Uvod

Poznato je da bolesnici sa šećernom bolesti imaju povećan rizik od obolijevanja i smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti, kao i 2 − 6 puta veći rizik od ishemijskog moždanog udara. Oni bolesnici s preboljelim ishemijskim moždanim udarom ili tranzitornom ishemijskom atakom pod povećanim su rizikom od ponovnog moždanog udara ili vaskularnog događaja, unatoč trenutno dostupnoj preventivnoj terapiji.

Rizični čimbenici za razvoj ishemijskog moždanog udara u dijabetičara su cerebrovaskularni poremećaji, arterijska hipertenzija, centralni tip pretilosti, pušenje, dislipidemija, hiperglikemija, kronične komplikacije i duljina trajanja dijabetesa te inzulinska rezistencija odnosno hiperinzulinemija. 

Povezanost inzulinske rezistencije i moždanog udara

U cilju poboljšanja inzulinske osjetljivosti, kliničke strategije uključuju tjelovježbu, dijetu, redukciju tjelesne težine i medikamentoznu terapiju.

Inzulinska rezistencija prisutna je u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, ali i u više od 50% bolesnika bez dijabetesa, koji su preboljeli ishemijski moždani udar ili su imali tranzitornu ishemijsku ataku. Inzulinska rezistencija povećava rizik od vaskularne bolesti, vjerojatno zbog pridružene hipertenzije, hiperglikemije, hiperinzulinemije, dislipidemije, endotelne disfunkcije, hiperkoagulabilnosti, upalnog stanja i povećane aktivacije trombocita.

U cilju poboljšanja inzulinske osjetljivosti, kliničke strategije uključuju tjelovježbu, dijetu, redukciju tjelesne težine i medikamentoznu terapiju.

U prvoj liniji liječenja šećerne bolest tip 2 je metformin. U bolesnika s etabliranom kardiovaskularnom bolesti, srčanim zatajivanjem ili kroničnom bubrežnom bolesti, kao dodatak metforminu preporučuju se inhibitori SGLT-2 (engl. sodium-glucose cotransporter-2) receptora ili agonisti GLP-1 (engl. glucagon-like peptide 1) receptora s dokazanim kardiovaskularnim benefitom ili dokazanim smanjenjem progresije kronične bubrežne bolesti, neovisno o HbA1c. U onih bolesnika bez visokog kardiovaskularnog rizika ili etablirane kardiovaskularne bolesti, srčanog zatajivanja ili kronične bubrežne bolesti, pioglitazon može biti lijek izbora s ciljem održavanja dugotrajne kontrole glikemije, a bez povećanja rizika od razvoja hipoglikemije.

Mehanizam djelovanja pioglitazona

Pioglitazon dovodi do smanjenja plazmatske koncentracije glukoze, inzulina i glikiranog hemoglobina.

Pioglitazon je oralni antidijabetik iz skupine tiazolidindiona, također poznat i kao lijek koji povećava inzulinsku osjetljivost (tzv. inzulinski sensitizer). Primarni mehanizam njegovog djelovanja je pojačavanje inzulinske osjetljivosti u masnom tkivu, skeletnim mišićima i jetri. Sam mehanizam nije u potpunosti jasan. Visoko je selektivan i potentan agonist, odnosno aktivator nuklearnog receptora PPAR- γ, koji regulira genetsku transkripciju pod utjecajem inzulina. Aktivacija PPAR-γ povećava inzulinsku osjetljivost putem nekoliko mehanizama. Prvo, povećava se ekspresija transportera za glukozu (GLUT4) na masnom tkivu, rezultirajući povećanom utilizacijom glukoze u skeletnim mišićima i jetri. Nadalje, tiazolidindionima potaknuta aktivacija PPAR-γ potiče adipogenezu i diferencijaciju adipocita uzrokujući redistribuciju masti iz visceralne u supkutanu. Supkutano masno tkivo, naime, manje je lipolitično i više inzulin osjetljivo.

Posljedično, pioglitazon dovodi do smanjenja plazmatske koncentracije glukoze, inzulina i glikiranog hemoglobina. Dodatni povoljni metabolički učinci su smanjenje glukoneogeneze iz jetre, smanjenje koncentracije slobodnih masnih kiselina, poboljšanje lipidnog profila, poboljšanje endotelne disfunkcije, redukcija razine cirkulirajućih inflamatornih citokina i protrombotičkih faktora, a neki dokazi upućuju i da tiazolidindioni imaju protektivan učinak na očuvanje beta stanične funkcije.

