x
x

Sevelamer karbonat - novi Plivin vezač fosfata

  Prim.dr.med. Siniša Šefer

  01.11.2016.

Sevelamer karbonat je zbog svoje prednosti u sprječavanju srčanožilnih komplikacija odobren kao lijek izbora za bolesnike liječene dijalizom koji imaju teške kalcifikacije krvnih žila i/ili mekih tkiva, a dodatna prednost su i njegovi povoljni pleiotropni učinci na razine kolesterola i urata.

Sevelamer karbonat - novi Plivin vezač fosfata

Sažetak

Uznapredovala kronična bubrežna bolest ima za posljedicu poremećaj ravnoteže kalcija i fosfora. Hiperfosfatemija u bolesnika s uremijom važan je čimbenik rizika za razvoj renalne osteodistrofije, kalcifikata u mekim tkivima i srčanožilnih bolesti. Srčani i krvožilni kalcifikati, ateroskleroza i arterioskleroza značajno povećavaju pobol i smrtnost od srčanog infarkta, zatajenja srca i moždanog udara. Samo uspješnim liječenjem hiperfosfatemije u bolesnika u uznapredovalim stadijima kronične bubrežne bolesti, uz poduzimanje mjera prevencije u odnosu na ostale čimbenike rizika (liječenje hipertenzije i dislipidemije), mogu se značajno umanjiti srčanožilni pobol i smrtnost bolesnika. Sevelamer karbonat omogućava dobru kontrolu hiperfosfatemije, bez povećavanja razine kalcija čime se umanjuje mogućnost nastanka kalcifikata mekih tkiva.

Hiperfosfatemija i srčanožilne bolesti u osoba s kroničnim bubrežnim zatajenjem

U završnom stadiju KBB hiperfosfatemija ima progresivni tijek i prisutna je kod većine bolesnika liječenih dijalizom. Uz hiperfosfatemiju javlja se hipokalcemija i manjak aktivnog oblika vitamina D koji potiču razvoj sekundarnog hiperparatireoidizma, renalne osteodistrofije, ateroskleroze i arterioskleroze, kalcifikata srčanih zalistaka te kalcifilaksiju.

Učestalost srčanožilnih bolesti i rizik od nastanka po život opasnih komplikacija vezanih uz njih višestruko je veći u bolesnika s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolesti (KBB). Popuštanje srca, srčani i moždani udar glavni su uzroci smrti bolesnika kod kojih se nadomješta bubrežna funkcija (hemodijaliza, peritonejska dijaliza i transplantacija bubrega). Poremećaji mineralnog metabolizma javljaju se već u 3. stadiju KBB, pri sniženju glomerularne filtracije ispod 60 ml/min/1,72 m2.

Uobičajenom prehranom u organizam dnevno unosimo oko 1500 mg fosfata. Od toga se oko 900 mg apsorbira iz probavnog sustava u krv, a oko 600 mg se izluči stolicom. Normalna koncentracija fosfata u krvi (0,68-1,4 mmol/L) održava se izlučivanjem viška fosfata urinom. U 1. i 2. stadiju kroničnog bubrežnog zatajenja (KBZ) izlučivanje fosfata urinom iznosi oko 900 mg/dan, u 3. stadiju smanjuje se na oko 700 mg/dan, a u 4. stadiju iznosi oko 600 mg/dan. U završnom 5. stadiju  KBZ putem urina izluči se manje od 500 mg/dan što rezultira hiperfosfatemijom. Temeljem navedenih činjenica, pokazatelje poremećaja koštanomineralnog metabolizma (Ca, P, PTH, AP) potrebno je kod odraslih pratiti od 3. stadija KBZ, a kod djece već od 2. stadija zbog specifičnosti rasta i razvoja skeletnog sustava u dječjoj dobi(1).Do odlaganja kalcija u tkivima dolazi već pri vrijednostima fosfata >1,4 mmol/L.

