Uvod

Antitrombocitna terapija predstavlja temelj liječenja bolesnika s dijagnosticiranom koronarnom bolesti s ciljem smanjenja rizika od razvoja ishemijskih komplikacija.

Ateroskleroza je bolest koja zahvaća koronarne, cerebralne i periferne arterije i predstavlja najčešći uzrok smrti. Zajednički patofiziološki mehanizam ateroskleroze završava događajem koji je posljedica suženja i okluzije lumena arterije zbog erozije ili rupture plaka s posljedičnom trombozom. Klinička manifestacija različita je ovisno o organskom sustavu koji je zahvaćen. Agregacija trombocita je ključni patofiziološki mehanizam u razvoju arterijskih trombotskih događaja. Antiagregacijska odnosno antitrombocitna terapija je temelj liječenja bolesnika s aterotrombotskom bolesti, a korištenje različitih antitrombocitnih protokola liječenja pokazalo se učinkovitim u smanjenju ponovnih ishemijskih događaja kod bolesnika s akutnim i kroničnim koronarnim sindromom, perifernom arterijskom bolesti i cerebrovaskularnom bolesti.

Antitrombocitni lijekovi

Razvijeno je više novih antitrombocitnih lijekova koji djeluju na različite receptore i signalne putove i koji mogu poboljšati preživljavanje ovih bolesnika.

Za učinkovito antitrombocitno djelovanje neophodno je blokirati više putova aktivacije trombocita. U kliničkoj praksi koriste se tri glavne skupine antitrombocitnih lijekova različite po svojim mehanizmima djelovanja: inhibitori ciklooksigenaze-1, inhibitori P2Y₁₂ receptora i blokatori receptora glikoprotein IIb/IIIa. Unatrag nekoliko godina razvijeni su i u kliničku upotrebu uvedeni novi potentniji lijekovi iz skupine P2Y₁₂ inhibitora - tikagrelor i prasugrel. Paleta novih antitrombocitnih lijekova se dopunjuje i s novim antagonistima proteaza aktiviranog receptora-1 i intravenskim kangrelorom.

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina (ASK) je nesteroidni protuupalni lijek i prvi poznati antitrombocitni lijek. ASK neselektivno i ireverzibilno blokira enzim ciklooksigenazu-1 (COX-1) u trombocitima i tako inhibira sintezu tromboksana A2, potentnog  trombocitnog aktivatora. Djelovanje ASK traje od 7 do 10 dana, odnosno koliko i životni vijek trombocita, s obzirom na to da je inhibicija enzima ireverzibilna. Maksimalni antitrombotski učinak postiže se dnevnom dozom od 75 do 100 mg acetilsalicilne kiseline, a povećanje doze ne dovodi do veće koristi, ali rizik za krvarenje raste s većom dozom. Najčešće gastrointestinalne nuspojave posljedica su inhibicije COX-1. ASK inhibira i COX-2, a ovo djelovanje je dijelom odgovorno za njen protuupalni učinak.

ASK je osnovni lijek koji se koristi u antitrombocitnoj terapiji, u obliku monoterapije ili kao kombinacija s drugim antitrombocitnim lijekovima, posebno s inhibitorima P2Y₁₂ . Prema poznatim podacima Antithrombotic Trialists Collaboration meta analize, ASK je pokazala učinkovitost u smanjenju nepovoljnih kardiovaskularnih događaja i postala temeljni lijek u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti. 

Korištenje ASK u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti je još uvijek u fazi ispitivanja uzimajući u obzir nepovoljan učinak lijeka i povećanje rizika za velika krvarenja. Smjernice Europskog kardiološkog društva za dijabetes, predijabetes i kardiovaskularne bolesti iz 2019. godine navode da se kod bolesnika s dijabetesom visokog i vrlo visokog kardiovaskularnog rizika može razmotriti primjena ASK  75-100 mg dnevno u svrhu primarne prevencije ako ne postoje jasne kontraindikacije. Kod dijabetičara umjerenog rizika ne preporučuje se primjena ASK u primarnoj prevenciji.

