Prof. dr. sc. Davor Jančuljak, dr. med. specijalist neurolog
18.05.2021.
U liječenju migrene treba odabrati lijek koji ima pouzdanu učinkovitost u zaustavljanju glavobolje i popratnih simptoma, koji je dobro podnošljiv i ne utječe na komorbiditete.
Liječenje migrene prilagođeno je individualnim potrebama bolesnika. Kako bi se izbjegao nasumičan izbor lijekova, treba odabrati lijek koji ima pouzdanu učinkovitost u zaustavljanju glavobolje i popratnih simptoma, koji je dobro podnošljiv i ne utječe na komorbiditete. Farmakološko liječenje može biti usmjereno samo na abortivnu akutnu terapiju ako se migrena rijetko javlja, nema teži klinički oblik i ne uzrokuje značajne poremećaje dnevnih životnih aktivnosti. Ako je onesposobljenost blaga, prvi lijek izbora može biti nesteroidni antireumatik, jednostavni ili kombinirani analgetik. U slučaju jače onesposobljenosti može se odmah dati specifični analgetik iz razreda triptana, koji se također daju u slučaju neuspjeha prve linije akutnog liječenja migrene blažeg intenziteta. Profilaktičko liječenje migrene treba započeti kod učestalih epizodnih i kroničnih oblika migrene i neuspjeha akutne terapije koji se dokumentiraju praćenjem u dnevniku glavobolje. Prva linija liječenja prema dostupnosti lijekova u Hrvatskoj su oralni nespecifični profilaktici iz razreda betablokatora (propranolol i metoprolol) i antiepileptika (topiramat), a u drugoj liniji triciklički antidepresiv (amitriptilin). Ako je terapija neuspješna nakon dva pokušaja liječenja s dva različita oralna profilaktika u bolesnika koji imaju najmanje 4 dana migrene mjesečno, prema stručnim smjernicama treba propisati specifičnu profilaktičku terapiju – monoklonska antitijela na kalcitonin gen-povezani peptid (CGRP) (fremanezumab ili galkanezumab) ili na receptor CGRP (erenumab). Specifični profilaktici za migrenu imaju prednost u odnosu na nespecifične: jednostavnu uporabu, brzi početak djelovanja, postojanu učinkovitost, bolju podnošljivost i sigurnosni profil.
Prije početka liječenja u bolesnika sa sumnjom na migrensku glavobolju potrebno je potvrditi dijagnozu migrene i odrediti o kojem se kliničkom obliku radi. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih kriterija postavljenih u 3. izdanju Međunarodne klasifikacije glavobolja (1). Uz epizodne oblike migrene važno je prepoznati kroničnu migrenu, a uz to utvrditi je li udružena s ovisnošću o prekomjernom uzimanju do tada uzimanih analgetika. Važno je voditi dnevnik glavobolje kako bi se procijenila ne samo učinkovitost dotadašnje analgetske terapije već i identificirala frekvencija glavobolje. Ako se migrenska glavobolja javlja rijetko, bit će obično dovoljna akutna abortivna terapija, a ako se radi o učestaloj, dugotrajnoj glavobolji, koja može biti praćena neugodnim prolaznim neurološkim ili vegetativnim simptomima, potrebno je uz akutnu abortivnu terapiju provesti profilaktičku terapiju. Potrebno je također prepoznati komorbiditete koji ograničavaju primjenu terapije za migrenu kao i specifičnih stanja u kojima se bolesnik nalazi. Uz određivanje terapije treba eliminirati ili kontrolirati čimbenike koji okidaju migrenske napade. Plan svakog liječenja je individualan i zahtijeva suradnju bolesnika. Uz farmakoterapiju obuhvaća i nefarmakološke metode liječenja te higijensko-dijetetske mjere i promjene načina stila života.
Za migrenu se koriste brojni analgetici za kupiranje akutnog napada. Izbor analgetika ovisi o težini napada, pridruženim simptomima kao što su mučnina i povraćanje, komorbidnim problemima i reakciji bolesnika na liječenje. Postoje dva pristupa u akutnom liječenju:
1. Postupni pristup – gdje se prvo ordiniraju nespecifični jednostavni analgetici (acetilsalicilna kiselina i paracetamol) ili nesteroidni antireumatici (diklofenak, ibuprofen, naproksen, ketoprofen) koji imaju visoku razinu dokaza učinkovitosti u migreni. Ako oni nisu učinkoviti ili izazivaju neželjene učinke, prelazi se na specifične analgetike (u Hrvatskoj su to triptani) ako nisu kontraindicirani.