U završnom stadiju KBB hiperfosfatemija ima progresivni tijek i prisutna je kod većine bolesnika liječenih dijalizom. Uz hiperfosfatemiju javlja se hipokalcemija i manjak aktivnog oblika vitamina D koji potiču razvoj sekundarnog hiperparatireoidizma, renalne osteodistrofije, ateroskleroze i arterioskleroze, kalcifikata srčanih zalistaka te kalcifilaksiju. Hiperfosfatemija je neovisni čimbenik smrtnosti u ovih bolesnika.

Novija istraživanja pokazala su da hiperfosfatemija u bolesnika s KBB samostalno, a pogotovo ako je udružena s povećanom koncentracijom cirkulirajućeg faktora rasta fibroblasta FGF-23, može značajno povećati srčanožilni pobol i smrtnost u ovih bolesnika. Povećana koncentracija FGF-23 dovodi do pada koncentracije aktivnog oblika vitamina D te dolazi do gubitka ekspresije klotho koreceptora na stanicama paratireoidne žlijezde čime se gubi adekvatna kontrola mineralnog metabolizma u bolesnika s uznapredovalim KBZ. Utječe i na brži razvoj hipertrofije lijeve klijetke, što u konačnici rezultira kongestivnim zatajenjem srca. Hiperfosfatemija i povišena koncentracija FGF-23, uz smanjenu aktivnost klotho enzima, uzrokuju endotelnu disfunkciju s razvojem kalcifikata koji zahvaćaju i koronarne arterije te srčane zaliske uz razvoj generalizirane ateroskleroze (2. 3). Rizik smrti od infarkta miokarda, popuštanja srca i moždanog udara je 10 do 20 puta veći u bolesnika s KBB i hiperfosfatemijom nego u općoj populaciji(4).

Vezači fosfata - osnova liječenja hiperfosfatemije u bolesnika s KBZ

Kontrola fosfatemije u bolesnika s uremijom postiže se kombiniranim liječenjem: prehrana s ograničenim unosom fosfata, vezači fosfata koji se uzimaju za vrijeme jela i analozi vitamina D.

Sukladno važećim preporukama nefroloških stručnih društava, razina fosfata u serumu treba biti od 0,87 do 1,49 mmol/L u bolesnika s KBB, a od 1,13 do 1,78 mmol/L u bolesnika s KBB koji se liječe dijalizom (1). Poremećaj metabolizma kalcija i fosfora treba uočiti i na vrijeme započeti složeni i dugotrajni postupak liječenja. Jedan od glavnih zadataka u liječenju bolesnika na dijalizi je liječenje poremećaja mineralnog metabolizma.

Kontrola fosfatemije u bolesnika s uremijom postiže se kombiniranim liječenjem: prehrana s ograničenim unosom fosfata, vezači fosfata koji se uzimaju za vrijeme jela i analozi vitamina D. Unatoč tome što se primjenjuju već dugi niz godina u liječenju bolesnika na dijalizi, većina dosad primjenjivanih vezača fosfata imaju brojna ograničenja. Vezači fosfata na bazi kalcija uspješno snižavaju razinu fosfata, jeftini su i lako dostupni, ali često izazivaju epizode hiperkalcemije.Ukupna doza elementarnog kalcija iz vezača fosfata na bazi kalcija ne bi smjela prijeći 1500 mg/dan (što odgovara 3g kalcijeva karbonata), a ukupni unos kalcija, uključujući prehranu, ne bi smio prijeći 2000 mg/dan. Tri grama kalcijeva karbonata za dio bolesnika koji unose fosfate u većoj količini često nije dostatno za adekvatnu regulaciju fosfatemije. Daljnje povećanje doze kalcijeva karbonata može izazvati hiperkalcemiju uz loše reguliranu hiperfosfatemiju, što je dugoročno pogubno za bolesnike liječene dijalizomzbog pospješenog taloženje kalcija izvan koštanog sustava, poglavito u krvožilnom sustavu. To povećava rizik srčanožilnog pobola i smrtnosti čime takvi vezači fosfata gube svoju primarnu svrhu, a to je dugoročna prevencija ovakvih događaja u bolesnika s uznapredovalom KBB.

