Odgovor na psihofarmake izrazito je promjenjiv te se u svakodnevnoj praksi uočavaju nuspojave pri niskim dozama, izostanak učinka unatoč adekvatnoj dozi i trajanju liječenja te potreba za čestim izmjenama terapije. Takav pristup pokušaja i pogrešaka produljuje vrijeme do poboljšanja te povećava vjerojatnost prekida liječenja. Farmakogenomika (PGx) može biti korisna u odabranim kliničkim situacijama, osobito kada postoji sumnja da je problem povezan s izloženošću lijeku – metabolizmom, interakcijama ili fenokonverzijom (1–5). 

U području rezistentne depresije (TRD), uz klasičnu farmakokinetičku PGx, sve se više istražuju genetsko-epigenetičkibiomarkeri i miRNA kao mogući pokazatelji odgovora na ketamin/esketamin i somatske intervencije (npr. EKT), no za rutinsku primjenu još nisu dovoljno potvrđeni (6). 

U kliničkoj se praksi farmakogenetički nalazi najčešće tumače kroz fenotip metabolizatora (spori, intermedijarni, normalni, brzi/ultrabrzi), koji pomaže u procjeni izloženosti lijeku te rizika nuspojava ili neučinkovitosti pri standardnim dozama (7–10). 

Fenokonverzija je jedna od ključnih zamki u interpretaciji farmakogenetičkoga nalaza. Aktivnost enzima mogu promijeniti inhibitori i induktori, ali i okolišni čimbenici, pa se metabolički fenotip može funkcionalno razlikovati od onoga koji proizlazi iz genotipa (npr. pri inhibiciji CYP2D6). Stoga nalaz uvijek treba tumačiti u kontekstu aktualne terapije, promjena terapije i navika poput pušenja, osobito kod lijekova koji ovise o CYP1A2 (2, 4, 5). 

Klinička vrijednost PGx nalaza ovisi o tome postoji li jasna i transparentna preporuka za konkretan par gen–lijek (prilagodba doze, odabir alternativnog lijeka ili pojačano praćenje). U smjernicama CPIC-a (engl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) i DPWG-a (engl. Dutch Pharmacogenetics Working Group) više puta je naglašeno kako sama prisutnost gena na panelu ne znači automatski i postojanje korisne preporuke (5, 7, 8, 11). 

U kliničkoj primjeni najkorisnije je osloniti se na smjernice koje eksplicitno navode što učiniti za određeni genotip i lijek: CPIC i DPWG (7–10, 12). U stručnoj izjavi Međunarodnog društva za psihijatrijsku genetiku (engl. International SocietyofPsychiatricGenetics, ISPG) naglašena je selektivna primjena, potreba za edukacijom i realnim očekivanjima te oprez kod testova dostupnih izravno potrošačima i netransparentnih izvještaja (3). Primjeni dodatno pridonose pregledni radovi i izvori koji opisuju kako PGx uklopiti u kliničke procese, izvještavanje i sustave potpore odlučivanju (1, 4, 5, 11, 13, 14). 

Uži pojam farmakogenetičkog testiranja u pravilu se odnosi na mali broj varijanti s neposrednim učinkom na metabolizam i sigurnost lijekova (npr. CYP2D6, CYP2C19), dok farmakogenomika može uključivati širi skup gena i mehanizama te njihovu integraciju u algoritme potpore odlučivanju. U oba slučaja ključan je isti princip: nalaz je koristan samo ako je povezan s jasnom kliničkom preporukom (1–5, 7, 8, 11).

Najviše klinički upotrebljivih preporuka u psihijatriji odnosi se na antidepresive, osobito selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI). Varijante CYP2C19 značajno utječu na izloženost citalopramu/escitalopramu i sertralinu, dok CYP2D6 značajno utječe na paroksetin i venlafaksin (7–9, 15–17). Smjernice CPIC-a (2023.) daju preporuke za CYP2D6, CYP2C19 i CYP2B6 te naglašavaju primjenu u ekstremnim fenotipovima (PM/UM) ili kada klinička slika upućuje na neočekivanu izloženost lijeku (7). DPWG smjernica za SSRI predstavlja praktičan europski okvir za prilagodbu doze ili odabir alternative (8). 

