Prof. dr. sc. Marina Šagud, dr. med., specijalist psihijatar
prof. dr. sc. Alma Mihaljević Peleš, dr.med, specijalist psihijatar
prim.dr.sc. Bjanka Vuksan-Ćusa, dr.med., specijalist psihijatar
dr. sc. Ivana Klinar, dr.med.
27.12.2017.
Antipsihotici su temeljna terapija shizofrenije pa se često rabe i u više drugih poremećaja. Dok je monoterapija idealna, često je nedovoljna zbog složenosti simptoma i čestog komorbiditeta. Antipsihotici se stoga svakodnevno kombiniraju i s drugim antipsihoticima, kao i s ostalim psihijatrijskim i somatskim lijekovima te nastaje mogućnost interakcija. One mogu biti farmakodinamske (PD) i farmakokinetske (PK). Prve se zbivaju na razini receptora, česte su, ali nedovoljno istražene, dok se o drugima mnogo zna te se lako utvrđuju jer dovode do promjene u koncentraciji lijekova. Najčešće nastaju zbog inhibicije ili indukcije metabolizma antipsihotika putem enzima CYP450 1A2, 2D6 i 3A4. Takve su interakcije posebice važne kod antipsihotika s malenom terapijskom širinom, poput klozapina, ili onih koji se razgrađuju samo putem jedne skupine enzima, kao, npr., kvetiapin. U posljednje vrijeme otkrivena je i važnost transportnog proteina, glikoproteina P, iako o tome zasad premalo znamo. Budući da su mnogi antipsihotici i brojni drugi lijekovi, supstrati, inhibitori ili induktori ovog transportera, možda će interakcije na ovoj razini u budućnosti pomoći da razumijemo neke trenutačno neobjašnjive reakcije na lijekove. Interakcije mogu biti korisne ili štetne. Npr., mnogo studija pokazuje da je dodavanje aripiprazola određenim antipsihoticima poboljšalo metaboličke parametre te ublažilo hiperprolaktinemiju. Ovaj pregledni rad opisuje mehanizme nastanka najvažnijih interakcija s antipsihoticima te prikazuje različite kombinacije, od kontraindiciranih do sigurnih i potencijalno poželjnih. U svakom slučaju, individualni pristup, s pažljivim odmjeravanjem mogućih koristi i rizika u sklopu dobre suradnje s pacijentom, put je k najboljem ishodu liječenja.
Antipsihotici su skupina lijekova koja se sve češće propisuje. Iako su primarno namijenjeni liječenju shizofrenije, danas se ova skupina lijekova, prije svega antipsihotici 2. i 3. generacije, primjenjuje i u bipolarnom afektivnom poremećaju (BAP), u poremećajima ponašanja u sklopu raznih psihijatrijskih poremećaja te kao dodatna terapija antidepresivima u depresivnom poremećaju. Antipsihotici se vrlo često primjenjuju u kombinaciji s drugim lijekovima iz dva osnovna razloga:
1. Oboljeli od spomenutih psihijatrijskih poremećaja češće i prije obolijevaju od različitih somatskih poremećaja, prije svega kardiovaskularnih i metaboličkih, nego njihovi vršnjaci iz opće populacije te češće uzimaju i terapiju za somatska komorbidna stanja (1).
2. Psihijatrijski poremećaji imaju složenu kliničku sliku i nedovoljno poznatu etiologiju. Često ne dolazi do željenog odgovora na samo jedan lijek te se primjenjuje više lijekova, a radi učinka na različite simptome. Pri tome se antipsihotici kombiniraju s drugim antipsihoticima, antidepresivima, stabilizatorima raspoloženja i benzodiazepinima.
Prema svim smjernicama, monoterapija antipsihotikom uvijek je terapija prvog izbora u liječenju shizofrenije. Nažalost, često nije moguća te se rabe kombinacije lijekova. Na primjer, oko 30% pacijenata sa shizofrenijom dobiva kombinaciju antipsihotika (2). Svrha je ovog članka prikazati najvažnije interakcije kod primjene antipsihotika s drugim lijekovima te njihovo potencijalno kliničko značenje.
Interakcije se događaju na farmakodinamskoj (PD) i farmakokinetskoj (PK) razini. Vrste interakcija pokazuje slika 1.
