Ibuprofen: farmakologija, klinička primjena i sigurnost

Ibuprofen se u nižim dnevnim dozama primjenjuje za ublažavanje akutne boli različitog uzroka, dok se u višim dnevnim dozama primjenjuje za smanjenje kronične upale i boli koštano‑mišićnog podrijetla.

Ibuprofen je jedan od najčešće korištenih lijekova u svijetu za liječenje blage do umjerene boli te za sniženje povišene tjelesne temperature u djece i odraslih. Zahvaljujući gotovo 60 godina dugoj kliničkoj primjeni, njegov je farmakološki profil dobro poznat. U nižim dnevnim dozama (do 1200 mg) primjenjuje se kao bezreceptni lijek za ublažavanje akutne boli različitog uzroka, poput glavobolje, zubobolje, dismenoreje, dok se u višim dnevnim dozama (do 2400 mg) primjenjuje pod nadzorom liječnika za smanjenje kronične upale i boli koštano‑mišićnog podrijetla (1). Ibuprofen je nesteroidni protuupalni lijek, derivat propionske kiseline, koji glavne farmakološke učinke ostvaruje neselektivnom inhibicijom oba izoenzima ciklooksigenaze (COX-1 i COX-2) na periferiji, ali i u središnjem živčanom sustavu. Na taj način inhibira stvaranje prostaglandina - proupalnih medijatora i posrednika periferne senzitizacije nociceptora, što je temelj njegovog protuupalnog i antinociceptivnog djelovanja. Različita istraživanja in vitro i na animalnim modelima boli ukazuju i na druge učinke ibuprofena na parametre upale, poput smanjenja aktivacije imunosnih stanica, antioksidativnog djelovanja, inhibicije razgradnje endokanabinoida anandamida; međutim, koliko ti mehanizmi doprinose terapijskim učincima ibuprofena u ljudi nije jasno (1, 2).

U terapijskim dozama podnošljivost i rizici primjene ibuprofena dobro su poznati: najčešće uzrokuje gastrointestinalne nuspojave, koje ovise o dozi i trajanju primjene, ali i o drugim čimbenicima, poput zdravstvenog stanja pacijenta, drugim lijekovima s kojima se primjenjuje (primjerice, rizik se povećava uslijed istovremene primjene s antikoagulansima, glukokortikoidima, lijekovima iz skupine antidepresiva), ali i o brzini metaboličke inaktivacije koja je ovisna, jednim dijelom, i o genotipu pacijenta. Gastrotoksičnost je primarno posljedica inhibicije konstitutivne izoforme COX‑1, važne za nastajanje gastroprotektivnih prostaglandina tipa PGE2 u želučanoj mukozi, ali i izravnog citotoksičnog djelovanja samog lijeka na epitelne stanice sluznice želuca. Od ostalih, zbog inhibicije izoenzima COX‑2 treba spomenuti rizik kardiotoksičnosti i nefrotoksičnosti. Osim stvaranja proupalnih PGE2 na mjestu ozljede, COX‑2 ima i važnu fiziološku ulogu u endotelu krvnih žila, gdje posreduje stvaranje vazodilatatornih prostaciklina (PGI2), dok u bubregu nastali PGE2 i PGI2 posreduju vazodilataciju aferentnih arteriola te regulaciju renalne hemodinamike. I ovi učinci ovise o dozi, zbog čega je klinički imperativ primjenjivati najnižu učinkovitu dozu kroz što kraće vrijeme (1).

