Nina Jakuš, dr. med., specijalist kardiolog
04.03.2022.
Rana primjena eplerenona nakon infarkta miokarda uz disfunkciju lijeve kljetke i zatajivanje srca
Ishemijska bolest srca i dalje predstavlja značajan uzrok obolijevanja i smrtnosti u svijetu.
Zahvaljujući velikim naprecima u medikamentnom i reperfuzijskom liječenju akutnog koronarnog sindroma, u posljednjim godinama prati se bolje preživljenje, međutim, izvjestan postotak tih bolesnika razvit će srčano zatajivanje. Procjenjuje se da kod 10 − 40% bolesnika tijekom ili nakon preboljenog infarkta miokarda dolazi do razvoja srčanog zatajivanja, uz potencijalno lošije preživljenje i smanjenje kvalitete života. Naime, bolesnici sa znakovima srčanog zatajivanja poslije infarkta miokarda imaju veći rizik od unutarbolničke smrti te povišen rizik umiranja u odnosu na bolesnike koji nisu razvili srčano zatajivanje. Iz ovih podataka možemo zaključiti kako je riječ o vulnerabilnoj populaciji, koja zahtijeva osobitu pozornost.
Povišene plazmatske koncentracije aldosterona prisutne su kod bolesnika s kroničnim srčanim zatajivanjem, kao i poslije infarkta miokarda s padom sistoličke funkcije lijeve klijetke, a povezane su s lošijim ishodima. Neželjeni učinci povezani su s djelovanjem aldosterona na retenciju tekućine i balans elektrolita, disfunkcijom baroreceptora, kao i pojačavanjem aktivnosti simpatikusa onemogućavanjem unosa kateholamina, direktnim promicanjem apoptoze miocita, te promoviranjem fibroze miokarda i vaskulature, neovisno o hemodinamskim utjecajima. Perzistentna profibrotička aktivnost nakon infarkta miokarda, može doprinostiti daljnjem padu sistoličke funkcije i pojavi srčanih aritmija, a može povećati i rizik od nagle srčane smrti.
Eplerenon je lijek iz skupine antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA), čime blokira djelovanje aldosterona. Eplerenon selektivno blokira mineralokortikoidne receptore, čime, za razliku od manje selektivnih lijekova iz ove skupine, ne utječe na glukokortikoidne, progesteronske ili androgenske receptore. Zbog svoje selektivnosti nema neke od neželjenih pojava koje ponekad znaju predstavljati veliku smetnju bolesnicima i razlog su za ukidanje terapije.
Djelovanje antagonista mineralokortikoidnih receptora ispitano je u brojnim bazičnim, kao i kliničkim istraživanjima. U životinjskim modelima bolesti miokarda primjena eplerenona rezultirala je manjim stupnjem vaskularne upale u koronarnim arterijama te je smanjivala rizik posljedičnog razvoja intersticijske fibroze. U daljnjim istraživanjima pokazalo se kako smanjuje oksidativni stres, smanjuje endotelnu disfunkciju, mijenja agregabilnost trombocita, pozitivno utječe na remodeliranje klijetki. Blokadom aldosterona smanjuje se aktivnost simpatikusa i poboljšava varijabilnost srčane frekvencije. Skupina istraživača demonstrirala je na štakorskom modelu ishemijske ozljede, kako lijekovi iz skupine MRA promoviraju cijeljenje.
2003. godine Pitt i suradnici objavili su rezultate temeljne studije EPHESUS (Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) kojom je dokazana korist dodatka eplerenona, uz ostalu optimalnu medikamentnu terapiju, kod bolesnika koji poslije infarkta miokarda razviju disfunkciju lijeve klijetke (LVEF ≤40%) i kliničke znakove srčanog zatajivanja ili boluju od šećerne bolesti. U toj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji, bolesnici su randomizirani na primjenu eplerenona (inicijalno 25 mg, uz kasniju titraciju do maksimalnih 50 mg) ili placeba, te su praćeni u prosjeku 16 mjeseci. Potvrđen je primarni ishod studije, tj. dokazano je kako je primjena eplerenona značajno reducirala ukupnu smrtnost (15% relativna redukcija ukupnog mortaliteta), te kompozitni ishod kardiovaskularne smrti i hospitalizacije zbog kardiovaskularnih događaja (13% redukcija ishoda smrti i hospitalizacije zbog kardiovaskularnog događaja). Također, uočena je redukcija rizika od nagle srčane smrti uz korištenje eplerenona, kao i 15% smanjenje rizika od hospitalizacije zbog srčanog zatajivanja. Autori zaključuju kako je potrebno liječiti 50 bolesnika kako bi se prevenirala jedna smrt u jednoj godini, tj. 33 bolesnika kako bi se spriječila jedna smrt od kardiovaskularnih uzroka ili jedna hospitalizacija zbog kardiovaskularnih uzroka godišnje.