Ranije masovno korišteni vezači fosfata na bazi aluminija već su dvadesetak godina gotovo van uporabe zbog povećane opasnosti od otrovanja aluminijem. Do otrovanja može doći uslijed nakupljanja aluminija u organizmu bolesnika s KBZ-om.

Rezultati brojnih kliničkih studija ukazali su na prednosti primjene vezača fosfata koji ne sadrže kalcij i metale na regulaciju mineralnog metabolizma u bolesnika s uznapredovalim KBZ.

Sevelamer je prvi vezač fosfata koji je premostio ova ograničenja i omogućio adekvatnije liječenje hiperfosfatemije i sekundarnog hiperparatireoidizma. On je kationski hidrogel polimer/smola velike molekulske mase (1016 Daltona) koji se ne resorbira iz probavne cijevi, otporan je na djelovanje enzima probavnog sustava te se ne razgrađuje, ne sadrži kalcij niti potencijalno toksične metale (aluminij) i dobro veže fosfate u probavnom sustavu. Sevelamer podjednako dobro kao i kalcijev karbonat/acetat snižava koncentraciju fosfata u krvi. Time umanjuje umnožak kalcija i fosfora u serumu, omogućava dobru kontrolu sekundarnog hiperparatireoidizma, a sve to bez epizoda hiperkalcemije, čak i ako se kombinira s kalcitriolom ili parikalcitolom.

Sevelamer hidroklorid bio je prvi nekalcijski i nemetalni vezač fosfata na našem tržištu. Vežući  fosfate u probavnom sustavu, dovodio je do povećanog oslobađanja iona klora i time doprinosio povećanju stupnja metaboličke acidoze. Od 2010. godine njegova proizvodnja postupno jezamijenjena sevelamer karbonatom koji ne potiče metaboličku acidozu i sigurniji je za primjenu u bolesnika s uznapredovalom KBB. 

Sevelamer karbonat je zbog svoje prednosti u sprječavanju srčanožilnih komplikacija odobren kao lijek izbora za bolesnike liječene dijalizom koji imaju teške kalcifikacije krvnih žila i/ili mekih tkiva (5). Za razliku od drugih vezača fosfata, sevelamer ima i povoljne pleiotropne učinke: snižava razinu serumskih urata, može sniziti koncentraciju LDL kolesterola za više od 30% i povećati koncentraciju HDL kolestrola za 5-15% (6). Dislipidemija je važan čimbenik rizika srčanožilnih bolesti, kako u općoj populaciji, tako i u bolesnika s uznapredovalom KBB, pogotovo u bolesnika liječenih hemodijalizom, peritonejskom dijalizom i transplantacijom. Primjena statina u općoj populaciji s dislipidemijom u vidu primarne prevencije dalo je odlične rezultate uz smanjene stope pobola i smrtnosti od srčanožilnih bolesti. U bolesnika liječenih nadomještanjem bubrežne funkcije (hemodijaliza, peritonejska dijaliza i transplantacija bubrega) primjena statina u primarnoj prevenciji srčanožilnih događaja nije opravdala očekivanja kao u općoj populaciji te je primjena statina kod njih rezervirana samo u cilju sekundarne prevencije. 

Primjena sevelamera kao vezača fosfata koji može sniziti koncentraciju aterogenog LDL kolesterola, povisiti koncentraciju HDL kolesterola, smanjiti umnožak kalcija i fosfora u krvi, smanjiti rizik nastanka i umanjiti već postojeće krvožilne kalcifikate u bolesnika liječenih dijalizom predstavlja dobitnu kombinaciju brojnih pozitivnih učinaka uz prihvatljivu cijenu i dobru podnošljivost lijeka. U više studija je utvrđen povoljan učinak sevelamera u odnosu na kalcijske vezače fosfata na snižavanje koncentracije C reaktivnog proteina koji je poznati predkazatelj opće i srčanožilne smrtnosti (7).