Farmakokinetički, ibuprofen se dobro apsorbira nakon oralne primjene, pri čemu hrana usporava apsorpciju i smanjuje maksimalnu koncentraciju u sistemskoj cirkulaciji, ali bez utjecaja na ukupnu sistemsku izloženost lijeku (površinu ispod krivulje koncentracija-vrijeme, engl. area under the curve, AUC). U velikoj je mjeri vezan za albumine u plazmi te se inaktivira reakcijama prve i druge faze biotransformacije u jetri. Pritom najvažniju ulogu ima enzim CYP2C9, čiji gen ima brojne varijacije koje mijenjaju funkciju enzima. S obzirom na varijante gena, funkciju enzima i brzinu metabolizma razlikuju se normalni metabolizatori, spori metabolizatori i intermedijarni metabolizatori. Zbog smanjenog klirensa kod osoba koje imaju fenotip sporih metabolizatora, kliničke farmakogenetičke smjernice predlažu smanjenje početne doze ibuprofena, budući da je zbog veće sistemske izloženosti lijeku veći i rizik od neželjenih učinaka (3). Konačni konjugirani metaboliti ibuprofena izlučuju se bubregom. Poluvrijeme eliminacije iz plazme je kratko (do 2 sata), ali zbog zadržavanja u upaljenom području (zbog kisele skupine u strukturi i vezanja za albumine) djelovanje mu traje dulje (6–8 sati) (1, 2).

Dosadašnji rezultati koji proizlaze iz istraživanja različitih doza ibuprofena na modelima boli različitog intenziteta pokazali su da ibuprofen postiže najjači analgetski učinak pri dozi od 400 mg te da daljnjim povećanjem doze ne dolazi do dodatnog smanjenja intenziteta boli, neovisno o vrsti boli i njezinu intenzitetu (4). Postojanje tzv. stropnog učinka (engl. ceiling effect) stoga dovodi u pitanje svrsishodnost primjene doza viših od 400 mg, budući da rizik od neželjenih učinaka raste ovisno o dozi. Međutim, dokazi koji izravno uspoređuju različite oralne doze u režimima ponavljanog doziranja svakih 4–6 sati su ograničeni, zbog čega se zaključci o stropnom učinku ne mogu doslovno ekstrapolirati na ponavljanu ili dugotrajnu primjenu lijeka.

Osim kao kiselina, ibuprofen se primjenjuje i u obliku soli s natrijem, argininom, lizinom; dolazi u različitim farmaceutskim oblicima, kao što su klasični oralni čvrsti oblici za gutanje i otapanje, oralni tekući i praškasti oblici, oblici za rektalnu i topikalnu primjenu; te se nalazi i u fiksnim kombinacijama s drugim djelatnim tvarima, primjerice s analgetikom paracetamolom, dekongestivima pseudoefedrinom ili fenilefrinom. Ovakvim pristupima cilj je postići brže i jače analgetsko djelovanje u odnosu na klasični monokomponentni oblik ibuprofena primijenjen oralno u čvrstom obliku. Primjerice, soli ibuprofena, poput ibuprofen‑arginata, ibuprofen‑lizinata i ibuprofen‑natrija, omogućuju brže otapanje čvrstog oralnog oblika i postižu kraće vrijeme do maksimalne koncentracije u sistemskoj cirkulaciji u usporedbi s ibuprofenom u obliku kiseline, što rezultira ranijim nastupom analgezije te ukupno boljim analgetskim odgovorom (5).

Fiksne kombinacije dviju ili više djelatnih tvari različitih, ali komplementarnih mehanizama djelovanja na nocicepciju (primjerice, fiksna kombinacija ibuprofena i paracetamola) također su farmakološki utemeljen i klinički provjereno uspješan pristup pri kojem dolazi do jačeg analgetskog učinka nižih doza lijekova u kombinaciji (6). Drugi način jest dodavanje analgetskog adjuvansa, s ciljem postizanja farmakokinetske i/ili farmakodinamske interakcije s lijekom, kako bi se postigao jači analgetki učinak (7).

Kofein kao analgetski adjuvans

Dodatak kofeina analgeticima ubrzava nastup analgezije i povećava klinički značajno ublažavanje akutne boli.

Na temelju početnih pretpostavki da povećava analgetsku učinkovitost, kofein se kao analgetski adjuvans dugi niz godina kombinira u fiksnim kombinacijama s različitim analgeticima, poput acetilsalicilatne kiseline, paracetamola te ibuprofena (7). Doze kofeina koje se pritom koriste u rasponu su od 50 do 260 mg, a najčešće korištene doze u jednoj tableti su 100 i 130 mg. Za usporedbu, jedna šalica espresso kave sadrži oko 60 mg kofeina, kao i dva decilitra energetskog pića. Sustavni pregled 19 kliničkih studija, s ukupno 4 262 ispitanika, u kojima su primjenjivane kombinacije analgetika s kofeinom u dozama 100 ili 130 mg pokazao je malo, ali statistički značajno jače ukupno smanjenje boli, odnosno 5–10 % više pacijenata s akutnom boli koji su primjenjivali kombinaciju analgetika i kofeina imalo je značajno olakšanje boli u odnosu na sam analgetik, neovisno o uzroku i vrsti boli (7).