Uz same smjernice, klinički je korisno naglasiti kako se najveći dio praktične vrijednosti PGx-a kod antidepresiva odnosi na predikciju izloženosti lijeku, a ne izravno na predikciju antidepresivnog učinka kao takvog. Drugim riječima, genotip najčešće pomaže odgovoriti na pitanje zašto bolesnik pri standardnoj dozi razvija nuspojave ili ne postiže očekivanu koncentraciju lijeka, dok na konačni terapijski odgovor i dalje snažno utječu klinički čimbenici (težina bolesti, komorbiditeti, adherencija, psihosocijalni čimbenici i interakcije) (1, 2, 5, 7, 8, 11). Ovo je važno i za postavljanje realnih očekivanja kod kliničara i bolesnika. 

U svakodnevnom radu posebno su korisne situacije u kojima se PGx nalaz može odmah povezati s kliničkom slikom: npr. rana pojava nuspojava pri nižim dozama SSRI-a, neuobičajena osjetljivost na sedaciju ili gastrointestinalne nuspojave, ili izostanak učinka unatoč dobroj adherenciji i adekvatnom trajanju liječenja. U tim slučajevima nalaz CYP2C19/CYP2D6 fenotipa može pomoći u odluci o sporijoj titraciji, nižoj ciljnoj dozi ili odabiru alternativnog lijeka, umjesto ponavljanoga empirijskog “pokušaja i pogreške” (7–10, 15–17). 

Dodatno, iako su SSRI/SNRI najčešći fokus, triciklički antidepresivi (TCA) ostaju važan primjer “idealne” primjene PGx-a jer kombiniraju jasne farmakokinetičke odnose, klinički relevantne nuspojave i mogućnost terapijskog praćenja koncentracije lijeka. U takvim slučajevima PGx i TDM (engl. Therapeutic Drug Monitoring) imaju komplementarne uloge: PGx pomaže u odabiru početne strategije doziranja, a TDM potvrđuje stvarnu izloženost kod konkretnog bolesnika, osobito kada postoje interakcije ili sumnja na fenokonverziju (10, 18). 

Za farmakodinamičke gene poput SLC6A4 (SERT) i HTR2A − CPIC naglašava kako trenutni dokazi ne podupiru rutinske preporuke doziranja ili odabira antidepresiva samo na temelju tih varijanti (7, 11). To je klinički važna poruka jer su ti geni češće prisutni na komercijalnim panelima, ali bez jasne kliničke primjenjivosti. 

Triciklički antidepresivi posebno su pogodno područje za primjenu PGx-a zbog uže terapijske širine i mogućnosti terapijskog monitoriranja koncentracija. CPIC smjernice za TCA nude jasne preporuke prema kombinaciji CYP2D6/CYP2C19 fenotipa, a PGx se ovdje češće nadopunjuje TDM-om, osobito u kompleksnim slučajevima (10, 18). Sažeti pregled klinički primjenjivih parova gen–lijek i tipičnih odluka za odabrane psihofarmake prikazan je u tablici 1. 

U velikome pragmatičnom randomiziranom kliničkom ispitivanju PRIME Care dostupnost PGx rezultata smanjila je propisivanje antidepresiva s predviđenim nepovoljnim gen–lijek interakcijama, dok je učinak na remisiju bio ograničen na razini cijele populacije (19). U drugim randomiziranim ispitivanjima (npr. GUIDED te dodatna kontrolirana RCT ispitivanja) zabilježeni su heterogeni učinci, pri čemu su razlike između skupina češće uočene u pojedinim sekundarnim ishodima ili u podskupinama bolesnika nego u konzistentnom poboljšanju primarnih ishoda kroz sve studije (20–23). 