Utvrđeno je da su ispitanici liječeni sevelamerom imali prosječno višu koncentraciju fetuina A koji čini više od polovine kapaciteta plazme u sprječavanju precipitacije soli te na taj način može doprinijeti smanjenju pojavnosti i opsežnosti krvožilnih kalcifikacija (8).Lu i suradnici su utvrdili da sevelamer ima utjecaj na sniženje IL-6 i C reaktivnog proteina u dijabetičkih bolesnika liječenih hemodijalizom, što je povoljan protuupalni učinak na razni endotela krvnih žila pa i na taj način može utjecati na smanjenje srčanožilnog pobola i smrtnost (9).

Studije o učinkovitosti sevelamera

Potencijalno glavna prednost sevelamera očituje se u značajno manje prisutnim srčanožilnim kalcifikacijama tijekom njegove primjene u bolesnika liječenih dijalizom, što bi moglo za posljedicu imati manju smrtnosti bolesnika, a to je primarni, dugoročni cilj liječenja hiperfosfatemije.

Budući da sevelamer karbonat sadrži isti aktivni princip djelovanja kao i sevelamer hidroklorid, njegova klinička učinkovitost temelji se na brojnim, ranije provođenim kliničkim istraživanjima sa sevelamer hidrokloridom. Chertow i sur. u studiji „Treat to goal“ ispitali su utjecaj dugotrajnog liječenja sevelamerom bolesnika na dijalizi na elastičnost velikih arterija i kalcifikate u aorti i koronarnim arterijama u odnosu na one bolesnike koji su liječeni vezačima fosfata na bazi kalcija. Bolesnici liječeni sevelamerom imali su bolji profil kalcija i fosfora, a kompjuterizirana tomografija sa snopom elektrona (EBT) pokazala je da su imali značajno manji udio kalcija u koronarnim arterijama (5 nasuprot 25%) i u aorti (5 nasuprot 28%). Ovom studijom su uočeni i pozitivni pleiotropni učinci sevelamera na poznate čimbenike rizika za srčanožilne bolesti, tj. bolji lipidni profil i nižu koncentraciju C reaktivnog proteina (10).

CARE studija uspoređivala je sevelamer hidroklorid i kalcijev acetat u liječenju hiperfosfatemije bolesnika na hemodijalizi. Bolesnici liječeni kalcijevim acetatom imali su u prosjeku niže serumske fosfate, niži umnožak kalcija i fosfora, ali i višu koncentracijom kalcija u serumu. Hiperkalcemija se javila u 17% ispitanika liječenih kalcijevim acetatom, a nije utvrđena u bolesnika koji su liječeni sevelamerom.11 

Guerin i sur. utvrdili su povezanost epizoda hiperkalcemije i kalcifikata krvnih žila (12). Povećanje koncentracije kalcija u serumu za 0,12 mmol/L i fosfora za 0,32 mmol/L imalo je učinak na pojavu kalcifikacija krvnih žila kao da je bolesnik proveo 30 mjeseci na liječenju hemodijalizom (13, 14).

Wang i sur. su detaljno analizirali preko 2000 citiranih relevantnih članaka uključujući podatke iz 31 studije usporedbe učinkovitosti sevelamera u odnosu na kalcijske vezače fosfata i došli do zaključka da je sevelamer pokazao svoje prednosti u bolesnika liječenih dijalizom u vidu smanjenja broja kalcifikacija koronarnih arterija i kalcifikata aorte te izbjegavanje epizoda hiperkalcemije. Nije bilo razlike u smanjenju broja hospitalizacija, niti ukupne i srčanožilne smrtnosti između liječenih sevelamerom i vezačima fosfata na bazi kalcija (15). U bolesnika koji tek počinju liječenje dijalizom, sevelamer je podjednako učinkovit kao i drugi vezači fosfata, ali s već navedenim prednostima njegove uporabe. Potencijalno glavna prednost sevelamera očituje se u značajno manje prisutnim srčanožilnim kalcifikacijama tijekom njegove primjene u bolesnika liječenih dijalizom, što bi moglo za posljedicu imati manju smrtnosti bolesnika, a to je primarni, dugoročni cilj liječenja hiperfosfatemije.