Mehanizmi kojima kofein pojačava analgetski učinak lijekova nisu u potpunosti razjašnjeni. Dugo se smatralo da kofein zbog ubrzanja motiliteta želuca i povećanja protoka krvi povećava apsorpciju i ukupnu bioraspoloživost analgetika nakon oralne primjene, ali dokazi za to nisu uvjerljivi. Vjerojatniji su mehanizmi na farmakodinamskoj razini koji uključuju blokadu adenozinskih A2 receptora na perifernim okončinama senzornih neurona i u središnjem živčanom sustavu te posljedičnu inhibiciju pronociceptivnog djelovanja adenozina. Dokazani su i drugi učinci koji mogu biti izravno ili posredno povezani s blokadom A2 receptora, kao smanjenje ekspresije COX‑2 i modulacija središnjih antinociceptivnih putova. U konačnici, moguće je i da pozitivno djelovanje kofeina na raspoloženje i opće emocionalno stanje utječe na smanjenje percepcije boli i lakše podnošenje boli u pacijenata (8).

Klinička učinkovitost kombinacije ibuprofena i kofeina

Kombinacija ibuprofena i kofeina učinkovitija je od samog ibuprofena u različitim vrstama akutne boli.

U kliničkim ispitivanjima analgetske učinkovitosti primarni terapijski ishodi najčešće uključuju promjenu intenziteta boli tijekom promatranog vremena, dok se kao sekundarni ishodi procjenjuju vrijeme do nastupa analgezije, trajanje analgetskog učinka, vrijeme do primjene dodatnog (engl. rescue) analgetika, ukupna potrošnja dodatne analgezije, udio bolesnika koji postižu klinički značajno smanjenje boli te sigurnost i podnošljivost terapije.

Sustavni pregled četiriju randomiziranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja s ukupno 534 ispitanika pokazao je da primjena niskih doza ibuprofena (u obliku kiseline) od 100 mg i 200 mg zajedno s kofeinom (100 mg) postiže značajno veću analgetsku učinkovitost kod umjerene do jake postoperativne boli u odnosu na sam ibuprofen. Kofein je značajno povećao udio bolesnika koji su unutar šest sati postigli ≥ 50 % maksimalnog ublažavanja boli te je smanjio potrebu za primjenom dodatnog analgetika (26 % bolesnika s kombinacijom vs. 60 % bolesnika s placebom je primijenilo dodatni analgetik). Broj bolesnika koje treba liječiti da bi se kod jednog dodatnog postigao željeni terapijski učinak u odnosu na placebo (engl. number needed to treat, NNT) za kombinaciju ibuprofena 200 mg i kofeina 100 mg bila je 2,1 (95 % CI 1,8–2,5) (9). Za usporedbu, u drugim istraživanjima procijenjen je NNT 2,9 za sam ibuprofen od 200 mg, a za brzodjelujuću formulaciju NNT je procijenjen na 2,1 u odnosu na placebo (5). Ovakvi rezultati pokazuju da primjena čak i niskih doza ibuprofena s kofeinom postiže učinkovitu analgeziju, što je posebice važno s aspekta sigurnosti.

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebo-kontrolirano istraživanje na 301 ispitaniku s tenzijskom glavoboljom, pokazalo je da jednokratna primjena kombinacije ibuprofena (400 mg) i kofeina (200 mg) ostvaruje klinički značajnu prednost u odnosu na pojedinačne komponente i placebo. Značajno ublažavanje glavobolje postignuto je kod čak 80 % ispitanika, u usporedbi sa 67 % uz sam ibuprofen, 61 % uz sam kofein i 56 % uz placebo. Potpuno uklanjanje boli zabilježeno je u 71 % ispitanika koji su primijenili kombinaciju (u odnosu na 58 % uz sam ibuprofen i sam kofein te 48 % uz placebo). I percepcija učinkovitosti bila je na strani kombinacije koju su ispitanici ocijenili učinkovitijom u odnosu na pojedinačne komponente i placebo (10).