2. Stratificirani pristup – koji je temeljen na bolesnikovom stupnju onesposobljenosti uslijed migrene. Ako je onesposobljenost blaga, koriste se nespecifični analgetici/nesteroidni antireumatici u prvoj liniji liječenja, a ako je onesposobljenost umjerena do jaka, prvi su izbor u liječenju specifični lijekovi triptani ako ne postoje kontraindikacije zbog komorbiditeta.
U sustavu hrvatskoga zdravstvenog osiguranja u smjernici za propisivanje triptana na recept traži se da to bude na prijedlog neurologa.
Mogućnosti izbora analgetika u Hrvatskoj u liječenju akutnog napada migrene prikazane su u tablici 1.
Ako je uz migrensku glavobolju izražena mučnina i povraćanje, uz antiemetike i rehidraciju treba dati parenteralne pripravke nespecifičnih i/ili specifičnih analgetika (npr. metamizol).
Važno je kontrolirati frekvenciju uzimanja analgetika (osobito bezreceptnih kombiniranih pripravaka) da bi se izbjegla pojava glavobolje ovisne o prekomjernom uzimanju lijekova. Opiodi brzo izazivaju glavobolju ovisnu o analgeticima, već nakon nekoliko tjedana primjene, stoga se izbjegavaju u akutnoj terapiji migrene, osim kao zadnja linija liječenja refraktorne migrene.
Triptani su selektivni agonisti serotoninskih receptora razreda 1B i 1D, koji svoje specifično djelovanje u migrenskom napadu postižu inhibicijom procesa u neurovaskularnoj upali u trigeminovaskularnom kompleksu. Preko 70 % bolesnika povoljno reagira na njihovu uporabu u migrenskom napadu. Ako se učinak ne postigne jednim triptanom, postoji mogućnost da će bolesnik reagirati na drugi triptan jer se oni razlikuju u svojim farmakološkim svojstvima. Zbog jakog vazokonstriktornog djelovanja kontraindicirani su u kardioloških, cerebrovaskularnih bolesnika i osoba s nereguliranom hipertenzijom (2). U tablici 2. nalazi se prikaz svih sedam triptana, a četiri od njih (sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan i eletriptan) registrirani su u Hrvatskoj.
Alkaloidi žiška (ergotamin i dihidroergotamin) su prije pojave triptana bili jedini specifični analgetici za migrenu. Danas su zbog svojih nuspojava i varijabilne učinkovitosti napušteni u Hrvatskoj, ali još su značajno prisutni u SAD-u i mnogim zemljama svijeta.
Ditani (lasmiditan) su selektivni agonisti serotoninskog receptora razreda 1F. Nemaju vazokonstriktorski učinak pa su pogodna zamjena za triptane u kardioloških, cerebrovaskularnih i hipertenzivnih bolesnika. Nisu registrirani u Europi (3).
Gepanti (ubrogepant i rimegepant) su nova klasa lijekova malih molekula antagonista receptora CGRP koji se za razliku od monoklonskih antitijela na CGRP za sada koriste samo u akutnom liječenju migrene. Nisu registrirani u Europi (3).
Indikaciju za početak profilaktičke terapije migrene postavlja kliničar u dogovoru s bolesnikom. Pritom je ključni kriterij kliničko obilježje migrene koje utječe na kvalitetu života bolesnika, uz učinkovitost i podnošljivost dosadašnje abortivne terapije i prisutnost komorbiditeta.
Osnovno kliničko obilježje u bolesnika s epizodnom migrenom koje treba razmotriti pri odluci da se uvede nespecifični oralni profilaktik, povećana je frekvencija napada migrene. U eri prije pojave specifičnih profilaktika za migrenu bilo je dovoljno da bolesnik ima više od dva napada (u nekim smjernicama 4 i više) mjesečno migrene nedefiniranog trajanja da bi se bolesniku predložio profilaktik (2, 4, 5). Kao pomoćni kriterij navodilo se trajanje pojedinačnog napada migrene duže od 48 sati (2). Sada se kao kriterij za uvođenje migrenske profilakse u epizodnoj i kroničnoj migreni ne navodi broj napada, već dokumentirana pojava 4 kalendarska dana migrenske glavobolje mjesečno koji se mogu javiti svaki zasebno u odvojenom napadu ili skupno zaredom u jednom ili više napada (6).