Patel i sur. analizirali su rezultate 25 studija koje su uključivale 4470 ispitanika od kojih je 88% bilo liječeno dijalizom. Studije su ispitivale učinak liječenja hiperfosfatemije sevelamerom u odnosu na vezače fosfata na bazi kalcija u bolesnika s KBB od stadija 3-5. Rezultati su pokazali da su skupine ispitanika u stadijima 3-5 KBB liječene sevelamerom imale manji mortalitet neovisan o uzroku u odnosu na ispitanike liječene vezačima fosfata na bazi kalcija. Zbog nedostatka placebo kontrolnih studija ostalo je otvoreno pitanje prednosti pojedinih vrsta vezača fosfata za bolesnike s KBB stadija 3-5 koji se ne liječe dijalizom (16).

Farmakološke osobine sevelamer karbonata

Sevelamer je prvobitno ispitivan kao hipolipemik, ali mu je taj učinak bio slabiji od očekivanoga. Budući da je utvrđeno da sevelamer bolje snižava fosfate nego lipide u krvi, na kraju ispitivanja je registriran kao vezač fosfata.

Sevelamer karbonat ima vrlo povoljne farmakološke osobine. Kao visokomolekularni kationski hidrogel polimer/smola veže na sebe fosfate u probavnoj cijevi i sprječava resorpciju fosfata u krv bolesnika. Sevelamer je prvobitno ispitivan kao hipolipemik, ali mu je taj učinak bio slabiji od očekivanoga. Budući da je utvrđeno da sevelamer bolje snižava fosfate nego lipide u krvi, na kraju ispitivanja je registriran kao vezač fosfata. Obzirom da ima visoki afinitet za hidrofilne žučne soli te dovodi do sekvestracije žučnih kiselina u tankom crijevu, sevelamer ima povoljan utjecaj na lipidni profil smanjujući serumsku koncentraciju LDL kolesterola (17).

Ne resorbira se u krv, u cijelosti se izlučuje stolicom te nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Interakcije s drugim lijekovima su rijetke. Postoji mogućnost smanjenja bioraspoloživosti ciprofloksacina za otprilike 50% nakon istodobne jednokratne primjene sa sevelamer karbonatom pa se u skladu s time ova dva lijeka ne smiju uzimati zajedno. U bolesnika s transplantiranim bubregom istovremena primjena sevelamer karbonata i imunosupresiva (takrolimus, ciklosporin i mikofenolat mofetil) može utjecati na njihovu koncentraciju u krvi pa se ne savjetuje uzimati ih zajedno, odnosno potrebno je redovno kontrolirati koncentracije tih lijekova u krvi bolesnika.

Kako i koje bolesnike liječiti sevelamerom?

Potrebna doza sevelamera određuje se na temelju koncentracije fosfora u serumu, a prilagođava se prema učinkovitosti u sniženju njegove razine prema važećim smjernicama. Bolesnike treba educirati da prepoznaju koji obroci sadržavaju više fosfata te prema tome uzmu manju ili veću dozu sevelamera.

Zbog visokih troškova liječenja hiperfosfatemije sevelamerom provedena su brojna farmakoekonomska istraživanja kojima se nastojao procijeniti omjer troškova i dobrobiti od liječenja (18). Nema dovoljno dokaza prema kojima bi sevelamer trebao u potpunosti zamijeniti sve vezače fosfata koji sadrže kalcij.

