Uvod

Optimalno doziranje paracetamola ključno je za postizanje maksimalne učinkovitosti uz očuvanje sigurnosti primjene.

Paracetamol (N-acetil-para-aminofenol) predstavlja jedan od najpoznatijih i najčešće primjenjivanih lijekova u povijesti moderne medicine (1,2).  Njegovo otkriće i razvoj prožeti su nizom povijesnih slučajnosti i nesporazuma koji su utjecali na njegovu kliničku sudbinu. Otkriven je slučajno sredinom 1880-ih godina kada su dva njemačka liječnika Arnold Cahn i Paul Hepp ljekarničkom pogreškom umjesto naftalena pacijentu s vrućicom i parazitozom primijenili acetanilid i primijetili sniženje tjelesne temperature. Acetanilid, koji se u ljudskom tijelu metabolizira u paracetamol i anilin, zatim se počeo intenzivnije istraživati kao potencijalni antipiretik te je 1886 registriran kao Antifebrin. Njegova upotreba bila je kratkog vijeka zbog (nus)pojave “plave kože“ odnosno methemoglobinemije. Nastojeći prilagoditi kemijsku strukturu kako bi se smanjila toksičnost, a zadržao terapijski učinak kemičari tog doba sintetizirali su fenacetin i paracetamol ako antipiretike i analgetike. Liječnik i farmakolog Joseph Von Mering 1890-ih započinje kliničku primjenu paracetamola, no pogrešno zaključuje da ima potencijal izazvati methemoglobinemiju, pa isti ostaje zaboravljen i potisnut u korist fenacetina više od pola stoljeća. Sredinom 1940-ih Bernard Brodie i Julius Axelrod potvrdili su da je paracetamol aktivni metabolit i acetanilida i fenacetina te da u terapijskim dozama pokazuje izvrsna analgetska i antipiretska svojstva bez izazivanja methemoglobinemije (1-3). Na europsko tržište paracetamol stiže 1956. i ubrzo postaje najšire korišten (bezreceptni) analgetik i antipiretik zbog svojeg dobrog sigurnosnog profila i učinkovitosti (1-3).

Mehanizam analgetskog i antipiretskog učinka paracetamola, i dalje je predmet rasprava i istraživanja, a objašnjava se kombinacijom vrlo kompleksnih farmakodinamičkih puteva koji uključuju inhibiciju centralno eksprimiranih ciklooksigenaza (engl. cyclooxygenase, COX, inhibicija sinteze prostaglandina), utjecaj na endokanabinoidni sustav i serotonergičke puteve (metabolit paracetamola AM404 povećava tkivne koncentracije endokanabinoidnih lipoamino kiselina), utjecaj na TRP kanale (engl. transient receptor potential, agnositički učinak na TRPV1 kanal dovodi do analgezije te agonistički učinak na TRPA1 kanale dovodi do antipiretskog učinka), kao i utjecaj na kalcijske CaV3.2 kanale i kalij Kv7 kanale (4,5). Pretpostavljeni antipiretički mehanizam uključuje i djelovanje na termoregulacijski centar u hipotalamusu.

Iako je desetljećima dostupan pacijentima u samoliječenju, i zdravstvenim radnicima za preporuku, važno je sagledati dokaze o korištenju paracetamola za što učinkovitije i sigurnije liječenje. Izazove i mogućnosti optimalnog doziranja paracetamola u ovom kratkom osvrtu, predstavit će se kroz prizmu ljekarničke procjene prikladnosti terapijske opcije, sagledavajući dokaze o tome kada i za koga je lijek indiciran i učinkovit, kako postići i održati sigurnu primjenu te može li se ostvariti zadovoljavajuća suradljivost za optimalne terapijske ishode.

Indikacija i učinkovitost

Doza od 1000 mg pokazuje veću učinkovitost u ublažavanju akutne i postoperativne boli u odnosu na 500 mg i 650 mg, bez povećanja nuspojava.