Metaanalize upućuju na ograničenu korist u smislu odgovora i remisije, uz znatnu heterogenost rezultata, pa je najrazumnije PGx primjenjivati ciljano u bolesnika kod kojih se očekuje veća vjerojatnost koristi (24). U praksi to znači da PGx u depresiji najčešće pomaže u odabiru prikladnijeg lijeka i doze te u izbjegavanju nepovoljnih kombinacija, dok je njegova vrijednost kao samostalnog prediktora remisije ograničena (1–5, 11). 

Kod antipsihotika klinička je primjena PGx-a selektivna. U praksi se najkorisniji farmakokinetički dio odnosi ponajprije na varijante u CYP putovima, dok su farmakodinamički kandidati heterogeniji i rjeđe klinički primjenjivi (1, 4, 5, 11). U europskom kontekstu, PGx interpretacija antipsihotika najčešće se oslanja na DPWG preporuke za CYP2D6, CYP3A4 i CYP1A2 (12). 

Za više antipsihotika postoje smjernicama definirane preporuke temeljene na metaboličkom fenotipu, osobito kada je poznat CYP2D6 (npr. aripiprazol, brekspiprazol, haloperidol, pimozid, risperidon, zuklopentiksol) te CYP3A4 (npr. kvetiapin) (12, 25). U kliničkoj praksi to je najrelevantnije u situacijama izraženih nuspojava pri nižim dozama, izostanka odgovora uz dobru adherenciju ili kod polifarmacije, kada se sumnja na nepovoljnu izloženost lijeku (5, 11, 25). 

CYP2D6 genotip značajno utječe na izloženost risperidonu i aripiprazolu; smanjena CYP2D6 aktivnost povezana je s višom dozi-normaliziranom izloženošću aktivnoj frakciji ovih lijekova, a kod risperidona je opisana povezanost varijabilnosti CYP2D6 s terapijskim neuspjehom (26). Sustavni pregled i metaanaliza dodatno potvrđuju da je smanjena aktivnost CYP2D6 povezana s višim dozi-korigiranim koncentracijama risperidona, kao i aktivnom frakcijom (risperidon + 9-hidroksirisperidon) (27). 

Kod bolesnika liječenih dugodjelujućim (LAI) risperidonom, učinak CYP2D6 fenotipa na sistemsku izloženost može biti uvjetovan varijantom ABCG2 421C>A, dok su polimorfizmi ABCG2 i ABCB1 povezani s kliničkim odgovorom neovisno o sistemskoj izloženosti lijeku (30). 

Pri interpretaciji PGx nalaza u primjeni antipsihotika važno je izbjeći prejednostavne zaključke jer na kliničku sliku često istodobno utječe više čimbenika (doza, trajanje liječenja, komedikacija, somatske bolesti i individualna osjetljivost na nuspojave). Stoga PGx u ovom području ima najveću vrijednost kao dopuna cjelovitoj kliničkoj procjeni i praćenju bolesnika (1, 4, 5, 11). Posebnu složenost predstavljaju lijekovi kod kojih značajnu ulogu ima CYP1A2 jer okolišni čimbenici – osobito pušenje – mogu bitno promijeniti izloženost lijeku. U praksi to znači da prestanak ili značajno smanjenje pušenja može dovesti do porasta koncentracija i nuspojava, dok ponovno uvođenje ili intenziviranje pušenja može sniziti koncentracije i oslabiti učinak; zato su anamneza i praćenje pušenja ključni elementi interpretacije, osobito kod klozapina i olanzapina (1, 2, 4, 12, 18, 25). 