Ove interakcije očituju se kao promjena učinka lijeka na mjestu djelovanja (u slučaju antipsihotika to su receptori), a bez promjene PK-parametara. Stoga ih je teško „izmjeriti“ te nisu dobro istražene (3). Međutim, ovakve interakcije mogu biti vrlo važne u praksi i očituju se kao promjena učinkovitosti i/ili podnošljivosti kao što prikazuje tablica 1. (4 − 8) i tablica 2. (3, 9 − 17).
Kontroverzno je pitanje dovodi li kombinacija antipsihotika i litija do neurotoksičnosti (18). Iako se ove kombinacije široko primjenjuju, prije svega u terapiji bipolarnog afektivnog poremećaja, opisani su rijetki primjeri neurotoksičnosti, pri čemu uzročno-posljedična veza nije utvrđena (18). Primjer PD-interakcija kod kojih dolazi do zbirnog učinka blokada α1-adrenergičkih receptora u stijenkama krvnih žila te posljedične vazodilatacije prikazuje slika 2.
Neke kombinacije mogu biti povoljne ili nepovoljne, ovisno o okolnostima. Tako, npr., mianserin i mirtazapin u kombinaciji s antipsihoticima dovode do jače sedacije (10), vjerojatno zbog aditivnog učinka blokade histaminskih H1 i adrenergičkih α1-receptora. To je poželjno i kod agitiranih i/ili jako anksioznih pacijenata, kao i u onih s nesanicom, a nije poželjno u već sediranih osoba. Slično, kombinacija benzodiazepina i sedativnih antipsihotika dovodi do jače sedacije, što, ovisno o kliničkoj slici, može biti u određenom trenutku poželjno ili nepoželjno. Dodavanje mirtazapina antipsihoticima dovodi do većeg porasta tjelesne težine (19).
Suprotno očekivanju, bupropion, jedini antidepresiv koji sprječava ponovnu pohranu dopamina (i noradrenalina), ne dovodi do pogoršanja psihotičnih simptoma kod shizofrenije kada se primjenjuje u kombinaciji s antipsihoticima (20). S druge strane, primjena bupropiona bez antipsihotika u vulnerabilnih osoba povezana je s povišenim rizikom od pojave psihotičnih simptoma (20). Međutim, oprez je potreban u kombinaciji klozapina s bupropionom, budući da oba lijeka najviše snizuju konvulzivni prag u odnosu prema pripadnicima svoje skupine (12).
Ove interakcije očituju se kao promjena podnošljivosti i/ili učinkovitosti lijeka, što je posljedica promjene PK-obilježja lijeka koja se mogu izmjeriti (koncentracije u plazmi, sustavne izloženosti, klirensa te površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme). Na PK utječu genetika, dob, spol, somatski komorbiditet i izvana uzete supstancije (lijekovi, hrana, piće i pušenje). Dok na prva četiri parametra ne možemo utjecati, pažljiv izbor lijekova koji se zajedno primjenjuju (u indiciranim slučajevima) može vjerojatnost interakcija svesti na minimum. Antipsihotici nove generacije (21), osim asenapina, u principu ne utječu na farmakokinetiku drugih lijekova. S druge strane, antipsihotici prve generacije imaju potencijal za inhibiciju enzima CYP2D6. Utvrđeno je, npr., da levopromazin usporava metabolizam risperidona i povisuje koncentraciju aktivne supstancije (22). S druge strane, brojni lijekovi utječu na farmakokinetiku antipsihotika. Budući da se većina antipsihotika intenzivno razgrađuje putem enzima citokroma P 450 (CYP450), promjena aktivnosti ovih enzima drugim lijekovima i supstancijama glavni je razlog interakcija s antipsihoticima.
U ljudi se nalazi više skupina enzima CYP 450, koji imaju različite supstrate. Za metabolizam antipsihotika najvažniji su ovi enzimi CYP: 1A2, 2D6 i 3A4. Zapažene su razlike u njihovoj aktivnosti čak do stotinu puta među pojedinim osobama! One mogu biti uvjetovane genskim polimorfizmima, dobi i supstancijama unesenima izvana. Dodavanje induktora enzima dovodi do gubitka učinka, a inhibitora enzima do nuspojava i moguće toksičnosti, kao što prikazuju slike 3., 4. i 5.
Između antipsihotika postoje velike razlike u njihovim metaboličkim putovima, a time i podložnosti PK-interakcijama putem enzima CYP450 (21). Na tablicama 3., 4. i 5. prikazani su supstrati za skupine enzima CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4, s posebnim naglaskom na antipsihotike te inhibitore i induktore koji mogu utjecati na njihovu koncentraciju (22 − 30).