Terapijska doza paracetamola ovisi o dobi i tjelesnoj težini, a općenito iznosi 10 do 15 mg/kg tjelesne težine kao pojedinačna doza, odnosno do najviše 60 mg/kg kao ukupna dnevna doza. Ne preporučuje se primjena više od 4000 mg paracetamola dnevno (500 mg-1000 mg tri do četiri puta dnevno). Pacijente je potrebno upozoriti da se dnevno ograničenje primjene paracetamola odnosi na primjenu iz svih izvora uključujući mono- i multi-komponentne lijekove, lijekove različitih oblika (npr. tablete, kapsule, šumeće tablete) ili lijekova za različite indikacije (npr. lijek za kratkotrajno ublažavanje simptoma prehlade i lijek za snižavanje povišene tjelesne temperature).

Indikacije za upotrebu paracetamola u monoterapiji uključuju blagu do umjerenu bol različite etiologije te sniženje povišene tjelesne temperature. Dokazi upućuju da paracetamol ublažava bol uzrokovanu osteoartritisom koljena i kuka, kraniotomijom, glavobolju (tenzijska, migrena), koštano-mišićnu bol, zubobolju, perinealnu bol nakon poroda, menstrualnu ili postoperativnu bol (6). Paracetamol ne gubi mjesto u multimodalnom pristupu liječenja boli, već je sastavni dio smjernica za liječenje akutne, kronične ili postoperativne boli kao početna, aditivna ili sinergistička terapijska opcija (7-11). Za velik broj indikacija akutne boli, učinkovitost paracetamola jednaka je uobičajenim dozama nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) i slabih opioida te ostvaruje sinergistički učinak u kombinaciji s drugim analgeticima, što ga čini učinkovitim lijekom koji „štedi“ ili odgađa primjenu opioida (11, 12).

Sustavni pregledni rad uz procjenu odnosa doza-odgovor te omjera rizik-korist primjenom konceptualnog modela maksimalnog učinka (Emax modeliranje) iz 2026. pokazuje kako primjena 1000 mg paracetamola ima superiorniju učinkovitost u ublažavanju akutne i postoperativne boli u usporedbi s primjenom 500 mg i 650 mg (13). Povećanje analgetskog učinka u ovom istraživanju nije bilo praćeno povećanjem učestalosti ili težine nuspojava (13).

Dokazi o učinkovitosti paracetamola pokazuju sljedeće:

• ortopedski i veliki kirurški zahvati: Paracetamol se pokazao jednako učinkovitim kao i nesteroidni protuupalni lijekovi u analgeziji nakon ortopedskih i velikih operativnih zahvata, ali ne i nakon dentalnih operacija (14). U ublažavanju boli nakon dentalnih operativnih zahvata paracetamol se može koristiti kao aditivna opcija uz primjenu NSAIL, odnosno kao prva linija u pacijenata s kontraindikacijom za korištenje NSAIL (15). Preporučena doza u tom slučaju je 1000 mg do četiri puta dnevno.
• koštano-mišićna bol i traume mekih tkiva: Manje akutne koštano-mišićne ozlijede česta su indikacija za primjenu i propisivanje analgetika i u samoliječenju i na svim razinama zdravstvene zaštite. Paracetamol se pokazao jednako učinkovitim kao i primjena NSAIL uz povoljniji sigurnosni profil (16). Primjena 1000 mg paracetamola pokazala se jednako učinkovitom kao i primjena 400 mg ibuprofena u ublažavanju boli mekih tkiva u prva dva sata i prva tri dana liječenja, a razlike u učinkovitosti nije bilo niti u usporedbi paracetamola s diklofenakom ili indometacinom (14, 17).
• akutne renalne kolike: Akutne bubrežne kolike karakteriziraju se jakom grčevitom boli, a primjena paracetamola od 1000 mg dovela je do smanjenja boli u jednakom broju pacijenata kao i primjena diklofenaka ili morfin (14,18).
• kronična bol: U stanjima kronične boli, poput kronične lumbosakralne boli ili kroničnog osteoartritisa paracetamol se više ne smatra terapijskom opcijom prvog izbora zbog nedostatka dokaza o učinkovitosti te potencijalno negativnog utjecaja na sigurnost pacijenta uslijed povećanog rizika neželjenih događaja (19 – 21). Korist paracetamola u ublažavanju lumbosakralne ili osteoartritčne boli postiže se ako je paracetamol dio multimodalnog pristupa te se primjenjuje u kombinaciji s NSAIL ili tramadolom (22, 23).
• vrućica: U simptomatskom ublažavanju vrućice u odraslih osoba, primjena paracetamola u dozi od 500 mg snižava tjelesnu temperaturu za oko 1,25 °C, dok se primjenom 1000 mg ostvaruje sniženje za oko 1,70 °C (24). Istraživanje iz 2023. godine pokazalo je da na odjelu hitne službe za ublažavanje vrućice najčešće koristila doza paracetamola od 1000 mg kao sigurna i učinkovita terapijska opcija (12).
• primjena u pedijatrijskoj populaciji: U pedijatrijskoj populaciji uz primjenu nefarmakoloških mjera, ispravno doziranje paracetamola i ibuprofena učinkovito snižava povišenu tjelesnu temperaturu (25, 26). Noviji dokazi preporučuju primjenu farmakoterapije radi smanjenja djetetove nelagode, a ne primarno radi normalizacije tjelesne temperature (26). Paracetamol je lijek izbora i za ublažavanje boli i vrućice u djece s kroničnim bolestima, gdje pokazuje usporedivu učinkovitost s NSAIL ali bolji sigurnosni profil (minimalna gastrointestinalna, renalna ili hematološka toksičnost) (27).