Neovisno o frekvenciji migrenskih dana treba razmotriti sljedeće čimbenike kod donošenja odluke o uvođenju profilakse:
– reakcija bolesnika na abortivnu terapiju migrenskih napada, uključujući nepodnošljivost lijekova i pogoršanje komorbiditeta te razvoj ovisnosti o analgeticima,
– prisutnost neuobičajenog oblika migrene (hemiplegična migrena, migrena moždanog debla, prolongirana aura u migreni ili migrenski infarkt),
– poremećena kvaliteta života, poslovne obaveze ili školovanje bolesnika zbog nepodnošljivih napada ili značajno ometanje njegovih dnevnih aktivnosti zbog migrene,
– preferencija bolesnika, odnosno želja za što manjim brojem akutnih napada migrene.
Prisutnost najmanje jednog od navedenih kriterija dovoljna je da se započne profilaksa nespecifičnim profilaktikom u epizodnoj i kroničnoj migreni.
Ako bolesnik ima epizodnu migrenu, liječenje treba započeti nespecifičnim oralnim profilaktikom. Prvenstveno treba izabrati liječenje lijekovima koji imaju najvišu razinu učinkovitosti utemeljenu na dokazima vodeći računa o dostupnosti lijeka, komorbiditetima i demografskim obilježjima bolesnika (spol i dob). Prema europskim smjernicama u prvu liniju profilaktičkog liječenja spadaju betablokatori propranolol i metoprolol, blokator Ca kanala flunarizin te antiepileptici topiramat i valproat (7).
Ako je u pitanju bolesnica u reproduktivnoj dobi, treba izbjegavati primjenu valproata, a ako nema drugog izbora, treba posavjetovati bolesnicu u vezi planiranja trudnoće i/ili zaštititi je kontracepcijom (8).
Nakon odabira profilaktika treba započeti liječenje s malom dozom lijeka i povećavati dok se ne postigne klinički učinak u redukciji frekvencije migrenskih dana ili dok neželjeni događaji ne ograniče dozu.
Prva procjena učinka liječenja (smanjenje frekvencije migrene barem 30 %) obično se može učiniti 6 tjedana do 2 mjeseca nakon početka liječenja, a učinak se može pokušati poboljšati povećanjem doze do maksimalne dozvoljene do kraja trećeg mjeseca liječenja. Ako frekvencija migrene bude manja za najmanje 50 %, postignut je cilj profilaktičkog liječenja i ono se može završiti, ali i produljiti za još 3 mjeseca radi održavanja povoljnog učinka.
Ako se nakon 3 mjeseca profilakse ne smanji frekvencija epizodne migrene za barem 50 %, profilaksa se smatra neuspješnom i prekida se liječenje dosadašnjim profilaktikom. Profilaksa se može smatrati neuspješnom i zbog nemogućnosti uzimanja profilaktika zbog komorbiditeta, nepodnošljivosti ili lošeg pridržavanja režima doziranja.
Tada se može započeti liječenje novim profilaktikom iz druge klase lijekova iz prve linije liječenja, a ako to nije moguće, lijekom iz druge ili treće linije liječenja.
U bolesnika s kroničnom migrenom mogu se koristiti peroralni profilaktici koji su registrirani za profilaksu epizodne migrene, kako bi se smanjenjem frekvencije napadaja kronična migrena preobrazila u epizodnu migrenu. Ako oralni profilaktici nisu uspješni u liječenju bolesnika s kroničnom migrenom, može se primijeniti parenteralna aplikacija botulin toksina tipa A.
Nakon neuspjeha profilaktičkog liječenja epizodne migrene s dva ili više oralna profilaktika ili kronične migrene s najmanje dva oralna profilaktika i/ili botulin toksinom tipa A, treba razmotriti specifično profilaktičko liječenje s monoklonskim antitijelima na CGRP/receptor CGRP (6).
Detaljan prikaz lijekova prema kvaliteti znanstvenih dokaza učinkovitosti i načinu njihove primjene u kliničkoj praksi nalazi se u tablici 3.
Betablokatori. Najkvalitetniji dokazi o učinkovitosti u sprječavanju epizodne migrene dostupni su za propranolol i metoprolol. Dokazi o profilaktičkim učincima drugih beta blokatora manje su dobro potvrđeni (9).