Sevelamer karbonat Pliva dolazi u obliku filmom obloženih tableta od 800 mg. Primjenjuje se u dozi od 800 do 1600 mg (1-2 tablete), dva do tri puta dnevno, obavezno uz obroke hrane, za vrijeme jela. Bolesnici kojima je u terapijske svrhe propisano dnevno uzimati više od tri obroka hrane koja može sadržavati veću količinu fosfata, a imaju problema s hiperfosfatemijom (npr. dijabetički bolesnici liječeni dijalizom), mogu uz međuobrok uzeti dodatnu dozu od 800 mg sevelamera. Potrebna doza sevelamera određuje se na temelju koncentracije fosfora u serumu, a prilagođava se prema učinkovitosti u sniženju njegove razine prema važećim smjernicama. Bolesnike treba educirati da prepoznaju koji obroci sadržavaju više fosfata te prema tome uzmu manju ili veću dozu sevelamera.

Važno je pažljivo pratiti bolesnika redovitim kontrolama laboratorijskih nalaza (Ca, P, PTH, AF, lipidogram, albumini u serumu) i općeg kliničkog statusa (stanje uhranjenosti). U bolesnika s KBB treba započeti liječenje hipokalcemije i hiperfosfatemije primjenom aktivnog oblika vitamina D (kalcitriol) i kalcijskih vezača fosfata. Iako je u bolesnika koji se liječe dijalizom sevelamer prihvaćen kao vezač fosfata prvog reda, razumno ga je u terapiju uvesti tek kada se adekvatnim dijetetskim mjerama, uz uvjet dobre suradljivosti bolesnika, adekvatno modificiranom dijalizom (kt/v≥1,2, prilagodba koncentracije kalcija u dijalizatu 1,25 do 1,5 mmol/L) i do tada primijenjenom terapijom ne uspijeva postići zadovoljavajuća ravnoteža kalcija i fosfora. Ako je umnožak kalcija i fosfora u bolesnika kod kojeg se nadomješta bubrežna funkcija veći od 4,4 mmol/L, uz visoku vrijednost i fosfora i kalcija te uz dokazano prisustvo kalcifikata krvnih žila (aorta, koronarne arterije, arterije zdjelice i nogu, karotidne arterije), sevelamer je lijek izbora.

Obzirom na trenutno vrlo povoljnu situaciju u Republici Hrvatskoj vezano uz relativno kratko vrijeme čekanja na transplantaciju bubrega, bolesnici kod kojih je tek započeto liječenje dijalizom, a kandidati su za transplantaciju bubrega, koji još nemaju razvijene teške kalcifikate krvnih žila i hiperkalcemiju, neće imati veće štete od početnog liječenja hiperfosfatemije vezačima fosfata na bazi kalcija. Bolesnika koji nemaju razvijenu aterosklerozu prije početka nadomještanja bubrežne funkcije nema puno i obično su to mlađi bolesnici kod kojih je bubrežna bolest počela kao akutno bubrežno zatajenje (npr. brzoprogresivni glomerulonefritis, obostrana nefrektomija radi traume ili tumora bubrega) s brzom progresijom u kronično bubrežno zatajenje ovisno o liječenju dijalizom. Kod vrlo malog broja takvih bolesnika, već od samog početka nadomještanja bubrežne funkcije, može biti postavljena trajna medicinska kontraindikacija za liječenje transplantacijom bubrega (npr. cistektomirani bolesnici, nesuradljivi bolesnici s teškim psihičkim poremećajima, neprihvaćanje liječenja transplantacijom). Kod njih se očekuje dugogodišnje, doživotno liječenje dijalizom pa bi primjena sevelamera od samog početka mogla dati korisne rezultate u prevenciji kardiovaskularnog pobola i smrtnosti.