Sigurnosni profil paracetamola i primjena u specifičnim skupinama pacijenata

Paracetamol pokazuje izvrstan sigurnosni profil, klinički značajne interakcije su malobrojne a najozbiljnija nuspojava paracetamola je hepatotoksičnost i najčešće je povezana s prekoračenjem preporučenih doza.

Paracetamol pokazuje izvrstan sigurnosni profil, s rijetkom i vrlo rijetkom pojavom nuspojava, no njegova primjena u osjetljivim populacijama zahtjeva razumijevanje potencijalnih rizika (11, 14).

Klinički značajne interakcije su malobrojne, ističe se kontraindicirana primjena s metiraponom, potreba za prilagodbom doze uslijed povećane hepatotoksičnost kod istovremene primjene s dasatinibom, sorafenibom, probenacidom ili induktorima CYP enzima, te oprez prilikom istovremene primjene s alkoholom, flukloksacilinom, lamotriginom ili kolestiraminom.

Iako se hepatotoksičnost rijetko javlja primjenom uobičajenih i preporučenih doza, učestalosti doziranja i trajanja terapije, predstavlja najozbiljniju nuspojavu paracetamola. Pri uobičajenim terapijskim dozama, oko 90 % paracetamola metabolizira se u jetri reakcijama konjugacije u netoksične metabolite, dok se manji dio metabolizira putem citokroma P450, prvenstveno CYP2E1, u visoko reaktivni i toksični N-acetil-p-benzokvinon imin (NAPQI). U uvjetima primjene terapijskih doza NAPQI se detoksicira vezanjem na molekule reduciranog glutationa i izlučuje putem urina. Kada doza paracetamola prijeđe kritične granice (unos od 12 g kod odraslih, odnosno unos iznad 200 mg/kg kod djece) jetreni kapaciteti konjugacije se zasićuju, stvara se veća količina NAPQI koja iscrpljuje zalihu glutationa u jetri. Nekonjugirani NAPQI veže se za proteine hepatocita te dovodi do mitohondrijske disfunkcije, oksidativnog stresa i nekroze jetrenih stanica. Teška klinička slika predoziranja može rezultirati zatajenjem jetre, jetrenom encefalopatijom, teškom hiperbilirubinemijom, koagulopatijom, trombocitopenijom, krvarenjem, šokom i smrću. Zbrinjavanje bolesnika uključuje kliničku stabilizaciju, dekontaminaciju i primjenu N-acetilcisteina kao specifičnog antidota. Indikacije za primjenu N-acetilcisteina i/ili gastrointestinalnu dekontaminaciju (aktivnim ugljenom) ovise o simptomima bolesnika, vremenu proteklom od izloženosti i trajanju izloženosti te o koncentracijama paracetamola i aminotransferaza u serumu(28, 29). Primjena antidota unutar prvih 8 do 10 sati smanjuje rizik od teškog oštećenja jetre jer N-acetilcistein služi kao prekursor za sintezu glutationa, omogućujući detoksikaciju NAPQI. Važno je napomenuti da nije zabilježena klinička značajna interakcija između uobičajenih terapijskih doza paracetamola i N-acetilcisteina primijenjenog kao ekspektorans, te se isti mogu istovremeno primjenjivati bez utjecaja na učinkovitost.

