Epidemiološki podatci pokazuju da žene pate od poremećaja raspoloženja i anksioznih poremećaja i do dva puta češće nego muškarci. Razlozi za ovu razliku složeni su i višeslojni. Uz psihološke i društvene čimbenike, poput povećane izloženosti stresu, rodne nejednakosti i osjećaja diskriminacije, sve se više ističe i važna uloga bioloških mehanizama, osobito hormonske regulacije. Stoga se mentalno zdravlje žena ne može promatrati kroz jednu dimenziju, već predstavlja rezultat dinamične interakcije bioloških, psiholoških i socijalnih čimbenika. U tom kontekstu, suvremena istraživanja naglašavaju značaj neuroendokrine regulacije kao temeljnog mehanizma koji oblikuje emocionalnu stabilnost i reaktivnost na stres. Tijekom života žene prolaze kroz više razdoblja obilježenih značajnim hormonskim promjenama. Od naglog porasta spolnih hormona u adolescenciji i pojave menarhe, preko izrazito visokih koncentracija tijekom trudnoće, pa sve do njihova naglog pada u postporođajnom razdoblju – hormonska dinamika stalno se mijenja. Osim tih velikih životnih prijelaza, i sam menstruacijski ciklus donosi mjesečne fluktuacije u razinama hormona. Slično tome, perimenopauza i postmenopauza obilježene su značajnim oscilacijama i postupnim padom spolnih hormona. Ove promjene nisu linearne ni konstantne, već ciklične i fazne. Upravo zbog toga kontinuirano utječu na neuronsku ekscitabilnost, sinaptičku plastičnost i ravnotežu neurotransmitera. Posljedično, fluktuacije spolnih hormona usko su povezane s promjenama raspoloženja i psihološkim funkcioniranjem. 

Hormoni imaju ključnu ulogu u regulaciji brojnih fizioloških procesa, uključujući reprodukciju, metabolizam i termoregulaciju, ali i u modulaciji moždanih funkcija. Održavanje njihove ravnoteže nužno je za optimalno funkcioniranje organizma, dok poremećaji u toj ravnoteži mogu imati značajan utjecaj na mentalno zdravlje. Možemo reći da endokrini sustav, kroz složenu mrežu biokemijskih signala, koordinira procese poput menstruacijskog  ciklusa, plodnosti i odgovora na stres. Ženski životni ciklus posebno je obilježen dinamičnim promjenama u razinama estrogena i progesterona, ali i njihovom interakcijom s drugim hormonima, uključujući kortizol i hormone štitnjače. 

Za razliku od ranijih pristupa koji su psihijatrijske poremećaje promatrali pretežno kroz psihosocijalnu prizmu, danas je jasno da hormonske promjene imaju izravan i značajan utjecaj na središnji živčani sustav. 

Estrogen i progesteron 

Estrogen i progesteron ključni su hormoni koji, osim što reguliraju reproduktivni sustav, imaju i važnu ulogu u oblikovanju psiholoških funkcija i emocionalne stabilnosti kod žena (1). Estrogen, koji se primarno proizvodi u jajnicima, sudjeluje u regulaciji ključnih neurotransmitera poput serotonina, dopamina i noradrenalina. Ovi neurotransmiteri igraju središnju ulogu u regulaciji raspoloženja, osjećaja zadovoljstva i općega psihološkog blagostanja. Povišene razine estrogena povezuju se s boljim kognitivnim sposobnostima, uključujući verbalno pamćenje, brzinu obrade informacija i kognitivnu fleksibilnost. S druge strane, pad razine estrogena – primjerice, tijekom lutealne faze menstruacijskog ciklusa ili u postmenopauzi – često je praćen pojavom simptoma poput razdražljivosti, anksioznosti i depresivnog raspoloženja. Na molekularnoj razini estrogen djeluje putem estrogenskih receptora ERα i ERβ široko rasprostranjenih u mozgu te modulira serotoninski sustav povećavajući sintezu serotonina, smanjujući njegovu razgradnju i povećavajući osjetljivost receptora. Ovi učinci doprinose stabilizaciji raspoloženja i boljoj otpornosti na stres (2). 

Također je dokazan utjecaj estrogena na povišenu razinu empatičnosti, kao i njegovo pozitivno djelovanje na oporavak od depresivnih poremećaja. Osim toga, estrogen utječe i na dopaminergički sustav, sustav “neurotransmitera nagrade”, koji je ključan za motivaciju, osjećaj nagrade, užitka i donošenje odluka. Povećanjem razine dopamina, smanjenjem njegove razgradnje i ponovnog preuzimanja te povećanjem osjetljivosti dopaminskih receptora, estrogen dodatno doprinosi osjećaju zadovoljstva i psihološke ravnoteže (2). 