Važno je napomenuti kako je liječenje eplerenonom u ovoj studiji započeto rano poslije infarkta (u prosjeku 7 dana poslije inicijalnog događaja, u vremenskom rasponu 3 − 14 dana). Sigurnosni kriteriji za uključivanje bolesnika u studiju bile su vrijednosti kalija niže od 5,0 mmol/L te kreatinina niže od 220umol/L. Bolesnici su redovito praćeni, a u slučaju porasta vrijednosti serumskog kalija na više od 5,5 mmol/L, doza lijeka je reducirana ili je lijek privremeno ukinut. Izuzev eplerenona, bolesnici su u studiji primali i ostalu terapiju uobičajenu poslije infarkta miokarda: ACE inhibitore ili antagnoste angiotenzinskih receptora, beta blokatore, acetilsalicilnu kiselinu, hipolipemike te reperfuzijsko liječenje.
Osim glavne studije, EPHESUS je sadržavala i manju dodatnu analizu s biomarkerima, kojom su praćene vrijednosti cirkulirajućih biomarkera povezanih s fibrozom, a nakon 9 mjeseci uočene su niže vrijednosti navedenih biomarkera u populaciji liječenoj eplerenonom, što daje uvid u potencijalni mehanizam djelovanja lijeka u ovoj skupini.
Dodatna analiza studije EPHESUS, objavljena 2005. godine, pokazala je kako eplerenon značajno utječe na ukupni i kardiovaskularni mortalitet već unutar 30 dana od randomizacije poslije infarkta miokarda, s time da je razdvajanje krivulja ukupnog preživljenja bilo vidljivo već nakon 10 dana i to već pri početnoj dozi od 25 mg. U ovoj studiji, kao i studiji Hayashi i suradnika demonstrirano je kako je primjena antagonista mineralokortikoidnih receptora unutar prvih 24h nakon infarkta miokarda sigurna, te kako navedeno ima povoljan učinak na remodelaciju klijetke. Rana blokada aldosterona nosila je korist u vidu prevencije remodeliranja lijeve klijetke i stvaranja kolagena u miokardu. Eventualni nepovoljni učinci eplernona na stvaranje infarktnog ožiljka, isključeni su u ranijim istraživanjima, koja su pokazala kako eplerenon ne interferira s cijeljenjem infarktnog ožiljka, već prevenira reaktivnu fibrozu u područjima udaljenim od zone infarkta. Stoga, autori ove studije sugeriraju da se liječenje eplerenonom započne tijekom inicijalne hospitalizacije, po hemodinamskoj stabilizaciji poslije infarkta miokarda, te se nastavi njegova dugoročna primjena uz ACE inhibitore/ARB i beta blokatore.
Primjena lijekova iz skupine MRA kod bolesnika poslije infarkta miokarda etablirana je dulji niz godina, a preporuka je obnovljena i u posljednjim verzijama smjernica Europskog kardiološkog društva za akutne koronarne događaje: smjernice za infarkt miokarda bez ST elevacije (NSTE-ACS) iz 2020. godine s najvišom razinom preporuke (1A) preporučuju uvođenje lijeka iz skupine MRA kod bolesnika sa srčanim zatajivanjem i reduciranom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) (< 40%), s ciljem redukcije ukupnog mortaliteta i kardiovaskularne bolesti. Slična preporuka vrijedi i za bolesnike koji su preboljeli infarkt miokarda sa ST elevacijom (STEMI), kod kojih zaostaje srčano zatajivanje s reduciranom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) (≤ 40%) ili imaju šećernu bolest. Sličnu razinu preporuke uvođenju lijeka iz skupine MRA, u ovoj indikaciji, daje i Američko kardiološko društvo.