Aktivnost CYP 1A2 odgovorna je za oko 70% metabolizma klozapina i 50 − 60% metabolizma olanzapina. Interakcije su posebno važne kod primjene klozapina, koji ima malenu terapijsku širinu, za razliku od olanzapina (25). Na primjer, dodavanje inhibitora CYP 1A2 može dovesti do znatnijih nuspojava u osobe do tada stabilizirane na klozapinu. Pušenje je snažan induktor ove skupine enzima, što je bitno jer je učestalost pušenja u shizofreniji veća nego u bilo kojem drugom poremećaju. Promjena navika pušenja i uzimanja kave iziskuje prilagodbu doze klozapina (17). Npr., 5 dana nakon prestanka uzimanja kofeina koncentracija klozapina se gotovo dvostruko snizuje (17). S druge strane, izračunano je da starija žena, nepušačica, na terapiji fluvoksaminom, može imati čak 4,6 puta višu koncentraciju olanzapina nego mlađi muškarac, pušač, na terapiji karbamazepinom (23).
Među antipsihoticima, kvetiapin i lurasidon se jedini gotovo potpuno metaboliziraju putem CYP3A4 te je njihov PK vrlo osjetljiv na stupanj aktivnosti ove skupine enzima.
Općenito, ako se antipsihotici primjenjuju s antidepresivima, bitno je povesti računa da su najsnažniji inhibitori enzima CYP450 paroksetin, fluoksetin i fluvoksamin. Do inhibicije dolazi u roku od tjedan dana, a isto toliko je potrebno da se metabolizam vrati na početne vrijednosti nakon ukidanja inhibitora. U slučaju fluoksetina ovaj se period produžuje na nekoliko tjedana, a zbog njegova dugog poluvremena eliminacije.
Amisulprid, sulpirid i paliperidon uglavnom se ne metaboliziraju putem enzima CYP450 te se ne očekuju interakcije na ovoj razini.
Posljednjih godina sve se više spoznaje važnost transportnih proteina koji imaju ulogu u apsorpciji, distribuciji i eliminaciji mnogih lijekova. Najviše je istraživanja provedeno s glikoproteinom P. On se nalazi u membranama krvnomoždane barijere, sluznici crijeva, proksimalnim tubulima bubrega i hepatocita. Brojne, međusobno različite supstancije supstrati su za ovaj transporter, koji sprečava njihov ulaz u mozak, odnosno putem sluznice crijeva u cirkulaciju.
Trenutačno zasad nema dovoljno istraživanja pa tako ni jedinstvenog stajališta koje su interakcije psihofarmaka s glikoproteinom P klinički važne. Još ne znamo ima li stupanj aktivnosti glikoproteina P kliničkog značenja za primjenu antipsihotika. Međutim, pretkliničke su studije pokazale da miševi koji imaju nefunkcionalni gen za ovaj transporter imaju 3 do 4 puta višu koncentraciju aripiprazola (31), a čak 10 puta višu koncentraciju aktivne supstancije risperidona (32) u mozgu, nego miševi s aktivnom formom ovoga gena. Pri tomu plazmatske koncentracije ovih antipsihotika ne moraju biti promijenjene. Poznato je da brojni, vrlo različiti lijekovi inhibiraju ovaj transporter, a među antipsihoticima u najvećoj mjeri kvetiapin (33) te aripiprazol (34). Nadamo se da će interakcije na razini glikoproteina P objasniti neobične kliničke situacije, kada se teške nuspojave javljaju uz terapijske koncentracije antipsihotika (možda se radi o inhibiciji glikoproteina P drugim lijekom i posljedično visokim koncentracijama u mozgu). S druge strane, kod terapijske rezistencije moguća je indukcija aktivnosti ovog transportera do te mjere da su koncentracije u mozgu vrlo niske. Za sada ove spoznaje zbunjuju kliničara, no za 5 do 10 godina očekujemo više praktičnih smjernica na ovom području (26).
Kontraindicirane su kombinacije:
1. kvetiapina, sertindola i lurasidona sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (inhibitori HIV-proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin, nefazodon) (17)
2. klozapina i karbamazepina zbog veće mogućnosti mijelosupresije (17)
3. haloperidola, sertindola, amisulprida i ziprasidona s drugim lijekovima koji produžuju QTc-interval (17)
4. kariprazina sa snažnim induktorima CYP3A4.