Antiepileptici. Učinci topiramata u profilaksi epizodne migrene dokazani su u brojnim randomiziranim studijama (10). Zbog svojih teratogenih svojstava kod žena u fertilnoj dobi, valproična kiselina može se propisati samo ako nije mogući drugi oblik profilakse i nakon osiguranja sigurne kontracepcije (8). Lamotrigin je učinkovit u smanjenju učestalosti napada u bolesnika s migrenom s aurom, ali ne i bez aure (11).
Blokatori kalcijevih kanala. Jedini blokator kalcijevih kanala koji ima siguran učinak i koristi se u prvoj liniji profilakse epizodne migrene je flunarizin. Nije registriran u Hrvatskoj.
Antidepresivi. Amitriptilin je triciklički antidepresiv koji ima dobar učinak u profilaksi epizodne migrene, ali i u profilaksi kronične glavobolje tenzijskog tipa gdje je lijek prvog izbora (12). Idealan je za profilaksu glavobolja gdje se uz migrenu javljaju i nemigrenske glavobolje, osobito one koje imaju elemente neuropatske boli.
Antidepresivi, selektivni inhibitori pohrane serotonina nisu učinkoviti u profilaksi migrene.
Antidepresivi, inhibitori pohrane serotonina i noradrenalina (dualni antidepresivi) koriste se u liječenju neuropatske boli i profilaksi kronične glavobolje tenzijskog tipa, a jedino za venlafaksin postoje dvije manje kontrolirane studije koje potvrđuju dobar učinak i u profilaksi epizodne migrene (13).
Nesteroidni protuupalni lijekovi. U menstrualnoj migreni, ako bolesnice imaju redoviti menstrualni ciklus, postoji mogućnost kratkotrajne profilakse uz primjenu naproksena počevši 2 dana prije očekivanog početka migrene, ukupno 6 do 7 dana (14).
Prema smjernicama Europske federacije za glavobolje profilaksa kronične migrene botulin toksinom A je vrlo učinkovita i dobro podnošljiva metoda liječenja (15). Prema stručnim smjernicama u Hrvatskoj, s obzirom na omjer troškova i korisnosti liječenja, botulin toksin tip A može se koristiti u drugoj liniji profilaktičkog liječenja kronične migrene tek nakon iscrpljivanja učinka ili nepodnošljivosti dva oralna profilaktika u prethodnim ciklusima liječenja (16).
Kalcitonin-gen povezani peptid (CGRP) je ključna molekula u okidanju migrenskog napada. Migrenski napad inicira se na periferiji živčanog sustava u trigeminovaskularnom kompleksu gdje CGRP uz vazodilataciju uzrokuje neurogenu upalu, zbivanje koje izaziva podražaje boli u mozgu. Kako migrena napreduje, periferna senzitizacija trigeminalnoga ganglija potiče senzitizaciju sekundarnih moždanih struktura s posljedičnim pogoršanjem glavobolja i povećanom hiperekscitabilnošću.
Da bi ostvario svoju funkciju, CGRP se veže na transmembranski receptor koji se sastoji od tri podjedinice: receptor activity-modifying protein 1(RAMP1), calcitonin-like receptor (CLR) i receptor component protein (RCP). Monoklonska antitijela na molekulu CGRP (fremanezumab, eptinezumab i galcanezumab) ili na sam receptor (erenumab) zbog svoje velike molekularne težine ne prolaze krvno moždanu barijeru i djeluju periferno u trigeminovaskularnom kompleksu gdje reverzibilno blokiraju vezivanje molekule CGRP na specifični receptor. Zbog dugotrajnog poluvremena života, za razliku od drugih lijekova koji se koriste u profilaksi migrene, apliciraju se jednom mjesečno (fremanezumab, erenumab i galkanezumab) ili u nekim slučajevima kvartalno (fremanezumab i eptinezumab). Budući da su visokohumanizirana antitijela, imaju mali imunogeni potencijal, dobro se podnose i metaboliziraju te nemaju interakciju s drugim lijekovima.
Pregled postojećih monoklonskih antitijela na CGRP i receptor nalazi se u tablici 4. (17 – 20).