Progesteron, iako djeluje u sinergiji s estrogenom, ima specifične učinke na središnji živčani sustav. Nakon ovulacije dolazi do porasta njegove koncentracije, pri čemu ostvaruje umirujući učinak putem GABA-A receptora. Njegov metabolit, alopregnanolon, djeluje kao snažan modulator GABA sustava, čime povećava inhibitorni tonus u mozgu i ostvaruje anksiolitički i sedativni učinak. Međutim, kada razine progesterona naglo opadaju ili su neuravnotežene, mogu se javiti simptomi poput anksioznosti, razdražljivosti, nesanice i emocionalne nestabilnosti. Ove promjene osobito su izražene u kasnoj lutealnoj fazi, tijekom menstruacije i u postporođajnom razdoblju (2). 

Kortizol i stresni odgovor 

Hipotalamo-hipofizno-adrenalna os predstavlja ključni regulator odgovora na stres. Kortizol, poznat kao hormon stresa, izlučuje se kao odgovor na stresne podražaje i omogućuje organizmu prilagodbu akutnim situacijama (4). Interakcija kortizola s mozgom, osobito s područjima poput hipokampusa i prefrontalnoga korteksa,  bitna je za regulaciju emocionalnih i kognitivnih odgovora na stres (5). Dok kratkotrajno povećanje kortizola može imati adaptivnu ulogu, kronično povišene razine povezane su s negativnim učincima na mentalno zdravlje. Dugotrajna izloženost kortizolu može dovesti do poremećaja raspoloženja, kognitivnih disfunkcija i povećanog rizika za razvoj anksioznih poremećaja i posttraumatskoga stresnog poremećaja (6). Na razini mozga kronična aktivacija stresnog sustava povezana je sa smanjenjem volumena hipokampusa, inhibicijom neurogeneze i narušenom sinaptičkom plastičnošću. Kod žena se ovi učinci često dodatno moduliraju hormonskim fluktuacijama tijekom menstruacijskog ciklusa, trudnoće i menopauze, što može povećati osjetljivost na stres.

Hormoni štitnjače 

Hormoni štitnjače imaju ključnu ulogu u regulaciji metabolizma, ali i u održavanju normalne funkcije mozga. Njihova neravnoteža može imati značajne psihološke posljedice (7,8). Hipotireoza, koju karakteriziraju niske razine hormona štitnjače, često se povezuje s depresijom, umorom i kognitivnim oštećenjima. Hipertireoza može dovesti do nervoze, promjena raspoloženja, nesanice i osjećaja straha, što se može preklapati sa simptomima anksioznih poremećaja (8).

U uobičajenome menstruacijskom ciklusu razine folikulo-stimulirajućega hormona (FSH) i luteinizirajućega hormona (LH) najprije rastu, potičući sazrijevanje folikula. Paralelno, postupno se povećava proizvodnja estrogena ‒ estradiola (E2) koja doseže vrhunac neposredno prije ovulacije. Kako se ciklus približava ovulaciji, estrogen raste, što je povezano s poboljšanjem raspoloženja, povećanom energijom i boljom kognitivnom izvedbom. Vrhunac estrogena tijekom ovulacije povezan je s povećanom aktivacijom dopaminergičkog sustava. Istraživanja ukazuju da je u tom razdoblju povišena želja za socijalizacijom, izraženije je i bolje emocionalno izražavanje i bolje su izvršne funkcije (9). 