Za razliku od antipsihotika i dijela antidepresiva, gdje su farmakokinetičke PGx preporuke već relativno jasno razrađene, kod stabilizatora raspoloženja i antiepileptika u bipolarnom poremećaju većina farmakogenomskih nalaza još je u istraživačkoj fazi i ne upotrebljava se rutinski u kliničkoj praksi (28, 29). Primjerice, konzorcijska studija MoStGen izvijestila je o genome-wide signalu povezanom s odgovorom na lamotrigin, uz naglasak kako su prije kliničke primjene potrebne replikacije i dodatna potvrda (29). U širem smislu, poligenskifarmakogenomski pristupi i dalje su u razvoju te trenutačno nemaju dovoljno dokaza za rutinsku primjenu u ovom području (28). 

Kod anksiolitika je klinička primjena PGx-a općenito ograničenija nego kod antidepresiva i antipsihotika te se češće svodi na procjenu metabolizma i interakcija nego na formalne smjernice doziranja. Stoga su u praksi često važnije interakcije i klinički čimbenici nego sam genotip, uz iznimke u odabranim situacijama (1, 2, 4). 

Sažet prikaz najčešćih kliničkih situacija u kojima se razmatra testiranje te osnovnih koraka interpretacije nalaza prikazan je u tablici 2. 

Pregled najčešćih psihofarmaka i relevantnih metaboličkih putova (CYP/UGT) prikazan je u tablici 3.

Na temelju dostupnih dokaza farmakogenetičko testiranje najracionalnije je provoditi ciljano. Najviše koristi očekuje se kod bolesnika s (1) nuspojavama pri standardnim ili niskim dozama; (2) izostankom odgovora uz dobru adherenciju i adekvatno trajanje; (3) polifarmacijom i sumnjom na interakcije; (4) ponavljanim terapijskim neuspjesima (1–5, 11). 

Prije interpretacije nalaza treba provjeriti moguće uzroke fenokonverzije (inhibitori/induktori, promjene pušenja, promjene terapije) (2, 4, 5). Potom je potrebno slijediti CPIC/DPWG preporuke za konkretan par gen–lijek (7–10, 12). Organizacijski, implementacija je uspješnija kada je rezultat trajno pohranjen i dostupan pri svakom propisivanju te kada se rabi standardiziran izvještaj (genotip → fenotip → preporuka), uz mogućnost informatičke potpore u odlučivanju (13, 14). 

PGx testiranje može biti reaktivno (nakon nuspojava ili terapijskog neuspjeha) ili pre-emptive (rezultat je dostupan prije propisivanja i upotrebljava se tijekom više epizoda liječenja). Reaktivni pristup je organizacijski jednostavniji u početnoj fazi implementacije, dok testiranje prije propisivanja lijeka može donijeti veću kumulativnu korist u bolesnika s polifarmacijom i kroničnim tijekom, uz mogućnost integracije nalaza u informacijski sustav kako bi se pri propisivanju automatski prikazale relevantne preporuke i upozorenja (4, 13, 14, 20). 

U praktičnom radu korisno je unaprijed definirati i način praćenja učinka PGx preporuke nakon promjene terapije. To uključuje bilježenje razloga testiranja, očekivane kliničke implikacije nalaza, planirane promjene doze ili lijeka te procjenu podnošljivosti i učinka u kontrolnom terminu. Takav strukturirani pristup olakšava procjenu stvarne korisnosti nalaza u pojedinog bolesnika i smanjuje rizik da se rezultat testiranja tumači izvan kliničkoga konteksta. U ustanovama koje postupno uvode PGx dodatnu vrijednost imaju standardizirani obrasci bilježenja i vidljivo pohranjivanje nalaza u medicinskoj dokumentaciji, kako bi rezultat ostao dostupan i pri budućim epizodama liječenja (1–5, 11, 13, 14). 

Za uspješnu implementaciju u ustanovi korisno je unaprijed definirati jednostavan klinički tijek: tko indicira testiranje, tko interpretira nalaz, gdje se nalaz bilježi i kako se upotrebljava pri sljedećem propisivanju. Nalaz je najkorisniji kada je prikazan u standardiziranom obliku (genotip, prevedeni fenotip, kratka klinička implikacija i poveznica na smjernice), a ne samo kao popis varijanti bez konteksta (1–5, 11, 13, 14). Time se smanjuje rizik pogrešne interpretacije i olakšava ponovna uporaba nalaza u budućim epizodama liječenja. 