Inhibitori P2Y12 receptora

Receptor P2Y₁₂ je G-proteinski receptor na koji se veže adenozin difosfat (ADP), koji je pohranjen u trombocitnim granulama do trenutka aktivacije trombocita.  Vezanje  ADP na P2Y₁₂ receptor inhibira signalni put adenilat-ciklaze i formiranje cikličkog adenozin monofosfata. Kao posljedica toga dolazi do agregacije trombocita kroz aktivaciju intracelularnih signalnih putova i konformacijskih promjena glikoproteina IIb/IIIa, koji povećava svoj afinitet za fibrinogen.  

Tiklopidin i klopidogrel

Tiklopidin je prvi odobren inhibitor P2Y₁₂ receptora iz skupine tienopiridina. Ovaj lijek je ireverzibilni inhibitor vezivanja ADP na receptor P2Y₁₂ . Zbog značajnih nuspojava, kao što su neutropenija, gastrointestinalni poremećaji, kožne promjene i alergijske reakcije više se ne koristi.

Klopidogrel je lijek druge generacije tienopiridina. On ireverzibilno i kompetitivno inhibira P2Y₁₂ receptore. U brojnim istraživanjima dokazana je njegova učinkovitost u sekundarnoj prevenciji neželjenih ishemijskih događaja i sigurnost u primjeni u akutnim i kroničnim kardiovaskularnim bolestima.  U usporedbi s tiklopidinom, klopidogrel pokazuje bolji sigurnosni profil uz jednaki stupanj inhibicije P2Y₁₂ i jednaki rizik za krvarenje. Klopidogrel je prolijek koji nakon peroralne primjene zahtijeva biotransformaciju u aktivni metabolit za svoj antitrombocitni učinak.  Nakon peroralne primjene lijek se apsorbira u crijevima i veže za proteine plazme, a unos hrane ne utječe na njegovu bioraspoloživost. Zbog ireverzibilnog vezanja, izloženi trombociti zahvaćeni su ovim učinkom do kraja svog životnog vijeka  (oko 7-10 dana), a povrat normalne funkcije trombocita se događa brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih trombocita. U stanju dinamičke ravnoteže prosječna opažena inhibicija uz dozu od 75 mg dnevno iznosi od 40% do 60%. Farmakokinetičke karakteristike opisuju da se 85% prolijeka hidrolizira u neaktivni oblik, a 15% lijeka se metabolizira u aktivni metabolit. Zbog relativno sporog metabolizma njegov maksimalni učinak može biti odgođen. Klopidogrel se metabolizira u aktivni lijek u jetri putem sustava citokroma P450 u dva stupnja, u prvom stupnju u 2-okso-klopidogrel intermedijarni metabolit, a zatim daljnjim metaboliziranjem u tiolni derivat koji predstavlja njegov aktivni oblik. Kako se metabolička aktivacija vrši i djelomično putem CYP2C19 enzima u jetri , treba izbjegavati upotrebu lijekova koji inhibiraju ovaj enzim (omeprazol, fluoksetin, flukonazol i karbamazepin). Genetski polimorfizam CYP2C19 ima utjecaj i na distribuciju i odgođeno djelovanje aktivnog metabolita. Smatra se da je genetski polimorfizam odgovoran za varijabilni učinak klopidogrela i suboptimalni klinički odgovor.

Primarna uloga klopidogrela u liječenju koronarne bolesti je dodatak ASK u obliku dvojne antitrombocitne terapije nakon perkutanih koronarnih intervencija, kao i u terapiji akutnog infarkta miokarda s ili bez perkutanih koronarnih intervencija, pokazano u rezultatima studija CURE i PCI-CURE.  Kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, dodatak klopidogrela ASK smanjuje ishemijske događaje za 20% u toku prvih 30 dana, a slična redukcija je pokazana i u razdoblju od 30 dana do 12 mjeseci liječenja.

Prasugrel

Zbog lošeg terapeutskog odgovora uz klopidogrel, razvijeni su lijekovi treće generacije tienopiridina iz skupine inhibitora P2Y₁₂ receptora, a predstavnik ove skupine lijekova je prasugrel. Prasugrel je oralni, ireverzibilni, kompetitivni tienopiridinski inhibitor P2Y₁₂ receptora. Nakon oralne primjene, kao i klopidogrel, neophodna je metabolička transformacija u aktivnu supstanciju. Metabolička aktivacija odvija se samo u jednoj fazi, a sam metabolit je u stabilnijem obliku, te zbog toga prasugrel ima brži nastup djelovanja i snažniji antitrombocitni učinak.

