Uvod

Parkinsonova bolest  (PB) je kronična progresivna neurodegenerativna bolest koja se klinički manifestira kombinacijom  raznovrsnih motoričkih i ne-motoričkih simptoma, a koji su izraz same bolesti, kompenzatornih mehanizama, ali i primjene samih antiparkinsonika, pokazujući na taj način svu kompleksnost ove bolesti.

Može se podijeliti u ranu, srednju i uznapredovalu fazu i svaka od njih zahtjeva poseban pristup i prilagodbu terapije. Mora se naglasiti da ne postoji jasna crta razgraničenja prijelaza jedne faze u drugu, što samo po sebi nameće potrebu kontinuiranog praćenja svakog pacijenta ponaosob, po mogućnost od neurologa koji se bavi bolestima poremećaja pokreta.

Razrada teme

Posebno je zanimljiva rana faza bolesti s različitih aspekta: Što je rana faza? Kada je potrebno početi liječiti bolest? Kojom vrstom lijekova? (Monoterapija ili kombinacija lijekova i kojih).

Moramo na početku razjasniti da grupacija tzv. „de-novo“ pacijenata (pacijenti koji nikada nisu bili podvrgnuti terapiji antiparkinsonicima) nije homogena i ne zahtjevaju svi istovrsne lijekove. U praksi je poznato da prosječno vrijeme od pojave prvih motornih znakova do dijagnoze iznosi  između 1-2 godine, stoga je potrebno  pažljivo „tragati“ za najčešćim prvim znakovima bolesti: blagi unilateralni tremor u mirovanju u šaci, bradi, usni, nozi, usporenje spontanih i rutinskih pokreta, hipomimija lica, promjena u rukopisu, perzistentna bol u vratu i ramenu, umor, promjena u boji i modalitetu glasa, poremećaji spavanja, promjena raspoloženja, smetnje koncentracije, promjene osjeta mirisa... Trebamo imati na umu da ti simptomi mogu fluktuirati tokom dana, njihov intenzitet može varirati od osobe do osobe te je nužno poznavati i određene ne-motorne simptome koje, ne samo da se javljaju u ranoj fazi, već se javljaju i prije motornih znakova (gubitak osjeta mirisa, anksionznost, apatija, depresija, konstipacija, poremećaji u REM fazi sna), u cilju što ranije dijagnoze bolesti.

Postavlja se pitanje: kada početi liječenje? Odgovor je: odmah. Recentno je prihvaćena hipoteza ranog kompenzatornog efekta simptomatskih ljekova na samu restauraciju fiziologije bazalnih ganglija (dijela mozga gdje je gubitak dopaminskih neurona u pars compacta supstancije nigre - SNc) što uzrokuje krucijalne simptome bolesti te dovodi,  dugoročno gledano, do bolje kontrole simptoma bolesti.

Kako početi liječenje? Poštivajući smjernice, ali uz individualni pristup svakom bolesniku – ovisno o dobi (fiziološka i kronološka dob, koje su često u diskrepanci), dominantnim simptomima, statusu zaposlenosti, prirodi posla, nivou fizičke aktivnosti, komorbiditetu, sposobnosti toleriranja nuspojava...).

Rasprava

L-dopa je bila i ostala zlatni standard u terapiji PB, ali s obzirom na njenu uzročno-posljedičnu vezu s pojavom motoričkih komplikacija (fluktuacije i diskinezije), potrebno je vrlo pomno ocijeniti potrebu i pogodno vrijeme uvođenja iste u terapiju.

Danas nam stoje na raspolaganju drugi antiparkinsonici koji služe da postponiraju uvođenje L-dope te reduciraju kumulativnu dozu L-dope (dugotrajni benefit naspram diskinezija), a da time ne umanjuju kvalitetu života, poglavito u ranoj i srednoj fazi bolesti.

Posebno mjesto tu pripada skupini ljekova selektivnih ne-ergolinskih dopaminergičkih (DA) agonista (pramipeksol, ropinirol), koji direktno stimuliraju dopaminergičke neurone „imitirajući dopamin“; te selektivnom MAO-B inhibitoru (rasagilin), koji smanjuje razgradnju endogenog dopamina i egzogenog koji je deriviran iz L-dope.

Iako su oni indicirani u svim fazama Parkinsonove bolesti, posebno mjesto imaju u ranoj i srednjoj fazi bolesti.

Posebno treba istaknuti DA-agoniste zato što u tim fazama bolesti imaju relativni ekvivalent  efikasnosti u usporedbi s L-dopom, uz manji diskinetički potencijal, bolji učinak na tremor koji je često u toj fazi jedan od uznemiravajućih simptoma te u praksi dokazani učinak na određene ne-motorne simptome na koje L-dopa nema učinak (depresija, apatija).