Prema rezultatima metaanalize monoklonska antitijela na CGRP i CGRP receptor (fremanezumab, galkanezumab, eptinezumab i erenumab) za preventivno liječenje epizodne migrene značajno smanjuju mjesečne migrenske dane od početne vrijednosti do završetka ispitivanja (ponderirana srednja razlika [WMD] = –1,44; 95 % CI = [–1,68 do –1,19]; I2 = 6 %, p < 0,00001) i poboljšavaju stopu odgovora 50 % redukcije dana migrenske glavobolje mjesečno u usporedbi s placebo skupinom (RR = 1,51, 95 % CI = [1,37 do 1,66], I2 = 48 %, p < 0,00001) (17). U istim studijama ova metaanaliza pokazuje da monoklonska antitijela značajno smanjuju broj dana uzimanja lijekova specifičnih za migrenu od početne vrijednosti do kraja ispitivanja (WMD = –1,28, 95 % CI = [–1,66 do 0,90], I2 = 77 %, p < 0,00001) u usporedbi s placebo skupinom.
Nije bilo razlike u incidenciji nuspojava između skupine bolesnika na monoklonskim antitijelima i placebo skupine, osim veće incidencije boli na mjestu injiciranja u skupini koja je primala lijek (21).
Metaanaliza u skupini bolesnika s kroničnom migrenom pokazala je da su monoklonska antitijela na CGRP i CGRP receptor (fremanezumab, galkanezumab i erenumab) značajno smanjila mjesečne migrenske dane od početka ispitivanja u usporedbi s 3. mjesecom primjene lijeka (WMD = −2,03, 95 % CI = [−2,55 do −1,51], I 2 = 0 %, p < 0,00001) i poboljšala stopu odgovora 50 % (OR = 2,42, 95 % CI = [2,04 do 2,87], I2 = 0 %, p < 0,00001) te stopu odgovora 75 % (OR = 1,95, 95 % CI = [1,30 do 2,91], I2 = 0 %, p = 0,001) redukcije dana migrenske glavobolje mjesečno u usporedbi s 3. mjesecom primjene lijeka u odnosu na placebo (22). Također, u ovoj metaanalizi broj dana uzimanja lijekova specifičnih za migrenu od početka ispitivanja do 3. mjeseca primjene lijeka je značajno manji (WMD = −2,19, 95 % CI = [−2,59 do −1,80], I 2 = 0 %, p < 0,00001) u usporedbi s placebo skupinom. Nije bilo razlike u incidenciji nuspojava između skupine bolesnika na monoklonskim antitijelima i placebo skupine, osim veće incidencije nelagode na mjestu injiciranja u skupini koja je primala lijek (22).
Jedini zakonski obavezno zadovoljeni kriterij za početak terapije monoklonskim antitijelima na CGRP i CGRP receptor koje je odobrila Europska agencija za lijekove je postojanje najmanja 4 dana migrenske glavobolje u mjesec dana prije početka liječenja u odraslih bolesnika s migrenom. Tu je indikaciju prihvatio HZZO za uvrštavanje fremanezumaba, galkanezumaba i erenumaba na dopunsku listu lijekova u Hrvatskoj na preporuku specijaliste neurologa. Moguće je dakle započeti specifičnu profilaksu učestale epizodične i kronične migrene i bez prve linije profilakse nespecifičnim oralnim profilakticima ili botulin toksinom A. Međutim, pri takvoj odluci kliničar treba voditi računa o racionalnom propisivanju terapije, dostupnosti lijeka i educiranosti bolesnika, preferiranju oralnog prema parenteralnom obliku davanja lijekova i financijskim učincima za bolesnika i zdravstveni sustav.
U Europskim smjernicama (tablica 5.) prema mišljenju stručnjaka potrebno je prije početka davanja monoklonskih antitijela na CGRP i CGRP receptor provesti najmanje dva neuspješna davanja oralnih profilaktika za epizodičnu migrenu, a za kroničnu migrenu osim oralnih profilaktika dolazi u obzir i prethodna neuspješna aplikacija botulin toksina A (6). Ova je preporuka potkrijepljena uvjerljivim dokazima iz kliničkih studija za fremanezumab, galkanezumab i erenumab (23 – 27).
Radi izbjegavanja pogoršanja nakon isključenja dosadašnjega oralnog profilaktika u bolesnika koji ima ili je ranije imao kroničnu migrenu, stajalište je europskih stručnjaka da se oni ne ukidaju naglo kod početka terapije monoklonskim antitijelom, nego postupno kada se pokaže pozitivan klinički učinak nove terapije. Izuzetno se uz monoklonsko antitijelo na CGRP i CGRP receptor može naknadno dodati oralni profilaktik ako se unatoč redukciji broja napadaja bolesniku nedovoljno poboljšava kvaliteta života (6).
