Uvod

ASK se primarno koristi u „nižim“ dnevnim (antiagregacijskim) dozama (75 - 100 mg) u svrhu primarne i sekundarne prevencije neželjenih kardiovaskularnih događaja.

Acetilsalicilna kiselina (ASK) je sa svojim „stažem“ duljim od jednoga stoljeća jedan od najpoznatijih i najkorištenijih lijekova, a zbog svoje je neosporne korisnosti dio liste esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije (WHO Model List of Essential Medicines). S obzirom na izraženi protu-upalni, analgetski, antipiretski i antiagregacijski učinak spada u skupinu nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) iako se od navedenih dijelom i razlikuje; naime ASK primarno inhibira COX-1 i za razliku od ostalih NSAIL inhibitorni učinak je ireverzbilan. Dodatna specifičnost je vezana uz dozu ASK:

• u „nižim“ dnevnim dozama (75-325 mg), primarno inhibicijom COX-1 i posljedičnim smanjenim stvaranjem tromboksana A2, djeluju antiagregacijski na trombocite (prevencija neželjenih kardiovaskularnih događaja).
• u „umjerenim“ dnevnim dozama (650 mg-4 g) inhibicijom COX-1 i COX-2 uzrokuje smanjeno stvaranje prostaglandina uz posljedični analgetski i antipiretički efekt.
• korištenjem „visokih“ dnevnih doza (4-8 g) postiže se zadovoljavajući protuupalni efekt, isti je nažalost limitiran pratećim nuspojavama (tinitus, toksičnost salicilata, gastrointestinalna nepodnošljivost).

Osim ireverzibilne inhibicije ciklooksigenaze opisani su i drugi potencijalni mehanizmi djelovanja ASK kao što su inhibicija ekspresije inducibilne sintetaze dušikova oksida (iNOS), inhibicija NF-kappa B (ekspresija proupalnih interlukina i adhezijskih molekula) i inhibicija aktivacije Erk kinaze (aktivacija neutrofila).

S obzirom na navedeno ASK se primarno koristi u „nižim“ dnevnim (antiagregacijskim) dozama u svrhu primarne i sekundarne prevencije neželjenih kardiovaskularnih događaja. Preostali NSAIL su zamijenili ASK u liječenju različitih bolnih stanja odnosno kroničnih reumatskih/upalnih bolesti.

Iako se u svakodnevnoj praksi doima kako je upotreba ASK uzela i „previše“ zamaha stvarnost je ipak drugačija; ASK je i danas suboptimalno korišteni lijek. 

Prikaz bolesnice – 1. dio

Šestdesetpetogodišnja žena s anamnezom dugogodišnjeg reumatoidnog artritisa, stanja iza TIA-e i operacije ACI (karotidnih arterija) zbog signifikantne i simptomatske aterosklerotske stenoze, javlja se u ordinaciju liječnika obiteljske medicine (LOM) zbog osjećaja težine i pečenja u epigastriju praćenih oslabljenim apetitom. Radi se o bolesnici koja od terapije redovito koristi: metotreksat 15 mg (DAS28: 2,7), ASK 100 mg i diklofenak 1-2 x 75 mg. Stolica je u pravilu neredovita, uredne boje, otežano se prazni uz osjećaj  nepotpunog pražnjenja. Konzistencija stolice po Bristol Stool Chart tipa 2.

Pitanje daljnjega postupanja:

a)     laboratorijska obrada – ako da, koja?

b)     status bolesnice (na što obratiti pozornost)

c)     specijalističko konzilijarna obrada (pregled koje vrste specijaliste)

d)     UZV abdomena

e)     EGD

f)      promjena terapije

g)     uvođenje nove/dodatne terapije

h)     ostalo

Nuspojave terapije ASK/NSAIL

Kao i kod dugih NSAR postoje različite potencijalne nuspojave terapije ASK-om; iako se primarno pomišlja na gastrointestinalnu nepodnošljivost treba razmišljati o čitavom nizu potencijalnih nuspojava koje se mogu javljati bilo gdje u organizmu.

Nuspojave terapije ASK/NSAIL

• GASTROINTESTINALNE: dispepsija, ulkusna bolest, krvarenje
• BUBREŽNE: akutno bubrežno zatajenje, analgetska nefropatija, arterijska hipertenzija, elektrolitska neravnoteža
• JETRENE: toksični hepatitis
• KARDIOVASKULARNE: kongestivno srčano zatajenje
• PLUĆNE: bronhospazam, eozinofilni infiltrati
• KOŽNE: TEN/Stevens Johnson sy.
• ANAFILAKSIJA
• HEMATOLOŠKE: neutropenija, antiagregacijski efekt, interakcija s varfarinom
• CNS: krvarenje, psihoza, kognitivna disfunkcije, meningitis

Tijekom korištenja ASK treba razmišljati i o drugim specifičnim potencijalnim nuspojavama kao što su tinitus, otrovanje saliciliatima i Reyov sindrom. 