Ovaj porast estrogena izaziva značajno povećanje razina LH i FSH, što potiče ovulaciju i sintezu progesterona u žutom tijelu. Koncentracija progesterona obično doseže vrhunac otprilike 6 – 8 dana nakon ovulacije. U lutealnoj fazi pad estrogena i porast progesterona povezan je s poremećajima mentalnog zdravlja i većom emocionalnom labilnošću. Kod većine žena simptomi su blagi, ali kod nekih dolazi do razvoja klinički značajnih simptoma. Krajem lutealne faze, a neposredno prije i tijekom menstruacije nastupa tzv. predmenstrualni sindrom (PMS). PMS nastupa kod 20 – 50 % žena te je obilježen razdražljivošću, tjeskobom te promjenama raspoloženja. Ovo je sindrom koji razlikujemo od predmenstrualnoga disforičnog poremećaja (PMDD), koji je psihijatrijski poremećaj i ozbiljniji oblik PMS-a koji obilježava nemogućnost svakodnevnog funkcioniranja, sa simptomima koji ozbiljno ometaju radnu sposobnost, društvene aktivnosti ili odnose (10). Najčešći simptomi PMDD-a su izražena iritabilnost, nervoza, ljutnja, nesanica, manjak koncentracije, depresija, anksioznost, paranoja, umor i zaboravljivost. Istraživanja pokazuju da su žene s PMDD-om osjetljivije na negativne podražaje tijekom lutealne faze menstruacijskog ciklusa te jače reagiraju na neuroendokrine fluktuacije (11). Slično PMS-u, brzi pad razine progesterona neposredno prije menstruacije doprinosi i pogoršava simptome povezane s PMDD-om (10). Žene u tom razdoblju često doživljavaju psihološki stres, imaju niže samopouzdanje, smanjenu želju za socijalizacijom, suicidalne misli, konzumiraju više narkotika te se samoozljeđuju, što je povezano i s fizičkom nelagodom i boli koju mogu osjećati. Kasna lutealna faza najrizičniji je period u ženskome menstruacijskom ciklusu. Tijekom kasne lutealne faze u literaturi se često opisuju pogoršanja postojećih mentalnih bolesti (12,13). Za najčešće mentalne bolesti, u nastavku teksta, naveli smo i ostala specifična razdoblja kada su moguće njihove egzacerbacije. 

Osim unutar jednoga menstruacijskog ciklusa, kod žena se javljaju i promjene raspoloženja tijekom fizioloških prekretnica, poput trudnoće i postporođajnog razdoblja. Trudnoća je razdoblje izuzetnih hormonskih promjena, uključujući progresivni porast estrogena, progesterona i humanoga korionskogagonadotropina. Tijekom trudnoće često se opisuje fenomen tzv. “trudničkog mozga” koji uključuje subjektivne poteškoće s pamćenjem i koncentracijom. Ove promjene vjerojatno su rezultat kombinacije hormonskih, psiholoških i metaboličkih čimbenika. Iako se kod dijela žena bilježi stabilizacija raspoloženja, značajan udio u trudnoći razvija depresivne i anksiozne poremećaje. Rizik je osobito visok kod žena s prethodnim psihijatrijskim poremećajima (14). 

Postporođajno razdoblje karakterizira nagli pad hormona nakon porođaja, što predstavlja snažan neurobiološki stresor. Postporođajna depresija (PPD) značajna je bolest kod žena koja se pojavljuje u 13 – 19 % žena (15). PPD je psihijatrijska bolest koja zahtijeva liječenje, a prepoznaje se kao stalni osjećaj sniženog raspoloženja kod babinjača, nakon čega slijede tuga, osjećaji manje vrijednost i očaj, a u nekih i suicidalne misli (16). Razlikuje se od tzv. „baby bluesa“, kratkotrajnog razdoblja emocionalnog poremećaja koji uključuje plač, razdražljivost, probleme sa spavanjem i anksioznost. „Baby blues“ lakši je mentalni poremećaj koji se javlja kod četiri od pet žena u neposrednom postpartumu, a najčešće nestaje unutar 10 dana od porođaja (15). 

Perimenopauza, tj. menopauzalna tranzicija, predstavlja veliku hormonsku promjenu koju obilježava hormonska nestabilnost te se povezuje s različitim fizičkim i psihičkim simptomima. To je razdoblje prije zadnje menstruacije (menopauze), a javlja se više od 5 godina prije nego što nastupi menopauza (17). Nakon 40. godine života sve je manje kvalitetnih jajnih stanica, mijenjaju se njihovi receptori, a samim time mijenja se i proizvodnja spolnih hormona, dolazi do neravnoteže estrogena i progesterona koja dovodi do niza simptoma vezanih uz to razdoblje. Ove promjene imaju širok učinak na mozak, smanjuju neuroplastičnost te uključuju poremećaje u mnogim signalnim putovima i neurotransmiterima (npr. poremećaj GABA-inergičnog sustava, smanjenje serotoninske aktivnosti, promjene u dopaminergičkom sustavu), neurosteroidima (npr. alopregnenolon) i neuropeptidima (npr. kisspeptin, neurokinin B) (18). Svi ti putovi usko su povezani, a složene interakcije koje postoje još nisu u potpunosti shvaćene. Neki od simptoma koji se javljaju su nepravilni menstruacijski ciklusi, valovi vrućine (valunzi), noćno znojenje, umor, smanjenje libida, vaginalna suhoća, ali i izraženiji simptomi vezani uz mentalno zdravlje: iritabilnost, osjetljivost, anksioznost, poremećaji spavanja. Posebno su izražene smetnje pamćenja i koncentracije koje često dovode do subjektivnog osjećaja kognitivnog pada. Često dolazi i do manjka motivacije i depresivnih epizoda (19). Žene u perimenopauzi i ranoj postmenopauzi dokazano češće imaju depresiju nego mlađe žene. U SWAN istraživanju, žene u ranoj i kasnoj perimenopauzi i postmenopauzi prijavile su više simptoma depresije koristeći se CESD skalom depresije (tuga, gubitak interesa, smanjen apetit, lošija koncentracija, umor, krivnja, nemir i suicidalne misli) (19). Čini se da što duže fluktuiraju spolni hormoni, to je veći rizik od perimenopauzalne depresije. Kraći menopauzalni prijelaz može štititi od poremećaja raspoloženja. 