Iako nije odobren u toj indikaciji, lijekovi iz skupine tiazolidindiona mogu prevenirati progresiju preddijabetesa u dijabetes, što je pokazala studija koju su objavili DeFronzo i suradnici i 2011. godine. Naime, u toj studiji pioglitazon je tijekom praćenja od 2,4 godine smanjio rizik od progresije iz preddijabetesa u dijabetes tip 2 za 72%.

Može li pioglitazon u bolesnika s inzulinskom rezistencijom i moždanim udarom poboljšati ishode?

Studija je pokazala da je primjena pioglitazona bila povezana s 42%-tnim smanjenjem relativnog rizika od ponovnog moždanog udara ili pojave infarkta miokarda u usporedbi s placebom.

Naime, PROactive studija (The Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events) bila je prva studija dizajnirana s ciljem utvrđivanja učinka nekog antidijabetika na kardiovaskularne ishode.

U navedenom prospektivnom i dvostruko-slijepom istraživanju, randomizirano je 5238 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i povijesti makrovaskularne bolesti, koji su uz standardnu antidijabetičku i kardiovaskularnu terapiju primali i pioglitazon ili placebo. Terapija pioglitazonom rezultirala je smanjenjem relativnog rizika sekundarnog složenog kardiovaskularnog ishoda za 16%, koji je uključivao ukupnu smrtnost, ne-fatalni infarkt miokarda i moždani udar u usporedbi s placebom. U subanalizi skupine bolesnika s preboljelim moždanim udarom, terapija pioglitazonom bila je udružena s 47%-tnim smanjenjem relativnog rizika od ponovnog moždanog udara.

U sustavnom pregledu analizirani su podatci 4980 bolesnika iz tri različita randomizirana klinička istraživanja o primjeni pioglitazona u sekundarnoj prevenciji moždanog udara. U istraživanju je utvrđen značajno manji rizik ponovnog moždanog udara i novih makrovaskularnih štetnih događaja u bolesnika s inzulinskom rezistencijom, predijabetesom i dijabetesom liječenih pioglitazonom.

Osim navedenog, 2016. godine objavljena je i IRIS studija (Pioglitazone After Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack). To je bila randomizirana i dvostrukoslijepa studija, koje je uključila ispitanike s nedavno preboljelim moždanim udarom ili tranzitornom ishemijskom atakom, koji su primali pioglitazon ili placebo i koji su imali inzulinsku rezistenciju, no bez prisutnog dijabetesa. Naime, inzulinska rezistencija je, kako je već ranije i navedeno, rizični čimbenik za moždani udar i infarkt miokarda. Stoga bi pioglitazon kao lijek koji povećava inzulinsku osjetljivost mogao biti koristan u bolesnika s cerebrovaskularnim bolestima. Studija je pokazala da je primjena pioglitazona bila povezana s 42%-tnim smanjenjem relativnog rizika od ponovnog moždanog udara ili pojave infarkta miokarda u usporedbi s placebom.

Je li pioglitazon dobro rješenje za bolesnike nakon moždanog udara?

Prema IRIS studiji, trebalo bi pioglitazonom liječiti 100 bolesnika tijekom 5 godina da bi se prevenirao ponovi infarkt ili moždani udar u tri bolesnika, a s druge strane dva bolesnika imat će pojavu frakture. Naime, pioglitazon ima i neke nuspojave o kojima treba voditi računa, prvenstveno retencija tekućine, porast tjelesne težine i pojava atipičnih fraktura. Stoga, kad se odvagne rizik i dobrobit navedene terapije, pioglitazon može biti razuman izbor u ispravno odabranih bolesnika s inzulinskom rezistencijom, preddijabetesom i bolesnika sa šećernom bolesti tip 2.

Zaključak

Iz svega navedenog jasno je da je kardiovaskularni rizik nakon moždanog udara povezan s inzulinskom rezistencijom te bi pioglitazon mogao imati ulogu u sekundarnoj prevenciji vaskularnih događaja u odabranih bolesnika sa šećernom bolesti tip 2 nakon preboljelog moždanog udara.