U usporedbi s klopidogrelom, prasugrel je učinkovitiji, s bržim početkom djelovanja i jačim antitrombocitnim učinkom. Doza opterećenja od 60 mg dovodi do učinkovite inhibicije trombocita već nakon 30 minuta s maksimalnim učinkom u rasponu od 2 do 4 sata. Prasugrel je registriran samo za bolesnike s koronarnom bolesti koji se prezentiraju kao akutni koronarni sindrom (AKS) i upućuju na perkutanu koronarnu intervenciju (PCI).

Klinička učinkovitost prasugrela ispitana je u studiji TRITON-TIMI 38.  Rezultati istraživanja pokazali su da kombinirana terapija ASK i prasugrela smanjuje za 19% rizik za kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda ili moždani udar u usporedbi s kombinacijom ASK i klopidogrela. Analiza podgrupa pokazala je relativni nedostatak jasnog kliničkog benefita i veću učestalost krvarenja kod bolesnika dobi  ≥ 75 godina i kod pacijenata s manjom tjelesnom masom (<60 kg). Prasugrel je isto tako kontraindiciran kod pacijenata s prethodnom tranzitornom ishemijom i moždanim udarom. Postojeće smjernice preporučuju prasugrel umjesto klopidogrela kao opciju za antitrombocitnu terapiju uz dodatak ASK za bolesnika s AKS liječenih PCI.

Novi rezultati istraživanja ISAR REACT 5 pokazuju da je prasugrel u usporedbi s tikagrelorom učinkovitiji u bolesnika s AKS koji su podvrgnuti PCI. U prvih 12 mjeseci praćenja, incidencija ukupne smrtnosti, infarkta miokarda i moždanog udara bila je manja za 36% u bolesnika na prasugrelu, a incidencija velikih krvarenja nije se značajno razlikovala između ovih grupa.

Tikagrelor

Tikagrelor je još jedan oralni inhibitor P2Y₁₂ receptora. Tikagrelor je direktni, nekompetitivni, reverzibilni ciklopentil triazolopirimidin P2Y₁₂ inhibitor. Lijek se reverzibilno veže i sprječava ADP-om posredovanu i o P2Y₁₂ ovisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezanje ADP-a, ali kada je vezan na P2Y₁₂ receptor sprječava prijenos signala izazvan ADP-om. U usporedbi s klopidogrelom i prasugrelom ne zahtijeva metaboličku aktivaciju i reverzibilno inhibira receptor, za razliku od klopidogrela i prasugrela koji su ireverzibilni inhibitori . Njegovo djelovanje nastupa brže, početak djelovanja nakon doze opterećenja nastupa nakon 30 minuta. Uz aktivni oblik lijeka, njegov glavi metabolit  je također aktivan i se isto tako veže na P2Y₁₂ receptor.

Tikagrelor se primjenjuje u dvije dnevne doze, a slično kao i prasugrel, ima brzi nastup djelovanja, ali i prednost da njegovo djelovanje brzo nestaje. Svojim mehanizmom djelovanja inhibira staničnu apsorpciju adenozina, a smatra se da je to mehanizam odgovoran za osjećaj dispneje koji se može javiti pri korištenju lijeka.  Pretpostavlja se da inhibicija ponovnog uzimanja adenozina doprinosi protuupalnom i antitrombocitnom učinku tikagrelora.