Model akutne boli nakon ekstrakcije trećeg kutnjaka (umnjaka) jedan je od najčešće korištenih kliničkih modela za ispitivanje učinkovitosti analgetika, zbog predvidljivog nastanka postoperativne boli i mogućnosti standardiziranog praćenja analgetskog učinka u definiranim vremenskim intervalima. U randomiziranom, dvostruko slijepom istraživanju na 30 ispitanika s boli nakon ekstrakcije donjeg trećeg kutnjaka ispitana je učinkovitost ibuprofena samostalno i u kombinaciji s kofeinom. Ibuprofen u dozi od 200 mg u kombinaciji s kofeinom (100 ili 200 mg) pokazao je jači analgetski učinak od samog ibuprofena, osobito 45 i 60 minuta nakon primjene, što se pripisuje bržem nastupu analgezije (11).

Na istom je modelu provedena i velika randomizirana, dvostruko slijepa, placebo- kontrolirana studija faze III s ukupno 748 ispitanika (213 je primijenilo kombinaciju, 209 samo ibuprofen, 70 kofein, 70 placebo). U odnosu na sam ibuprofen, bolesnici koji su primijenili kombinaciju su tijekom osam sati od primjene imali približno 30 % veće smanjenje boli, dok je tijekom prva dva sata, kada je poslijeoperacijska bol bila najintenzivnija, učinak bio približno 50 % veći. Najmanje 50 % maksimalno mogućeg analgetskog učinka postiglo se u 67,8 % bolesnika koji su primili kombinaciju, u usporedbi s 49,7 % uz sam ibuprofen. NNT je iznosio 5,5, što znači da je na svakih približno šest bolesnika liječenih kombinacijom jedan dodatni ostvario korist od dodavanja kofeina ibuprofenu. Dodatni analgetik bio je potreban u 16 % bolesnika s kombinacijom, u odnosu na 32,5 % koji su primijenili samo ibuprofen. Kombinacija je također omogućila brže ublažavanje boli, uz medijan od 1,13 sati, u usporedbi s 1,78 sati uz sam ibuprofen. Potreba za dodatnim analgetikom bila je gotovo dvostruko manja uz kombinaciju (16,0 %) nego uz sam ibuprofen (32,5 %) (12). Naknadna analiza rezultata tog kliničkog istraživanja utvrdila je i da kombinacija ima izraženiji i dugotrajniji učinak u bolesnika čija je bol umjerenog intenziteta na početku liječenja (kombinacija je 52,3 % učinkovitija od samog ibuprofena tijekom 8-satnog praćenja), dok je kod boli jakog intenziteta prednost kombinacije u odnosu na ibuprofen bila manje izražena (kombinacija je 17,3 % učinkovitija od samog ibuprofena) (13).

Da rezultati kliničkih studija nisu uvijek jednoznačni, nego ovise o vrsti boli, kao i o dizajnu same studije, pokazuju i rezultati kliničke studije na bolesnicima s akutnom boli u donjem dijelu leđa ili vratu. Randomizirana, placebom-kontrolirana studija s ukupno 635 bolesnika pokazala je da šestodnevna primjena kombinacije ibuprofena i kofeina (400 mg/100 mg) ne donosi kliničku korist u odnosu na sam ibuprofen niti placebo u postizanju primarnog ishoda (bol pri pokretu). Niti u postizanju sekundarnih ciljeva (smanjenje boli u mirovanju, smanjenje funkcionalne onesposobljenosti i poboljšanje bolesnikove procjene učinkovitosti) nije bilo razlike između aktivnih terapija, ali je postignuta značajna razlika u odnosu na placebo (14).