Prilikom primjene u specifičnim skupinama pacijenata treba imati na umu:

• trudnice i dojilje: Paracetamol je prva linija liječenja blage do umjerene boli i povišene tjelesne temperature u trudnica i dojilja. Indiciran i učinkovit je za korištenje u svim tromjesečjima trudnoće te tijekom dojenja uz primjenu uobičajenih doza (30, 31). S posebnim interesom o sigurnost primijene u trudnoći govori se od sredine 2010-ih godina, uz porast polemika tijekom 2025. godine. Rane opservacijske studije upućivale su na statističku povezanost između dugotrajne prenatalne izloženosti paracetamolu i pojave poremećaja pažnje i ponašanja u djece. Trenutačni dokazi ne upućuju na klinički značajno povećanje vjerojatnosti pojave poremećaja iz spektra autizma, poremećaja pozornosti s hiperaktivnošću ili intelektualnih teškoća kod djece trudnica koje su ispravno koristile paracetamol, čime se potvrđuju postojeće preporuke o sigurnom i opravdanom korištenju u trudnoći (32 – 35). Prilikom savjetovanja dojilja o primjeni paracetamola mogu biti korisne sljedeće informacije. Vršna koncentracija u mlijeku pojavljuje se 1-2 sata nakon primjene doze, a nakon 12 sati koncentracije u mlijeku su toliko niske da se ne mogu detektirati. Procjenjuje se da bi dojenče kroz mlijeko primilo između 1,1 % i 1,8 % majčine doze prilagođene po tjelesnoj masi ³¹. Trenutačno nema dokaza da primjena paracetamola negativno utječe na stvaranje mlijeka niti na inicijaciju dojenja kod rodilja koje koriste paracetamol za ublažavanje postporođajne boli.
• osobe starije životne dobi: U osoba starije životne dobi liječenje boli može bili izazovno s obzirom na veliku učestalost komorbiditeta, politerapije, smanjene funkcije vitalnih organa te krhkost koje mogu utjecati na odabir terapijskih opcija. Za velik broj pacijenata starije životne dobi, paracetamol je sigurna i učinkovita opcija te se mogu primjenjivati uobičajene doze paracetamola, uključujući 1000 mg do četiri puta dnevno (36,37).
• zatajenje organa: Kod pacijenata sa smanjenim funkcijama vitalnih organa potrebno je prilagoditi dozu(38). Dozu paracetamola potrebno je prilagođavati pacijentima sa zatajenjem bubrega, pri čemu dnevnu dozu treba ograničiti na 1500 mg, uz produljenje doziranja na svakih 6 do 8 sati. U pacijenata s umjereno do izrazito oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 10-50 ml/min) preporučuje se ograničiti dnevnu dozu na 2000 mg. U osoba s insuficijencijom jetre ili Gilbertovim sindromom (benigni nasljedni metabolički poremećaj koji se odlikuje asimptomatskom nekonjugiranom hiperbilirubinemijom) u samoliječenju pacijentima je potrebno savjetovati primjenu najviše 2000 mg dnevno.

Adherencija

Jednostavniji režim primjene i manji broj tableta potrebnih za postizanje odgovarajuće terapijske doze mogu pridonijeti boljoj adherenciji bolesnika.

Primjerena adherencija pacijenta u liječenju boli ključan je čimbenik za postizanje željenih terapijskih ishoda.