Tijekom istog razdoblja dolazi i do povećanja anksioznosti: žene, bez obzira na početnu razinu anksioznosti prije menopauze, općenito doživljavaju veće razine anksioznosti u postmenopauzi (20). Još uvijek postoji mnogo neodgovorenih pitanja u području poremećaja raspoloženja tijekom menopauzalne tranzicije. Većina studija neuroendokrinih promjena u ovoj fazi provedena je kod žena u postmenopauzi. Specifično perimenopauzalno razdoblje (rana i kasna perimenopauza te rana postmenopauza) često nije proučavano odvojeno od kasne postmenopauze iako se tada javlja većina simptoma. 

Fluktuacije estrogena i progesterona čine se ključnim za pojavu simptoma PMS-a i PMDD-a kao što je prethodno navedeno. Ipak, kod drugih stanja mentalno zdravlje također je povezano s promjenama tijekom ciklusa, pri čemu se simptomi obično pogoršavaju u kasnoj lutealnoj fazi, tj. prije menstruacije. Ovaj obrazac prisutan je kod nekoliko mentalnih poremećaja, poput bipolarnog poremećaja i anksioznih poremećaja.  

Depresija

Depresija je ozbiljno medicinsko stanje koje uzrokuje trajne osjećaje tuge i gubitka interesa. Postoje mnoga istraživanja koja dokazuju povezanost između hormonske dinamike i depresije u žena (21). Tijekom djetinjstva nema značajne razlike u učestalosti depresije između dječaka i djevojčica. Međutim, nakon pojave menarhe dolazi do naglog porasta razine estrogena te pojavnost depresije prevladava u korist djevojčica (22). Štoviše, razlika u prevalenciji depresije između muškaraca i žena vidljiva je samo tijekom reproduktivnog razdoblja, a nakon menopauze vraća se na jednaku razinu (23). Rizik od depresije najviše se povećava tijekom perimenopauze gdje istraživanja pokazuju da žene s većom fluktuacijom estrogena imaju više depresivnih epizoda (24). Nadalje, Georgakis i sur. pokazali su u metaanalizi da žene koje dožive menopauzu u starijoj dobi i imaju dulje reproduktivno razdoblje s manjom fluktuacijom hormona imaju smanjen rizik od razvoja depresije u kasnijim godinama (25). 

Trudnoća je još jedno razdoblje u životu žena sa značajnim hormonskim promjenama. Stope depresije su više među trudnicama. Gestacijska dob korelira s pojavom simptoma depresije i anksioznosti, pri čemu je u prvom tromjesečju prevalencija 7,5 %, zatim raste na 12,8 % u drugom i 12,0 % u trećem tromjesečju (26). Nakon poroda žene s poviješću depresivnih simptoma tijekom trudnoće imaju veći rizik od postporođajne depresije (PPD). Brze promjene u endogenim razinama estrogena i progesterona pri porodu jedan su od čimbenika koji doprinose PPD-u (27). 

Anksiozni poremećaji

DSM-5 identificira nekoliko anksioznih poremećaja, uključujući panični poremećaj (PD) i generalizirani anksiozni poremećaj (GAD). Žene s generaliziranim anksioznim poremećajem prijavljuju više simptoma anksioznosti tijekom kasne lutealne faze u usporedbi s folikularnom fazom (28). U nedavnom pregledu literature Kundakovića i sur. pokazalo se da snižene razine estrogena tijekom menstruacijskog ciklusa povećavaju vjerojatnost razvoja anksioznih poremećaja. Ovaj fenomen često je poznat kao predmenstrualna egzacerbacija (PME) i može se primijetiti i kod depresije i kod anksioznosti. Tijekom tog razdoblja žene mogu doživjeti pogoršanje simptoma (29). Posttraumatski stresni poremećaj (PTSP) predstavlja oblik anksioznog poremećaja koji može nastati nakon traumatskih ili stresnih događaja. Često se očituje kroz loša sjećanja, noćne more, anksioznost i negativno raspoloženje. To je još jedno mentalno stanje koje je dvostruko češće kod žena nego kod muškaraca (30). 