Dok se kliničkim studijama ispituju unaprijed definirani parametri boli i analgezije koje je moguće kvantificirati, u procjeni analgetske učinkovitosti važni su i stavovi te mišljenja samih pacijenata koji lijekove koriste. Opservacijsko istraživanje provedeno u njemačkim ljekarnama pokazalo je da više od 80 % ispitanika s akutnom glavoboljom, od 895 koliko je sudjelovalo u istraživanju, ocjenjuje početak djelovanja kombinacije ibuprofena (400 mg) i kofeina (100 mg) brzim ili vrlo brzim (unutar 15-30 minuta), a većina je kombinaciju procijenila jednako dobrom ili boljom od prethodno korištenih analgetika u liječenju akutne glavobolje (15).

Osim učinkovitosti, u svim kliničkim studijama praćena je i podnošljivost terapije. Premda je incidencija nuspojava kod kombinacije ibuprofena s kofeinom bila nešto veća nego kod pojedinačnih komponenti i placeba, nuspojave za koje se procijenilo da su povezane s aktivnom terapijom bile su vrlo rijetke. U kliničkim ispitivanjima kombinacija 400 mg ibuprofena i 100 mg kofeina uglavnom je bila dobro podnošljiva, a najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina, povraćanje, vrtoglavica i nesanica, većinom blagog do umjerenog intenziteta (12).

Kod procjene sigurnosti pripravaka s kofeinom treba uzeti u obzir ukupnu količinu kofeina koja se unese u organizam i kroz prehranu. Kofein pokazuje učinke ovisne o dozi, pri čemu su pri nižim dnevnim dozama (≤ 400 mg) češći poželjni učinci poput povećane budnosti, pažnje i koncentracije, dok veće doze mogu izazvati nervozu, tjeskobu, razdražljivost, tremor, znojenje i palpitacije. Zbog izraženih interindividualnih razlika, učinci kofeina se mogu razlikovati među pojedincima. Prema procjenama Europske agencije za sigurnost hrane, dnevni unos do 400 mg kofeina za zdrave odrasle osobe općenito se smatra sigurnim i ne predstavlja značajan rizik od štetnih učinaka (16).

Farmakokinetika fiksne kombinacije ibuprofena i kofeina

Fiksna kombinacija pokazuje dobru podnošljivost i povoljan farmakokinetički profil, neovisno od obroka.

Jedan od nužnih uvjeta za farmakološku djelotvornost kombinacije više tvari u jednom multikomponentnom pripravku je njihova farmakokinetička podudarnost. U dva randomizirana, ukrižena farmakokinetička ispitivanja na zdravim ispitanicima ispitivana je fiksna kombinacija 400 mg ibuprofena i 100 mg kofeina u usporedbi s ibuprofenom u obliku kiseline i u obliku soli s lizinom, u uvjetima prije i nakon obroka. U uvjetima prije obroka, ibuprofen (400 mg) iz fiksne kombinacije s kofeinom (100 mg) postigao je nižu maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) u usporedbi s ibuprofen-lizinatom, dok je ukupna izloženost ibuprofenu kod oba oblika bila usporediva (površina ispod krivulje koncentracija–vrijeme, AUC). Dodatno, ibuprofen u obliku lizinata dosegnuo je vršnu koncentraciju (Cmax) znatno ranije, s medijanom tmax od 30 minuta, u usporedbi s 1,88 sati za fiksnu kombinaciju. Međutim, u uvjetima nakon obroka, ibuprofen iz fiksne kombinacije s kofeinom postiže višu Cmax i ima kraće vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) u usporedbi s ibuprofen-lizinatom (na čije farmakokinetičke parametre hrana značajno utječe), uz usporedivu ukupnu izloženost lijeku (17).

Zaključak

Rezultati kliničkih ispitivanja na modelima akutne boli ukazuju na prednost fiksne kombinacije ibuprofena i kofeina u odnosu na sam ibuprofen u ostvarivanju većine terapijskih ciljeva nakon jednokratne primjene, uz dobru podnošljivost. Farmakokinetička istraživanja dodatno potvrđuju povoljan i stabilan farmakokinetički profil ove kombinacije nakon primjene uz obrok, bez značajnog utjecaja hrane na apsorpciju, što je u skladu s uvjetima stvarnog života. Međutim, učinkovitost ove kombinacije može se razlikovati ovisno o vrsti boli, dok njezinu potencijalnu prednost pri ponavljanoj primjeni, kao i u određenim podskupinama bolesnika, tek treba istražiti.