U svakodnevnoj praksi često se mogu uočiti dvije skupine pacijenata: oni koji odgađaju primjenu analgetika ili uzimaju suboptimalne doze te oni koji prekomjerno ili nekontrolirano uzimaju analgetike. Odgađanje primjene analgetika s ranom pojavom akutne boli može dovesti do kronifikacije, produljenja trajanja bolnog podražaja, produljenja vremena oporavka i smanjenja kvalitete života. Primijenjen u obliku tableta paracetamol postiže vršne koncentracije u plazmi za oko 30 minuta. Zanimljivi su rezultat randomiziranih kontroliranih ispitivanja u kojem se bol jednako brzo smanjila primjenom 1000 mg paracetamola intravenskim ili oralnim putem (14). Jednostavniji režim primjene i manji broj tableta potrebnih za postizanje odgovarajuće terapijske doze mogu pridonijeti boljoj adherenciji bolesnika. Pri odabiru odgovarajuće formulacije analgetika potrebno je uzeti u obzir i praktičnost primjene, osobito u bolesnika sa složenim terapijskim režimima ili kod kojih zbog velikog opterećenja brojem pojedinačnih doza (npr. velikog broja tableta) postoji rizik subdoziranja analgetika ili izostanka učinka.

Strukturirano ljekarničko savjetovanje i intervencije rezultiraju značajnim smanjenjem intenziteta boli i boljom adherencijom bolesnika(39, 40).

Poželjno je da savjetovanje ljekarnika obuhvati nekoliko ključnih domena:

• edukaciju o maksimalnim dozama i izbjegavanje dupliciranja terapije
• savjetovanje o pravovremenoj primjeni i odabiru učinkovite doze
• procjenu prikladnosti i prepoznavanje rizičnih skupina
• primjenu multimodalnog pristupa liječenju boli kada je potrebno

Zaključak

Paracetamol je učinkovit lijek u ublažavanju različitih bolnih stanja, s dobrim sigurnosnim profilom i ostaje preferirana terapijska opcija u visoko rizičnih skupina pacijenata. Učinkovitost i sigurnost ovise o pravilnom i optimiziranom doziranju. Klinički dokazi i farmakometrijski modeli podupiru ulogu pojedinačne doze od 1000 mg u ublažavanju umjerene akutne boli. Ljekarničko savjetovanje o pravovremenoj primjeni analgetika u odgovarajućoj dozi može pozitivno utjecati na pacijentovo iskustvo ublažavanja boli te pozitivno utjecati na racionalnu upotrebu analgetika.