Zaključak

Ranim liječenjem hiperfosfatemije na temelju važećih preporuka stručnih nefroloških društava, moguće je poboljšati kvalitetu života i produljiti životni vijek bolesnika s KBB. Sevelameru treba dati prednost u odnosu na vezače fosfata na bazi kalcija kod bolesnika liječenih nadomještanjem bubrežne funkcije kada adekvatnom prehranom, učinkovitom dijalizom, primjenom metabolita vitamina D i vezačima fosfata na bazi kalcija te uz uvjet dobre suradljivosti bolesnika, nismo u mogućnosti dobro regulirati hiperfosfatemiju. Sevelamer karbonat je lijek izbora u liječenju hiperfosfatemije u bolesnika na dijalizi s dokazanim srčanožilnim kalcifikacijama i/ili kalcifikacijama mekih tkiva. Osim dobre kontrole hiperfosfatemije, primjenom sevelamer karbonata iskorištavamo i njegove brojne pozitivne pleiotropne učinke s ciljem smanjenja srčanožilnog pobola i smrtnosti bolesnika s KBB.

Literatura

  1. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD–MBD). Kidney Int Suppl. 2009;113:1-130.
  2. Heine G, Seiler S, Fliser D. FGF-23: the rise of a novel cardiovascular risk marker in CKD; Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3072-81.
  3. Scialla JJ, Wolf M. Roles of phosphate and fibroblast growth factor 23 in cardiovascular disease.  Nat Rev Nephrol. 2014;10:268-78.
  4. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism,  mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-18.
  5. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42:1-202.
  6. Rastogi A. Sevelamer revisited: pleiotropic effects on endothelial and cardiovascular risk factors in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2013;7:322-42.
  7. Yeun JY, Levine RA, Mantadilok V, Kaysen GA. C-Reactive protein predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2000;35:469–76.
  8. Schinke T, Amendt C, Trindl A, Pöschke O, Müller-Esterl W, Jahnen-Dechent W. The serum protein alpha2-HS glycoprotein/fetuin inhibits apatite formation in vitro and in mineralizing calvaria cells. A possible role in mineralization and calcium homeostasis. J Biol Chem. 1996;271:20789–96.
  9. Lu L, Hu FQ, Gong JH, i sur. Sevelamer hydrochloride impact on the microinflammatory state in diabetic kidney disease patients with MHD. Clin Nephrol. 2014;14:376.
  10. Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002;62:245-52.
  11. Qunibi WY, Hootkins RE, McDowell LL. Treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients: The Calcium Acetate Renagel Evaluation (CARE Study). Kidney Int. 2004;65:1914-26.
  12. Guerin AP, London GM, Marchias SJ, Metivier F. Arterial stiffnes and vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1014-21.
  13. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S i sur. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients: A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J Am Coll Cardiol 2002;39:695-701.
  14. Chertow GM1, Raggi P, McCarthy JT i sur. The effects of sevelamer and calcium acetate on proxies of atherosclerotic and arteriosclerotic vascular disease in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 2003;23:307-14.
  15. Wang C, Liu X,  Zhou Y, i sur. New Conclusions Regarding Comparison of Sevelamer and Calcium-Based Phosphate Binders in Coronary-Artery Calcification for Dialysis Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One. 2015;10:e0133938.
  16. Patel L, Bernard LM, Elder GJ. Sevelamer Versus Calcium-Based Binders for Treatment of Hyperphosphatemia in CKD: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:232-44.
  17. Braunlin W, Zhorov E, Guo A, Bile acid binding to sevelamer HCl. Kidney Int. 2002 ;62:611-9.
  18.  St. Peter WL,  Fan Q, Weinhandl E. Economic Evaluation of Sevelamer versus Calcium-Based Phosphate Binders in Hemodialysis Patients: A Secondary Analysis using Centers for Medicare & Medicaid Services Dana. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 1954–61.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
MaxfluZipantola PROTECTOlfen gel
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
PLIVIT D 2000
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: