita, pojavno izdvajanje eritrocita u uvećanoj slezeni, smanjena razina eritropoetina, razvoj hemolitičke anemije i slično
  • Trombocitopenija je u kongestivnoj splenomegaliji također multifaktorijalna: pojačano izdvajanje trombocita u slezeni, smanjeno stvaranje trombocita u koštanoj srži, smanjena razina trombopoetina, skraćen životni vijek trombocita s 8,4 na 5,7 dana
  • Udio trombocita koji se odstranjuju u uvećanoj slezeni raste s normalnih 37 na 71%

Literatura

1. Mitchell O, Feldman DM, Diakow M, Sigal SH. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease. Hepatic Medicine: Evidence and Research 2016;8:39-50.
2. Hayashi H, Beppu T, Shirabe K, i sur. Management of thrombocytopenia due to liver cirrhosis: a review. World J Gastroenterol. 2014;20:2595-2605.
3. Tripodi A, Mannucci M. The coagulopathy of chronic liver disease. NEJM 2011;365:147-56.
4. Tripodi A, Primignani M, Lemma L, i sur. Detection of the imbalance of procoagulant versus anticoagulant factors in cirrhosis by a simple laboratory method. Hepatology 2010;52:249-55.
5. McCormick PA, Murphy KM. Splenomegaly, hypersplenism and coagulation abnormalities in liver disease. B C Gastroenterology 2000;14:1009-1031.