Na temelju rezultata faze III PLATO studije, tikagrelor se preporučuje za liječenje i prevenciju trombotskih događaja u bolesnika s AKS neovisno primjenjuje li se invazivna ili neinvazivna strategija. U PLATO studiji bolesnici s AKS su dobivali tikagrelor ili klopidogrel uz ASK kao dvojnu antitrombocitnu terapiju. Rezultati su pokazali redukciju rizika od 16%  za ukupnu kardiovaskularnu smrtnost, infarkt miokarda ili moždani udar, a isto tako i redukciju ukupnog mortaliteta. Tikagrelor je nadalje, bio povezan s većom učestalosti intrakranijalnog krvarenja. Dugotrajna dvojna antitrombocitna terapija u kombinaciji tikagrelora i ASK u bolesnika nakon preboljelog infarkta miokarda ispitivana je u PEGASUS-TIMI 54 studiji. Bolesnici su dobivali tikagrelor u dozama od 90 mg i 60 mg dva puta dnevno ili placebo uz dodatak ASK. Nakon praćenja od 33 mjeseca, rezultati su pokazali 16% smanjenje rizika za kompozitnu smrtnost  koja je uključivala kardiovaskularnu smrtnost, infarkt miokarda i moždani udar u grupi koja je uzimala tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno u usporedbi s placebom, a u isto vrijeme ta je grupa imala više velikih krvarenja. Trenutni dokazi podupiru korištenje tikagrelora  kao lijeka prvog izbora u bolesnika s AKS neovisno o tome je li izabrana invazivna ili neinvazivna strategija u kombinaciji s ASK, za dugotrajnu terapiju u bolesnika s preboljelim infarktom miokarda, ako postoji nizak rizik za krvarenje.

 Lijek ima malo ograničenja. Zbog rizika od bradikardijskih događaja, tikagrelor se ne smije koristiti kod bolesnika s bradikardijskim poremećajima, sindromom bolesnog sinusnog čvora ili atrioventrikularnim blokom. Nadalje, bolesnici koji uzimaju lijekove koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i CYP3A5 enzima trebali bi izbjegavati tikagrelor (klaritromicin, ketokonazol, ritonavir). Najčešća nuspojava tikagrelora je dispneja koja se javlja u 10 do 20%. Opisuje se iznenadan osjeća nedostatka zraka koji traje obično par minuta i izražen je u blažoj formi. Točan mehanizam nastanka nije dovoljno ispitan, pa se kod bolesnika s KOPB i astmom preporučuje oprez uz liječenje tikagrelorom. Tijekom liječenja tikagrelorom može doći do pojave hiperuricemije i porasta kreatinina. 

Blokator receptora glikoproteina IIb/IIIa

Glikoprotein IIb/IIIa je receptor koji ima značajnu ulogu u procesu adhezije i  agregacije trombocita i  predstavlja mjesto vezanja fibrinogena. Trenutno postoje tri parenteralna lijeka  inhibitora glikoprotein IIb/IIIa receptora: abciksimab, eptifibatid i tirofiban. Posljednja dva lijeka imaju kraći poluživot i izlučuju se bubregom, dok abciksimab ima veći afinitet za receptore i ne zahtijeva korekciju doze u bubrežnom zatajenju. Korištenje ovih lijekova ograničeno je na bolesnike kojima se indicira invazivno liječenje.

Kangrelor

Kangrelor je intravenski, reverzibilni ATP analog, inhibitor P2Y₁₂ receptora. Kangrelor ima brzi nastup djelovanja nakon samo nekoliko minuta, koristan je za primjenu kod intubiranih bolesnika, bolesnika bez svijesti ili hemodinamski kompromitiranih bolesnika. Njegova prednost je stabilna farmakokinetika, vrlo kratki poluživot (oko 5 minuta), što znači brzi nastup djelovanja i postizanje optimalnog učinka, te povrat normalne funkcije trombocita nakon 30 do 60 min. Indikacija za kangrelor može biti premoštavanje u bolesnika s AKS koji trebaju hitni kardiokirurški zahvat.

Vorapaksar

Proteaza-aktivirani receptor (PAR)-1 je mjesto djelovanja trombina, koji djeluje na mjestu vaskularnog oštećenja i agregacijom trombocita stvara ugrušak. Vorapaksar je kompetitivni inhibitor PAR-1, a indiciran je kod bolesnika s preboljelim infarktom miokarda i u liječenju periferne arterijska bolesti. Vorapaksar je kontraindiciran kod bolesnika s prethodno preboljelim moždanim udarom, tranzitornom ishemijom i intracerebralnim krvarenjem.