Prikaz bolesnice

Bolesnica u dobi od 71 godine, boluje od dijabetesa posljednjih dvadesetak godina. Neredovita je u kontrolama dijabetologa. U terapiji uzima vildagliptin 2 x 50 mg dnevno i gliklazid MR 120 mg ujutro, uz statin, acetilsalicilnu kiselinu i fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina. Metformin sam ili u fiksnoj kombinaciji s DPP-4 inhibitorima (inhibitori enzima dipeptidil peptidaze 4) pokušala je uzimati u nekoliko navrata, no odustala je zbog gastrointestinalnih nuspojava. Na zadnjoj kontroli dijabetologa 2018. godine, raspravljena je primjena jedne doze dugodjelujućeg inzulina na koji bolesnica nije pristala.   

U siječnju 2021.god. hospitalizirana je u hitnu službu na Klinici za neurologiju zbog slabosti lijeve ruke i noge te su CT-om mozga verificirane ishemijske lezije desno u području irigacije središnje moždane arterije. Kod prijema glikemija je iznosila 16 mmol/L, HbA1c je bio 8.6%, kreatinin 115 µmol/L i klirens kreatinina 43 ml/min te LDL kolesterol 3,4 mmol/L. Tjelesna težina je bila 76 kg i ITM 27 kg/m2, a opseg struka 94 cm. Do prijema je bolesnica bila asimptomatična.

Unatoč visokim vrijednostima glikemije i visokom HbA1c, bolesnica i dalje odbija primjenu inzulina. Zbog niskog klirensa kreatinina, koji je bio <60 ml/min, terapija SGLT-2 inhibitorima nije bila opcija, kao niti primjena GLP-1 receptor agonista, obzirom da je indeks tjelesne težine bio <28 kg/m². U dogovoru s bolesnicom započeta je terapija pioglitazonom od 30 mg, a korigirana je i terapija statinom.

Što očekivati od ovakve terapijske opcije?

Očekuje se optimizacija glukoregulacije, u vidu smanjenja glikemije natašte i postprandijalno te posljedično smanjenje HbA1c uz jednostavan terapijski režim, s ciljem dobre adherencije na terapiju i svakako povoljan metabolički učinak s naglaskom na preraspodjelu masnog tkiva od centralnog ka supkutanom. Osim toga, terapijska intervencija u vidu što bolje regulacije glikemije, usmjerena je i na odgađanje daljnje progresije kroničnih komplikacija šećerne bolesti, a prema rezultatima ranije spomenutih studija, pioglitazon može imati značajnu ulogu u sekundarnoj prevenciji vaskularnih događaja, odnosno smanjenju rizika od ponovnog moždanog udara.

Literatura

1. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9493):1279-89.
2. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Kupfer S, et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke 2007;38(3):865-73.
3. Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, Brass M, Bravata DM, Schulmn GI, et al. Impaired insulin sensitivity among nondiabetic patients with recent TIA or ischemic stroke. Neurology 2003;60:1447-51.
4. Mather KJ, Steinberg HO, Baron AD. Insulin resistance in the vasculature. J Clin Invest 2013;123(3):1003-4.
5. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl1):S1-S232.
6. Stolar MW. Insulin resistance, diabetes and the adipocyte. Am J Health-System Pharm 2002;59 (suppl 9):S3-8.
7. Defronzo RA, Mehta RJ, Schnure JJ. Pleiotropic effects of thiazolidinedines: implication for the treatment of patients with type 2 mellitus. NEJM 2011;364(12):1104-15.
8. Diamant M, Heine RJ. Thiazolidinediones in Type 2 Diabetes Mellitus: Current Clinical Evidence. Drugs 2003;63-1373-405.
9. Gaber AJ,Handelsam Y, Grunberg G, Einhorn D, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm – 2020 Executive Summary. Endocr Pract 2020;26(1):107-39.
10. Lee M, Saver JL, Liao HW, Lin CH, Ovbiagele B. Pioglitazone for Secondary Stroke Prevention: A Systematic review and Meta-analysis. Stroke 2017;48(2):388-93.
11. Liao HW, Saver JL, Wu YL, Chen TH, Lee M, Ovbiagele B. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2017;7(1):e013927.