Jednako je važna i komunikacija s bolesnikom. Korisno je naglasiti kako PGx testiranje najčešće pomaže u procjeni metabolizma i podnošljivosti lijekova te može usmjeriti izbor ili doziranje, ali ne može pouzdano predvidjeti hoće li pojedini lijek “sigurno djelovati”. Takav način objašnjavanja smanjuje nerealna očekivanja i povećava prihvaćanje rezultata kao dijela šireg plana liječenja (1–5, 11). 

U psihijatriji je razumno započeti s minimalnim panelom: CYP2D6 i CYP2C19, a za odabrane lijekove i CYP2B6, uz selektivno proširenje prema indikaciji i terapijskim mogućnostima ustanove (5, 7–9, 11). Ovakav pristup smanjuje rizik prekomjerne interpretacije slabije poduprtih farmakodinamičkih varijanti i olakšava standardizaciju u ustanovi (1–5, 7, 8, 11). 

U kompleksnim slučajevima PGx se dobro nadopunjuje terapijskim praćenjem koncentracija (TDM), osobito kod TCA i antipsihotika kod kojih je izloženost klinički važna i varijabilna (10, 18). Ako se genotip i klinička slika ne slažu, treba razmotriti fenokonverziju, adherenciju, interakcije i po potrebi TDM (2, 4, 5, 18). 

Ograničenja PGx-a u psihijatriji uključuju heterogenost testova i izvještavanja, varijabilnu kvalitetu dokaza za dio gena te kliničku heterogenost ishoda (1–5, 11). Dio kliničkih studija proveden je uz komercijalne testove i zaštićene algoritme, što može ograničiti usporedivost i širu primjenu rezultata; zato je u rutinskoj praksi preporučljivo osloniti se na transparentne smjernice (CPIC/DPWG) i parove gen–lijek s jasnim preporukama (5, 7–12). 

Dodatni praktični problem u interpretaciji literature jest činjenica kako različite studije upotrebljavaju različite panele, različite algoritme za klasifikaciju povoljnih i nepovoljnih kombinacija te različite kliničke ishode. Stoga rezultati pojedinih randomiziranih studija nisu uvijek izravno usporedivi, a zaključke metaanaliza treba tumačiti uz oprez (1–4, 11, 19–24). Upravo zato pregledni radovi i radovi konsenzus skupina naglašavaju kako je za rutinsku praksu najsigurnije osloniti se na transparentne preporuke za konkretne parove gen–lijek, uz postupno širenje primjene kako raste razina dokaza (1–5, 7, 8, 11). 

S etičkog aspekta, važni su informirani pristanak, zaštita privatnosti genetičkih podataka i jasna komunikacija bolesniku što test može, a što ne može predvidjeti (3–5, 11). U komunikaciji je korisno naglasiti da se testiranje ponajprije odnosi na metabolizam/izloženost i sigurnost, a ne na determinističku prognozu poremećaja ili garanciju terapijskog odgovora (1–4). 

Klinički prikazi slučajeva dodatno ilustriraju kako farmakogenetičko razmatranje može pomoći u razumijevanju neočekivanih ili izraženih nuspojava tijekom psihofarmakoterapije, uz nužnost tumačenja nalaza u širemu kliničkom kontekstu (31). 

Iz perspektive kliničke primjene posebno je važno razlikovati preporuke koje se mogu neposredno primijeniti u svakodnevnom radu od istraživačkih nalaza koji još nemaju dovoljno čvrstu osnovu za promjenu terapije. Takvo razgraničenje smanjuje rizik preširoke interpretacije nalaza i olakšava donošenje odluka u skladu s razinom dokaza, osobito kada se upotrebljavaju paneli koji uključuju veći broj farmakodinamičkih varijanti (1–5, 7, 8, 11).