Literatura

1. Rainsford KD. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety. Inflammopharmacology. 2009 Dec;17(6):275-342.
2. Ainyanbhor IE, Edo GI, Ali ABM, Akpoghelie PO, Akpo MO, Yousif E, et al.Ibuprofen: A review on its synthesis, mechanism of action, pharmacological properties, and environmental impact. Pharm Res Rep. 2025 Sep;4:100066.
3. Ibuprofen. https://www.clinpgx.org/drug/PA449957/overview; pristupljeno 25. 8. 2026.
4. Motov S, Masoudi A, Drapkin J, Sotomayor C, Kim S, Butt M, Likourezos A, Fassassi C, Hossain R, Brady J, Rothberger N, Flom P, Marshall J. Comparison of Oral Ibuprofen at Three Single-Dose Regimens for Treating Acute Pain in the Emergency Department: A Randomized Controlled Trial. Ann Emerg Med. 2019 Oct;74(4):530-537.
5. Moore AR, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Faster, higher, stronger? Evidence for formulation and efficacy for ibuprofen in acute pain. Pain. 2014 Jan;155(1):14-21.
6. Coluzzi F, Tranquilli Leali P, Perugia D, Pellegrino R, Romualdi P. The role of a fixed combination of ibuprofen/paracetamol in the management of acute pain: an Italian expert narrative review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2025 Dec;29(12):609-619.
7. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 12. Art. No.: CD009281.
8. Boppana SH, Peterson M, Du AL, Kutikuppala LVS, Gabriel RA. Caffeine: What Is Its Role in Pain Medicine? Cureus. 2022 Jun 2;14(6):e25603.
9. Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Single dose oral ibuprofen plus caffeine for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD011509.
10. Diamond S, Balm TK, Freitag FG. Ibuprofen plus caffeine in the treatment of tension-type headache. Clin Pharmacol Ther. 2000 Sep;68(3):312-9.
11. McQuay HJ, Angell K, Carroll D, Moore RA, Juniper RP. Ibuprofen compared with ibuprofen plus caffeine after third molar surgery. Pain. 1996 Aug;66(2-3):247-51.
12. Weiser T, Richter E, Hegewisch A, Muse DD, Lange R. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of ibuprofen and caffeine in the management of moderate to severe dental pain after third molar extraction. Eur J Pain. 2018 Jan;22(1):28-38.
13. Förderreuther S, Lampert A, Hitier S, Lange R, Weiser T. The Impact of Baseline Pain Intensity on the Analgesic Efficacy of Ibuprofen/Caffeine in Patients with Acute Postoperative Dental Pain: Post Hoc Subgroup Analysis of a Randomised Controlled Trial. Adv Ther. 2020 Jun;37(6):2976-2987.
14. Predel HG, Ebel-Bitoun C, Lange R, Weiser T. A randomized, placebo- and active-controlled, multi-country, multi-center parallel group trial to evaluate the efficacy and safety of a fixed-dose combination of 400 mg ibuprofen and 100 mg caffeine compared with ibuprofen 400 mg and placebo in patients with acute lower back or neck pain. J Pain Res. 2019 Sep 23;12:2771-2783.
15. Gaul C, Förderreuther S, Lehmacher W, Weiser T. Correlation of effectiveness and tolerability assessments from a pharmacy-based observational study investigating the fixed-dose combination of 400 mg ibuprofen plus 100 mg caffeine for the treatment of acute headache. Front Neurol. 2023 Oct 24;14:1273846.
16. Willson C. The clinical toxicology of caffeine: A review and case study. Toxicol Rep. 2018 Nov 3;5:1140-1152.
17. Weiser T, Schepers C, Mück T, Lange R. Pharmacokinetic Properties of Ibuprofen (IBU) From the Fixed-Dose Combination IBU/Caffeine (400/100 mg; FDC) in Comparison With 400 mg IBU as Acid or Lysinate Under Fasted and Fed Conditions-Data From 2 Single-Center, Single-Dose, Randomized Crossover Studies in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019 Aug;8(6):742-753.