Bipolarni poremećaj 

To je mentalno stanje koje uzrokuje ekstremne promjene raspoloženja, energije, aktivnosti i koncentracije. Početak se često poklapa s pubertetom, što sugerira ulogu spolnih hormona (31). Slično tome, neke žene doživljavaju pojavu simptoma u kasnoj lutealnoj fazi, kao što je slučaj s brojnim drugim mentalnim stanjima. Trudnoća izgleda ima zaštitni učinak, međutim, postporođajno razdoblje povezano je s pogoršanjem simptoma i pojavom postporođajne psihoze (30). Većina studija vezana za bipolarni poremećaj usredotočuje se na metode liječenja kojima je cilj povisiti razinu estrogena kako bi se povećala učinkovitost antipsihotičkih lijekova. 

Shizofrenija 

Shizofrenija je teška mentalna bolest koja je još uvijek nedovoljno shvaćena. Sve je više literature koja sugerira da i estrogen i progesteron igraju ulogu u staničnim procesima i mogu utjecati na pozitivne i negativne psihološke simptome (32). Slično bipolarnom poremećaju, pogoršanje simptoma primjećuje se kod nižih razina estrogena, primjerice, tijekom lutealne faze i postporođajnog razdoblja. Osim toga, razdoblja visokih razina estrogena tijekom života žene povezana su s rjeđim recidivima (33). 

Razine hormona pokazale su potencijal za predviđanje ishoda hormonskih tretmana kod shizofrenije. Endogene razine estradiola mjerene su kao biomarker za odgovor na liječenje. Povećanje razine E2 povezano je sa smanjenjem ukupnih simptoma, što podržava hipotezu da liječenje estrogenom izravno poboljšava zdravlje pacijenata sa shizofrenijom (34).

Opsesivno-kompulzivni poremećaj 

Opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP) je mentalno stanje koje karakteriziraju neželjene misli te kompulzivna ili ponavljajuća ponašanja. Karpinski i sur. u svom istraživanju sugeriraju da su kod ovog stanja visoke razine spolnih hormona povezane s početkom simptoma. Sveukupno, i estrogen i progesteron pokazali su regulatorne učinke na signalizaciju serotonina koja je uključena u modulaciju simptoma OKP-a (35). Stein i sur. sugeriraju da su promjene tijekom trudnoće, više razine i estrogena i progesterona, povezane s pojavom OKP-a, s povećanom učestalošću tijekom trudnoće i smanjenim simptomima u postporođajnom razdoblju (36). Žene s povišenim razinama estrogena i progesterona, poput onih koje rabe oralnu kontracepciju, imaju egzacerbacije sličnim onima koji su primijećeni tijekom trudnoće (37). 

Fluktuacije spolnih hormona, koje se javljaju tijekom menstruacijskog ciklusa, trudnoće, postporođajnog razdoblja i perimenopauze, usko su povezane s promjenama u raspoloženju i  kognitivnim funkcijama. Dostupni podatci ukazuju na to da hormonske promjene ne utječu samo na opće psihološko funkcioniranje već i na tijek i težinu simptoma različitih mentalnih poremećaja. Posebno rizična razdoblja, poput kasne lutealne faze, postpartuma i perimenopauze, povezana su s većom učestalošću pogoršanja  simptoma. 

Razumijevanje ovih povezanosti ima značajnu kliničku vrijednost jer omogućuje pravodobno prepoznavanje rizičnih razdoblja i primjenu ciljane, individualizirane terapije. Integracija hormonskih parametara u dijagnostičke i terapijske pristupe, uz istodobno uzimanje u obzir psiholoških i socijalnih čimbenika, predstavlja važan korak prema personaliziranoj medicini u području mentalnog zdravlja žena. Unatoč napretku u ovom području, brojni mehanizmi još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni. Buduća istraživanja trebala bi biti usmjerena na razvoj pouzdanih biomarkera, uključujući hormonske profile, kao i na primjenu digitalnih tehnologija i nosivih uređaja u praćenju i predviđanju promjena raspoloženja. Takav pristup mogao bi unaprijediti prevenciju, ranu intervenciju i ukupne ishode liječenja, čime se značajno doprinosi očuvanju i unaprjeđenju mentalnoga zdravlja žena.