Povoljni učinak monoklonskog antitijela primjećuje se u prvim tjednima nakon davanja lijeka. Ako nema učinka u prvom mjesecu nakon davanja lijeka, isti lijek valja ponoviti još jednom ili dva puta u razmacima od mjesec dana, odnosno kvartalno. Ako je nakon tog razdoblja učinak lijeka dobar, treba ga ponavljati najmanje 6 mjeseci, a u nekim slučajevima i do 12 mjeseci (6).
U kontroliranim studijama s monoklonskim antitijelima na CGRP i CGRP receptor u prevenciji migrene bili su uključeni i bolesnici koji su uz migrenu imali glavobolju zbog prekomjerne uporabe analgetika. Post hoc analize pokazuju da su monoklonska antitijela jednako učinkovita u bolesnika bez obzira na prisutnost ovisnosti o analgeticima, a i da se ovisnost o analgeticima brzo smanjuje (28, 29). Budući da su bolesnici koji su imali ovisnost o barbituratima bili isključeni iz studija, preporuka je da se prije uvođenja monoklonskih antitijela obavi odvikavanje od barbiturata (6).
U bolesnika s migrenom preporučuje se izbjegavanje monoklonalnih antitijela protiv CGRP u trudnica ili dojilja, kod osoba koje zlorabe alkohol ili opojne droge, bolesnika s kardio i cerebrovaskularnim bolestima te s teškim mentalnim poremećajima (6).
Vezujuća i neutralizirajuća antitijela na monoklonska antitijela na CGRP i CGRP receptor pojavljuju se rijetko u bolesnika na terapiji s monoklonskim antitijelima u migreni. Budući da ne utječu na klinički ishod liječenja niti na neželjene nuspojave, nije potrebno u rutinskom kliničkom praćenju određivati njihovu serumsku koncentraciju (6).
Američke smjernice za provođenje profilaktičke terapije migrene za monoklonska antitijela na CGRP i CGRP receptor razlikuju se od europskih u nekim kriterijima (6, 30). Bolesnici s epizodnom migrenom podijeljeni su u dvije skupine: oni s rjeđim napadima (4 – 7 dana mjesečno) i s učestalom migrenom (8 – 14 dana). Za učestalu epizodnu migrenu i kroničnu migrenu dovoljno je zadovoljiti uz kriterij povećane frekvencije dana migrene mjesečno i uvjet od najmanje dva neuspješna liječenja oralnim profilakticima barem 6 tjedana, a za kroničnu je migrenu alternativno neuspješno liječenje botulin toksinom u dva ciklusa. Međutim, za epizodnu migrenu s rjeđim napadima (4 – 7) potrebno je zadovoljiti još dodatni kriterij da postoji onesposobljenost umjerenog do teškog stupnja mjerena validiranom ljestvicom onesposobljenosti (30).
Pri odluci o produljenju terapije nakon početnog davanja od 3 mjeseca ako se lijek daje jednom mjesečno ili nakon dva ciklusa liječenja ako se lijek daje kvartalno, Američke smjernice navode: zadovoljenje kriterija redukcije frekvencije dana migrenske glavobolje od najmanje 50 % u odnosu na razdoblje prije liječenja ili alternativni kriterij kliničkog poboljšanja onesposobljenosti mjereno validiranim instrumentom (MIDAS, HIT 6, MFPID) (30).
U usporedbi s oralnim migrenskim profilakticima koji imaju nedostatke – nepouzdanu i sporu učinkovitost, brojne neželjene učinke i slabu podnošljivost, kontraindikacije za komorbiditete i teškoće u pridržavanju režima terapije, monoklonska antitijela na CGRP/receptor CGRP imaju dokazane prednosti kao što su jednostavna uporaba, brzi početak djelovanja, postojana učinkovitost, sigurnosni profil kao placebo i odsutnost farmakoloških interakcija. S obzirom na visoku cijenu ovih specifičnih profilaktika, ograničavanje propisivanja prema sadašnjim stručnim smjernicama koje uvjetuju prethodno neuspješan tretman nespecifičnim lijekovima može predstavljati privremeni racionalistički pristup, dok farmakoekonomske studije o ukupnim izravnim i neizravnim troškovima vezanim za neliječenu migrenu i migrenu koja se liječi drugim dostupnim preventivnim terapijama neće pružiti više dokaza koji će ili opravdati primjenu ovih lijekova u drugoj liniji profilakse migrene ili promijeniti redoslijed u primjeni lijekova.