Literatura

1. Ayoub SS. Paracetamol (acetaminophen): A familiar drug with an unexplained mechanism of action. Temperature (Austin). 2021 Mar 16;8(4):351-371. doi: 10.1080/23328940.2021.1886392.
2. Prescott LF. Paracetamol: past, present, and future. Am J Ther. 2000 Mar;7(2):143-7. PMID: 11319582.
3. Lee WM. Acetaminophen Toxicity: A History of Serendipity and Unintended Consequences. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020 Oct 7;16(Suppl 1):34-44. doi: 10.1002/cld.984. Erratum in: Clin Liver Dis (Hoboken). 2021 Feb 28;17(2):96. doi: 10.1002/cld.1072
4. Przybyła GW, Szychowski KA, Gmiński J. Paracetamol – An old drug with new mechanisms of action. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021; 48: 3–19. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13392
5. Mallet C, Desmeules J, et al. An Updated Review on the Metabolite (AM404)-Mediated Central Mechanism of Action of Paracetamol (Acetaminophen): Experimental Evidence and Potential Clinical Impact. J Pain Res. 2023;16:1081-1094. https://doi.org/10.2147/JPR.S393809
6. Abdel Shaheed C, Ferreira GE, et al. The efficacy and safety of paracetamol for pain relief: an overview of systematic reviews. Med J Aust. 2021 Apr;214(7):324-331. doi: 10.5694/mja2.50992.
7. El-Boghdadly K, Levy NA et al. Peri-operative pain management in adults: a multidisciplinary consensus statement from the Association of Anaesthetists and the British Pain Society. Anaesthesia. 2024 Nov;79(11):1220-1236. doi: 10.1111/anae.16391. Epub 2024 Sep 25.
8. Qaseem A, McLean RM, et al. Nonpharmacologic and Pharmacologic Management of Acute Pain From Non-Low Back, Musculoskeletal Injuries in Adults: A Clinical Guideline From the American College of Physicians and American Academy of Family Physicians. Ann Intern Med. 2020 Nov 3;173(9):739-748. doi: 10.7326/M19-3602
9. Majerić Kogler V, Lončarić Katušin M, Kogler J. Evidence-based strategies for multimodal postoperative pain management. Acta Clin Croat. 2023 Nov;62(Suppl4):107-114. doi: 10.20471/acc.2023.62.s4.16.
10. Hussien E, Aboelnile D, et al. Management of acute pain. Surgery (Oxford). 2025 (4)43:240-248. https://doi.org/10.1016/j.mpsur.2025.01.011
11. Freo U. Paracetamol for Multimodal Analgesia. Pain Management, 12(6), 737–750. https://doi.org/10.2217/pmt-2021-0116
12. Franceschi F, Saviano A, et al. Treatment of fever and associated symptoms in the emergency department: which drug to choose?. European Review For Medical And Pharmacological Sciences 2023; 27 (15): 7362-7369. doi:10.26355/eurrev_202308_33308
13. Alzahrani A, Alzahrani R, Alghamdi S, et al. Dose–Response Analysis and Benefit–Risk Assessment of Paracetamol (500 mg, 650 mg, and 1000 mg) for Acute and Postoperative Pain: A Systematic Evidence Synthesis with Emax Modeling. Int. J Med. Pharm. Res., 7 (2): 377‐387, 2026
14. Freo U, Ruocco C, et al. Paracetamol: A Review of Guideline Recommendations. J Clin Med. 2021 Jul 31;10(15):3420. doi: 10.3390/jcm10153420.
15. Carrasco-Labra A, Polk DE, et al. Evidence-based clinical practice guideline for the pharmacologic management of acute dental pain in adolescents, adults, and older adults: A report from the American Dental Association Science and Research Institute, the University of Pittsburgh, and the University of Pennsylvania. J Am Dent Assoc. 2024 Feb;155(2):102-117.e9. doi: 10.1016/j.adaj.2023.10.009.
16. Ridderikhof ML, Saanen J, et al. Paracetamol versus other analgesia in adult patients with minor musculoskeletal injuries: a systematic review. Emergency Medicine Journal 2019;36:493-500.
17. Hung KKC, Graham CA, et al. Oral paracetamol and/or ibuprofen for treating pain after soft tissue injuries: Single centre double-blind, randomised controlled clinical trial. PLoS One. 2018 Feb 6;13(2):e0192043. doi: 10.1371/journal.pone.0192043.
18. Pathan S, Mitra B, et al. Delivering safe and effective analgesia for management of renal colic in the emergency department: a double-blind, multigroup, randomised controlled trial. The Lancet, 2016; 387, 1999-2007
19. Anderson DB, Shaheed CA. Medications for Treating Low Back Pain in Adults. Evidence for the Use of Paracetamol, Opioids, Nonsteroidal Anti-inflammatories, Muscle Relaxants, Antibiotics, and Antidepressants: An Overview for Musculoskeletal Clinicians. J Orthop Sports Phys Ther. 2022 Jul;52(7):425-431. doi: 10.2519/jospt.2022.10788.
20. Jones CMP, Underwood M, et al. Analgesia for non-specific low back pain. BMJ. 2024 Jun 27;385:e080064. doi: 10.1136/bmj-2024-080064.