Inhibitori P2Y12 u akutnom koronarnom sindromu

Strategije liječenja AKS uključuju intenzivirane antitrombotske protokole koji uz veću učinkovitost mogu poboljšati preživljavanje ovih bolesnika.

Aktualne smjernice Europskog kardiološkog društva za primjenu antitrombocitne terapije u liječenju akutnog koronarnog sindroma u bolesnika s infarktom miokarda sa ST elevacijom koji su podvrgnuti PCI preporučuju korištenje dvojne antitrombocitne terapije u kombinaciji ASK i snažnog P2Y₁₂ inhibitora - prasugrela ili tikagrelora (ili klopidogrela ako navedeni lijekovi nisu dostupni ili su kontraindicirani) u trajanju 12 mjeseci nakon PCI.

Za akutni koronarni sindrom bez ST elevacije (NSTE-AKS) smjernice daju preporuku za primjenu P2Y₁₂ inhibitora uz ASK u trajanju od 12 mjeseci ako ne postoje kontraindikacije ili prekomjeran rizik od krvarenja. Moguće su sljedeće kombinacije: prasugrel u bolesnika koji nisu primali P2Y₁₂ inhibitore i koji su u postupku za PCI (udarna doza 60 mg, doza održavanja 10 mg ili 5 mg dnevno za bolesnika starije ≥75 godina i tjelesne mase <60 kg); tikagrelor u bolesnika neovisno o planiranoj strategiji liječenja (udarna doza 180 mg, doza održavanja 90 mg dvaput na dan) i klopidogrel u bolesnika koji ne mogu uzimati tikagrelor ili prasugrel (udarna doza 600 mg, doza održavanja 75 mg dnevno). Smjernice navode da prasugrel treba razmotriti kao opciju koja ima prednost pred tikagrelorom za bolesnika s NSTE-AKS kod kojih je planirana PCI. Treba istaći da smjernice naglašavaju da nije preporučena rutinska premedikacija s P2Y₁₂ inhibitorima u bolesnika čija koronarna anatomija nije poznata i koji su planirani za rani invazivni zahvat.

Upotreba tikagrelora ili prasugrela se ne preporučuje kao dio trojne antitrombotske terapije uz ASK i oralne antikoagulante, ukoliko za njih prethodno postoji indikacija.     

Zaključak

Antitrombocitna terapija ima temeljnu ulogu u smanjenju rizika za razvoj klinički manifestne aterotrombotske bolesti i predstavlja osnovu liječenja bolesnika s kardiovaskularnim bolestima. Novi antitrombocitni lijekovi koji su uvedeni u kliničku praksu posljednjih godina djeluju na različite receptore i signalne putove i omogućuju nam veći izbor za korištenje u različitim kliničkim okvirima. Ova skupina lijekova predstavlja značajan potencijal za poboljšanje ishoda liječenja bolesnika svojim potentnim antitrombocitnim efektom i u isto vrijeme održavajući hemostazu. Daljnja istraživanja bit će neophodna za širenje indikacija za ove lijekove, ali dosadašnji rezultati daju razloga za optimizam.

Literatura

1. Ibanez B et al. 2017 ESC Giudelines for the managment of acute myocardial infarction in patient presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2018;39(2):119-177.
2. Collet J-P et al. 2020 ESC Guidelines for the managment of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020;00:1-79.
3. Angiolillo DJ et al. International Expert Concensus on Swiching Platelet P2Y12 Receptor-Inhibiting Therapies. Circulation. 2017:136;1955-1975.
4. Cosentino F et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41:255-323.
5. Valgimigli M et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2018;39:213-254.
6. Majithia A, Bhatt DL. Novel Antiplatelet Therapies for Atherothrombotic Diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:546-557.      
7. Thacil J. Antiplatelet therapy – a summary for the general physicians. Clinical Med. 2016;16(2):152-160.
8. Furtado RHM et al. Long-term ticagrelor for secondary prevention in patients with prior myocardial infarction and no history of coronary stenting: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J. 2020;41(17):1625-1632.
9. Jneid H. Ticagrelor od Prasugrel in Acute Coronary Syndromes-The Winner Takes It All? N Engl J Med. 2019;381(16):1582-1585.