Prikaz bolesnice – 2. dio

U ordinaciji LOM kliničkim pregledom osim lokalne palpabilne osjetljivosti u području epigastriju i prisutnim bolnostima u području velikih i manjih skupina zglobova.

Iz laboratorijskih nalaza: E 3,14; Hgb 93, MCV 80,2; L 4.7, Tr 447

Test okultnog krvarenja u stolici: 2 pozitivna, 1 negativan

Što mislite koji je daljnji postupak s bolesnicom? Što je potrebno učiniti?

a)     žurna EGD

b)     žurna kolonoskopija

c)     Fe, UIBC, TIBC

d)     feritin

e)     isključivanje ASK iz terapije

f)      isključivanje MTX iz terapije

g)     isključivanje diklofenaka iz terapije

h)     upućivanje u bolničku HS

i)      pregled gastroenterologa

j)      pregled hematologa

Objašnjenje: Gastroduodenalna toksičnost ASK je posljedica manjim dijelom lokalne kaustične, a najvećim dijelom ireverzibilne sistemske inhibicije ciklooksigenaze-1 (COX-1) koja je ovisna o dozi i duljini primjene lijeka. Dispeptične tegobe nakon dugotrajne primjene ASK navodi i do 50% bolesnika, endoskopski se erozije sluznice opisuju u do 20%, a ulkusna bolest u do 4% ezofagogastroduodenoskopija. Komplicirana se ulkusna bolest (krvarenje, strikture, perforacija) nalazi i u do 1,5% bolesnika koji koriste ASK.

Rizik od krvarenja iz GIT-a/u CNS prilikom korištenja niske dnevne doze ASK (75-325 mg) je 1,7-2,1x povišen u odnosu na placebo (1,3/1000 bolesnika), i dvostruko je veći za pripadnike muškoga spola. 

Nuspojave terapije ASK i nesteroidnih antireumatika

Nuspojave terapije ASK se mogu dodatno potencirati uzimanjem lijeka natašte (stoga standardna preporuka korištenja terapije iza ručka), kombinacijom ASK i drugih neselektivnih NSAR i/ili COX-2 inhibitora (ASK rezistencija), dvostrukom antiagregacijskom terapijom (ASK + blokator P2Y₁₂ receptora tipa klopidogrel), kombinacijom ASK i peroralne antikoagulantne terapije, te kombinacijom ASK i antidepresiva iz grupe SSRI.

Stoga je prije odluke o započinjanu dugotrajne terapije ASK potrebno provesti procjenu i stratifikaciju rizika razvoja gastroduodenalnih nuspojava u bolesnika. 

U kojih bolesnika postoji povećani rizik gastroduodenalne toksičnosti?

• dob > 65 god.
• anamneza ulkusne bolesti / krvarenja iz gornjeg GIT-a
• anamneza GI nuspojava tijekom ranijeg uzimanja ASK/NSAIL
• visoke doze NSAIL ili istovremena primjena ASK/NSAIL
• konkomitantna antiagregacijska i/ili antikoagulacijska teapija
• konkomitantna terapija kortikosteroidima, bisfosfonatima, SSRI
• H. pylori infekcija         
• komorbiditet (KOBP, zatajenje srca, zatajenje bubrega, dijabetes)

Bolesnike možemo dijeliti na one niskoga rizika (bez rizičnih čimbenika), umjerenog rizika (1 do 2 rizična čimbenika) i visokoga rizika (2 ili više rizična čimbenika; izolirana anamneza komplicirane ulkusne bolesti).

Svakako treba istaknuti neizbježnu činjenicu kako je u Europi populacija progresivno sve starije životne dobi i kako će se udio ove populacije u idućem desetljeću povećati za cca 50%. Jednako tako raste broj konzervativnih i invazivnih/endoskopskih/kirurških zahvata vezanih upravo uz bolesti starije populacije. 

Prikaz bolesnice – 3. dio: Koji fakori gastroduodenalne toksičnosti su prisutni u naše bolesnice?

• dob > 65 god.
• anamneza ulkusne bolesti / krvarenja iz gornjeg GIT-a
• anamneza GI nuspojava tijekom ranijeg uzimanja ASK/NSAIL
• visoke doze NSAIL ili istovremena primjena ASK/NSAIL
• konkomitantna antiagregacijska i/ili antikoagulacijska teapija
• konkomitantna terapija kortikosteroidima, bisfosfonatima, SSRI
• H. pylori infekcija         
• komorbiditet (KOBP, zatajenje srca, zatajenje bubrega, dijabetes)

Zbirno se radi o bolesnici s visokim rizikom razvoja gastroduodenalne toksičnosti.