Ne preporučuju se kombinacije:
1. karbamazepina s klozapinom, kvetiapinom, lurasidonom i risperidonom, budući da karbamazepin nekoliko puta snizuje koncentracije ovih lijekova te stvara potrebu za puno višim dozama navedenih antipsihotika
2. kvetiapina i lurasidona sa sokom od grejpa
3. risperidona i haloperidola s paroksetinom i vjerojatno fluoksetinom jer spomenuti antidepresivi mogu znatno povisiti njihovu koncentraciju
4. zuklopentiksola sa snažnim inhibitorima CYP2D6
5. dugodjelujućeg aripiprazola sa snažnim induktorima CYP3A4.
Napominjemo da navedene kombinacije nisu kontraindicirane, ali se ne preporučuju zbog znatnih promjena u koncentraciji antipsihotika. Npr., uvođenje karbamazepina može rezultirati gubitkom učinka, odnosno pogoršanjem psihotičnih simptoma (zbog sniženja koncentracije navedenih antipsihotika) (27). Inhibicija metabolizma antipsihotika može dovesti do nuspojava, a u teškim slučajevima i simptoma intoksikacije (zbog povišenja koncentracije). Paroksetin također povisuje koncentraciju klozapina za gotovo trećinu, a fluoksetin čak za polovicu pa se u osoba liječenih klozapinom preporučuje sertralin, koji ne utječe na koncentraciju klozapina. Navedene kombinacije primjenjuju se u kliničkoj praksi, ali kliničari moraju voditi računa da je u tom slučaju potrebno prilagoditi dozu i pratiti pacijenta.
Oprez i moguća korekcija doze potrebni su u kombinacijama:
1. bupropiona s antipsihoticima koji se metaboliziraju putem CYP2D6 (12)
2. fluvoksamina s klozapinom i olanzapinom, čije koncentracije znatno povisuje zbog prije navedene inhibicije enzima CYP 1A2 fluvoksaminom
3. risperidona s visokim dozama fluvoksamina i sertralina (12), kao i snažnim inhibitorima CYP3A4 (35) koji dovode do porasta njegovih plazmatskih koncentracija
4. paliperidona s karbamazepinom, koji može sniziti koncentraciju paliperidona na razini bubrežne ekskrecije
5. olanzapina i kvetiapina s valproatom (mogući su i porast i sniženje koncentracije ovih antipsihotika jer valproat dovodi do indukcije glikoproteina P i enzima CYP3A4, ali i inhibicije enzima 2C9 i UGT1A4) (24).
U sažetku opisa lijeka ne nalaze se precizne upute koliko točno valja promijeniti dozu lijeka u slučaju primjene s lijekovima koji mogu utjecati na njihov PK. Jedine službene upute o korekciji doze opisane su za aripiprazol, kao što prikazuje tablica 6. (17).
Kombinacije koje ne dovode do PK-interakcija:
1. mirtzapina, vortioksetina, agomelatina i reboksetina s antipsihoticima, zbog minimalnog učinka ovih antidepresiva na enzime CYP450 (36, 37)
2. sertralina i venlafaksina (38), kao i duloksetina (39) s aripiprazolom
3. fluoksetina i duloksetina s olanzapinom
4. fluvoksamina i risperidona (12)
5. paroksetina i kvetiapina
6. antipsihotika i litija (18) iako je potreban oprez, kao i kod svih slučajeva kada se primjenjuje litij.
Minimalne, vjerojatno klinički nevažne interakcije zapažene su između citaloprama/escitaloprama, kao i venlafaksina s antipsihoticima (12, 38).
Ovaj tekst prikazuje pregled najvažnijih interakcija, pri čemu ne obuhvaća sve moguće interakcije antipsihotika te nije zamjena za upute o propisivanju svakoga pojedinog antipsihotika. PK-studije interakcija lijekova uglavnom istražuju međusobni utjecaj samo dvaju lijekova. Medicina bazirana na dokazima odnosi se na prosječnog pacijenta (12). Mnogi naši pacijenti, posebice hospitalizirani, dobivaju visoke doze mnogo različitih lijekova, puše po dvije ili više kutija cigareta na dan te piju velike količine kave. Nema jednostavnog odgovora na pitanje jesu li kombinacije antipsihotika korisne ili nisu. Dok je monoterapija antipsihotikom idealna terapija, jer jedino ona nema nikakvih interakcija s drugim lijekovima, nažalost, vrlo često je nedostatna. Ključ uspjeha nalazi se u individualnom pristupu, pažljivu izboru vrste i doze antipsihotika, a u sklopu dobroga terapijskog saveza s bolesnikom, poštujući njegove želje i životne navike.
