Cistična fibroza je autosomno recesivna bolest uzrokovana varijantama gena cistične fibroze koji regulira transmembransku provodljivost" (CFTR). Protein regulatora transmembranske provodljivosti (CFTR) cistične fibroze uključen je u regulaciju transepitelnog transporta iona i homeostaze vode i elektrolita u mnogim organskim sustavima. Varijante koje uzrokuju cističnu fibrozu mogu rezultirati preuranjenim završetkom kodona sa smanjenim ili odsutnim stvaranjem CFTR-a. Radi se o preuranjenoj razgradnji zbog pogrešnog savijanja proteina; abnormalnosti prolaza kanala, vodljivosti ili oboje; smanjene abnormalnosti transkripta, promotora ili spajanja; ili ubrzanog prometa s površine stanice. Uvođenje CFTR modulatora, lijekova malih molekula koji rješavaju temeljne molekularne nedostatke, rezultiralo je velikim poboljšanjem simptoma kod mnogih oboljelih od cistične fibroze.

Koja je varijanta najčešća kod cistične fibroze?

Broj CFTR varijanti povećao se na više od 2000; stalni napori koje podupire Zaklada za cističnu fibrozu doveli su do označavanja više od 700 varijanti koje uzrokuju bolest. Brisanje tri para baza u CFTR-u koje dovodi do gubitka aminokiseline fenilalanina na poziciji 508 (F508del) proteina najčešća je varijanta koja uzrokuje cističnu fibrozu. Otprilike 85% svih alela povezanih s cističnom fibrozom u Sjedinjenim Američkim Državama su F508del.

Kombinacija eleksakaftor–tezakaftor–ivakaftor kod bolesnika s delecijom F508del

Potencijator ivakaftor učinkovit je kod osoba s cističnom fibrozom koja nosi varijante s rezidualnim CFTR izrazom u kojima je vodljivost kanala smanjena, kao što je varijanta G551D. Iako su točni mehanizmi djelovanja nepoznati za CFTR modulatore, ivakaftor se veže na CFTR i smatra se da time povećava vjerojatnost otvaranja ionskog kanala. U bolesnika s F508del, kombinirana terapija s korektorskim lijekovima koji poboljšavaju defekt savijanja proteina i omogućuju transport kanala do površine stanice i ivakaftorom za poboljšanje prolaza kanala opravdana je za postizanje kliničke koristi. Korektori prve generacije lumakaftor i tezakaftor imali su skromne prednosti u kombinaciji s ivakaftorom, a te su koristi primijećene samo kod osoba s cističnom fibrozom homozigotnom za F508del. Nasuprot tome, terapija trostrukom kombinacijom eleksakaftor–tezakaftor–ivakaftor koristi osobama s cističnom fibrozom koje imaju jedan ili dva F508del alela i rezultira poboljšanjima u funkciji pluća koja premašuju ona prethodno primijećena s ivacaftorom u varijantama usmjeravanja.

Je li modulatorska terapija učinkovita kod svih bolesnika s cističnom fibrozom, bez obzira na CFTR defekt?

S obzirom na dobar učinak nakon primjene ivakaftora i eleksakaftora–tezakaftora–ivakaftora, oni se sada obično nazivaju vrlo učinkovitom modulatorskom terapijom, međutim ne normalizira se CFTR kloridno provođenje, samo se poboljšava. Vjeruje se da bi još učinkovitije terapije potencijalno mogle postati dostupne u budućnost. Farmakoterapija CFTR-a temeljena na malim molekulama bila je velika priča o uspjehu, ali postoji nezadovoljena potreba za razvojem terapija za osobe s cističnom fibrozom koje ne ispunjavaju uvjete za primanje ovih lijekova, koje ne reagiraju na njih ili ih ne mogu primiti bez štetnih učinaka. Na primjer, trenutno ne postoji CFTR-ciljana terapija za cističnu fibrozu uzrokovana varijantama stop kodona. U tijeku su veliki napori za razvoj terapija kao što su terapije temeljene na nukleinskoj kiselini i alternativni modulatori ionskih kanala koji bi potencijalno mogli koristiti svim osobama s cističnom fibrozom, bez obzira na CFTR defekt.