Dodatna analiza studije EPHESUS pokazala je podjednaku učinkovitost eplerenona u bolesnika s infarktom miokarda sa ST elevacijom, kao i onih bez ST elevacije, unatoč značajnim razlikama u osnovnim karakteristikama među populacijama.
Jedan od rezultata studije EPHESUS očekivano je bila i veća pojavnost značajne hiperkalijemije (K+ ≥ 6,0 mmol/L) u eplerenonskoj skupini, koja nije bila povezana sa smrtnim ishodima. Pojava hiperkalijemije bila je izraženija u bolesnika sa sniženim klirensom kreatinina, što sugerira potrebu za češćim kontrolama serumskog kalija u ovoj skupini. Također, nužno je istaknuti kako u populaciji bolesnika sa srčanim zatajivanjem nerijetko nalazimo signifikantnu hipokalijemiju, osobito u slučaju istovremene primjene diuretika Henleove petlje, a čiji rizik lijekovi iz skupine MRA mogu dijelom reducirati. U skupini bolesnika koji su primali placebo u studiji EPHESUS, signifikantna hipokalijemija (K+ < 3,5 mmol/L) bila je prisutna u gotovo dvostruko većem postotku u odnosu na hiperkalijemiju.
Također, važna opservacija ove studije jest kako incidencija prekida terapije eplerenonom zbog ginekomastije i impotencije kod muškaraca, inače značajnih limitirajućih čimbenika za primjenu blokatora aldosterona kod nekih pacijenata, nije bila veća od one u placebo skupini. Ovaj se zaključak može pripisati većoj selektivnosti eplerenona.
S obzirom na rastuće troškove zdravstva, sve važniji postaju i farmakoekonomski aspekti primjene nekog lijeka. Poslije studije EPHESUS u nekoliko europskih zemalja i Sjedinjenim Američkim Državama provedene su farmakoekonomske analize isplativosti primjene eplerenona kod bolesnika koji poslije infarkta miokarda razviju srčano zatajivanje. Pokazalo se kako primjena ovog lijeka nosi korist u usporedbi s placebom, izraženu u vidu dobivenih godina života u liječenoj populaciji.
Također, za istaknuti jest analiza autora Gheorghiade i suradnika koja je pokazala kako liječenje eplerenonom smanjuje broj dana provedenih u bolnici zbog srčanog zatajivanja po pacijentu, kao i ukupno trajanje ovih hospitalizacija, što osim na ekonomske koristi, pozitivno utječe i na kvalitetu života pacijenata.
Prema uputi o lijeku, preporučuje se uključivanje lijeka u dozi od 25 mg, uz titraciju do ciljne doze od 50 mg. Primjena lijeka nije preporučljiva kod bolesnika s početnim vrijednostima serumskog kalija višim od 5,0 mmol/L, kao niti u slučaju vrijednosti klirensa kreatinina (ClCr) nižih od 30 mL/min. Tijekom primjene eplerenona preporučljive su redovite ambulantne kontrole kalija i bubrežne funkcije, a svakako prije podizanja doze lijeka. Oprez je svakako preporučljiv kod bolesnika s reduciranom renalnom funkcijom (ClCr<50ml/min).
U slučaju da se tijekom laboratorijskih kontrola uoče blaže povišene vrijednosti kalija, te je isključena hemoliza uzorka, preporučljivo je utvrditi ima li bolesnik u terapiji suplement kalija, koji se potom može reducirati ili isključiti iz terapije. Poželjno je provjeriti i prehrambene navike bolesnika (npr. upozoriti na namirnice bogate kalijem, poput rajčice, banane…) te ispitati uzimaju li neke druge lijekove koji mogu utjecati na serumsku razinu kalija (npr. NSAID).
Ukoliko perzistiraju blaže povišene vrijednosti kalija, moguće je reducirati dozu eplerenona, a pri višim vrijednostima kalija, primjenu eplerenona nekad je potrebno i prekinuti, uz daljnje kontrole kalija i bubrežne funkcije.