Njihov značaj i validnost proizlaze iz niza razloga. Kao terapijsku metu imaju postsinaptičke receptore koji su relativno pošteđeni u bolesti, nije potrebna enzimatska konverzija, imaju znatno dulje vrijeme poluživota naspram L-dope što dovodi do kontinuiranije stimulacije receptora tj. stanja znatno sličnijeg fiziološkom, a uz to, oni ne generiraju slobodne radikale.
Posljednji godina dodatni napredak postignut je uvođenjem DA-agonista s produljenim djelovanjem zbog jednostavnije i brže titracije (povećan compliance – pridržavanje liječnikovih uputa o uzimanju lijekova), bolji profil podnošljivost (manje izražena pospanost i ortostatska hipotenzija), kontinurana stimulacija DA receptora kroz 24 sata što uz bolju redukciju motoričkih komplikacija, a to omogućava bolju kontrolu noćnih simptoma.

Uz sve prednosti  moramo biti svjesni njihovih ograničenja u vidu nešto izraženijih nuspojava u komparaciji s L-dopom, poglavito mučnine, pospanosti, edema nogu, posturalne hipotenzije, pojave halucinacija te tzv.poremećaja kontrole impulsa u vidu pojave patološkog kockanja, šopingiranja, prejedanja, hiperseksualnosti na koje, uz pacijenta, posebno moraju biti upozoreni članovi obitelji. Rijetko se mogu pojaviti atake naglog usnivanja, nenajavljeno tokom dana zbog čega treba bolesnike upozoriti da ne bi smjeli voziti.

Što se tiče selektivnog MAO-B inhibitora (rasagilin) dokazano je efikasan u svim fazama PB, s posebnom validnosti u ranijim fazama kada prevenira razgradnju i prolongira akciju endogenog dopamina. Iako sam ima blagi simptomatski efekt (manji od  DA agonista, a poglavito L-dope), izuzetno je važna činjenica da komplementira akciju DA-agonista vodeći do okupacije svih subtipova dopaminskih receptora te producira kontinuiranu fiziološku stimulaciju receptora.

Uz to omogućava redukciju ili zadržavanja postojećih doza DA-agonista te takva kombinacija omogućava jednaku ili bolju efikasnost, uz minimizaciju rizika od nuspojava.

U komparaciji s drugim MAO-inhibitorom (selegilin), dozira se jednom dnevno, početna doza je efektivna doza održavanja, nije potrebna  prilagodba doze kod starijih bolesnika, nema amfetaminskih metabolita (ne remeti san), niska je učestalost domaminergičkih nuspojava (bolja tolerabilnost i sigurnost), izrazita selektivnost za inhibiciju MAO-B enzima te neprekidan 24-satni učinak.

S obzirom na navedno, danas se nameće kao neizostavno primjena kombinacije DA-agonista i MAO-B inhibitora u ranoj i srednjoj fazi bolesti (u slučajevima kada je kod pojednih pacijenata potrebno uvesti i L-dopu), njezina potrebna dnevna doza je znatno manja, a od nje, među ostalim, znatno ovisi i pojava već više puta spomenutih komplikacija.

Zaključak

Kombinacija DA-agonista i MAO-B inhibitora, s jedne strane može odgoditi potrebu uvođenja L-dope u terapiju i samim time spriječiti i/ili odgoditi pojavu motoričkih komplikacija, koje u kasnijoj fazi bolesti postaju često primarni cilj “borbe“, nadjačajući i same simptome bolesti, dok s druge strane njihova kombinacija istovremeno omogućuje optimalnu kontrolu simptoma u dobrom dijelu tijeka bolesti, uz mogućnost održavnja doza DA agonista u vrijednostima nižim od one u monoterapiji, što je važno zbog mogućih  nuspojava koje umanjuju validnosti samih ljekova

Literatura

1. How to optimize the treatment of early stage Parkinson's disease Fabrizio Stocchi,Laura Vacca and Fabiana G.Radicati Transl Neurodegener 2015;4:4
2. Treatment of Early Parkinson's disease Rajesh Pahwa ; Kelly E.Lyons Curr Opin Neurol.2014;27(4):442-449
3. Improving outcomes throught early diagnosis of Parkinson's disease Fernando L. Pagan, MD Am J Manag Care 2012;18:S176-S182
4. Controversies in Neurology: why monoamine oxidase B inhibitors could be a good choice for the initial treatment of Parkinson's disease Lohle and Reichmann ; licensee BioMed Central Ltd.2011
5. Pharmacological Trentment of Parkison Disease Barbara S.Connolly, MD; Anthony E.Lang, MD Jama.2014;311(16):1670-1683. doi:10.1001/jama.2014.3654