21. Kaur J, Nakafero G, et al. Incidence of Side Effects Associated With Acetaminophen in People Aged 65 Years or More: A Prospective Cohort Study Using Data From the Clinical Practice Research Datalink. Arthritis Care Res, 77: 666-675. https://doi.org/10.1002/acr.25471
22. Cao Z, Han K, Lu H, et al. Paracetamol Combination Therapy for Back Pain and Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-Analyses. Drugs 84, 953–967 (2024). https://doi.org/10.1007/s40265-024-02065-w
23. Elvir-Lazo OL, Woldemariam Z, et al. Role of Acetaminophen in Chronic Pain Management: Benefits, Risks, and Considerations. Journal of Surgery and Research. 8 (2025): 176-181.
24. Bachert C, Chuchalin AG, et al. Aspirin compared with acetaminophen in the treatment of fever and other symptoms of upper respiratory tract infection in adults: a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, 6-hour dose-ranging study. Clin Ther. 2005 Jul;27(7):993-1003. doi: 10.1016/j.clinthera.2005.06.002
25. Niehues T, Krafft H,et al. Guideline Group on Fever Management in Children and Adolescents. Clinical Practice Guideline: The Outpatient Management of Fever in Children and Adolescents. Dtsch Arztebl Int. 2026 Apr 3;123(Forthcoming):226–30. doi: 10.3238/arztebl.m2026.0002.
26. Bianchi M, Costa M, et al. Optimizing pharmacological management of the febrile child. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 26(17), 1785–1799. https://doi.org/10.1080/14656566.2025.2592793
27. Milani GP, Nicolini G, et al. Efficacy and Safety of Paracetamol and NSAIDs for Fever and Pain Management in Children with Chronic Diseases: A Narrative Review. Children. 2026; 13(1):71. https://doi.org/10.3390/children13010071
28. Schaffer DH, Murray BP, Khazaeni B. Acetaminophen Toxicity. StatPearls. StatPerals Publishing March 2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441917/
29. Heard K, Dart R. Acetaminophen (paracetamol) poisoning: Managament in adults and children. UpToDate. Wolters Kluwer Publishing April 2026. https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-poisoning-management-in-adults-and-children?source=autocomplete&index=0~5
30. Paracetamol in pregnancy. Embryotox. dostupno na: https://www.embryotox.de/arzneimittel/details/ansicht/medikament/paracetamol
31. Acetaminophen. Drugs and Lactation Database, 2026 April 15. dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501194/
32. D'Antonio F, Flacco M, et al. Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Obstetrics, Gynaecology, & Women’s Health, 2026; 2, e190-e198
33. Woodbury ML, Geiger SD, Schantz SL. The relationship of prenatal acetaminophen exposure and attention-related behavior in early childhood. Neurotoxicol Teratol. 2024 Jan-Feb;101:107319. doi: 10.1016/j.ntt.2024.107319. 
34. Chu S, Woodfin S et al. Acetaminophen's Role in Autism and ADHD: A Mitochondrial Perspective. Int J Mol Sci. 2025 Sep 3;26(17):8585. doi: 10.3390/ijms26178585.
35. Ahlqvist VH, Sjöqvist H, et al. Acetaminophen Use During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability. JAMA. 2024;331(14):1205–1214. doi:10.1001/jama.2024.3172
36. Haines KL, Fuller M, et al. Underutilization of Acetaminophen in Older Adult Trauma Patients. The American SurgeonTM. 2022;88(8):2003-2010. doi:10.1177/00031348211023397
37. Drevet S, Boussat B, et al. Perioperative pain management intervention in older patients with hip fracture in an orthogeriatric unit. A controlled before/after study assessing an audit and feedback intervention (PAIN-AGE). BMC Geriatr 24, 735 (2024). https://doi.org/10.1186/s12877-024-05282-w
38. Alchin J, Dhar A, Siddiqui K, Christo P J. Why paracetamol (acetaminophen) is a suitable first choice for treating mild to moderate acute pain in adults with liver, kidney or cardiovascular disease, gastrointestinal disorders, asthma, or who are older. Current Medical Research and Opinion, 38(5), 811–825. https://doi.org/10.1080/03007995.2022.2049551
39. Shrestha S, Iqbal A, et al. Impact of pharmacist-delivered interventions on pain-related outcomes: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Research in Social and Administrative Pharmacy, 20(6), 34-51.
40. Gaul C, Eschalier A. Dose Can Help to Achieve Effective Pain Relief for Acute Mild to Moderate Pain with Over-the-Counter Paracetamol. The Open Pain Journal 2018 (11):12-20. https://doi.org/10.2174/1876386301811010012