Medicus 2014;23(1):63-68
Nalaze se s bazolateralne strane epitelnih stanica, no one su
većinom prisutne u nezrelom obliku sa slabijom sposobnosti
poticanja naivnih T-stanica. Tijekom infekcije, međutim, do-
lazi do njihove aktivacije, sazrijevanja i migracije te sposob-
nosti poticanja snažnoga T-staničnog odgovora (1, 8–10).
U parenhimu zdravih pluća prisutan je malen broj limfoci-
ta, no nakon infekcije i stimulacije u regionalnome limfnom
tkivu limfociti specifični za antigen migriraju u parenhim
pluća sudjelujući u mehanizmima upale. Različiti podseto-
vi CD4+ T-limfocita mogu imati ulogu u imunopatogenezi
plućne infekcije i upale. T-pomoćničke stanice tipa 1 (Th1)
luče interferon gama (IFN-
γ
), koji je snažan proupalni cito-
kin, ali i inhibira proliferaciju fibroblasta i na taj način sma-
njuje fibrozu. Suprotno tomu, Th2-pomoćnički T-limfociti
luče citokine kao što su interleukin 4 (IL-4), IL-5 i IL-13 koji
potiču plućnu fibrozu. Također nalazimo i Th17-stanice koje
luče IL-17, snažan proupalni citokin koji privlači neutrofile
na mjesto upale (1, 9, 10).
B-limfociti, zajedno s T-limfocitima, imaju ključnu ulogu u
obrani od infekcije i sprječavanju razvoja upale. Na razvoj
i sazrijevanje B-limfocita u plućima mogu utjecati proteini
(BAFF i APRIL) koje luče plućne epitelne stanice, a djeluju
na sazrijevanje i prekopčavanje B-limfocita prema produk-
ciji imunoglobulina A (IgA) (1, 8, 9).
Kao što je već spomenuto, tijekom infekcije u plućima dolazi
do nakupljanja ostalih upalnih stanica, u prvom redu neu-
trofila, a, ovisno o vrsti antigena, i eozinofila i bazofila, što
sve pojačava upalne procese u plućima (1, 4–6, 9).
Tijekom infekcije dolazi i do oštećenja pneumocita i osloba-
đanja proupalnih citokina i kemokina koji uzrokuju znatnu
migraciju i aktivaciju proupalnih stanica čija je glavna zada-
ća odstranjenje patogena. Alveolarni epitel sastoji se od dvi-
je vrste alveolarnih epitelnih stanica: alveolarne stanice tipa
I (pneumociti tipa I) koji prekrivaju 95–97% alveolarne po-
vršine te alveolarnih stanica tipa II (pneumociti tipa II) koji
prekrivaju 3–5% alveolarne površine. Za pneumocite tipa
II mislilo se da imaju glavnu ulogu u imunomodulatornom
djelovanju pri upalnomodgovoru u plućima u smislu poten-
ciranja upale oslobađanjem proupalnih citokina i kemokina
i na taj način poticanja aktivacije i migracije proupalnih sta-
nica. Osim toga ove stanice mogu služiti kao progenitorske
stanice koje mogu migrirati i diferencirati se u pneumocite
tipa I i na taj način ponovno uspostaviti intaktni alveolarni
epitel u procesu rezolucije upale i reparacije tkiva. Danas se
zna da pneumociti tipa I također imaju važnu ulogu u pro-
dukciji proupalnih citokina: IL-6, IL-1
β
i TNF-
α
, ali i nekih
kemokina (npr. CCL21). Također, kao i pneumociti tipa II,
mogu aktivirati nuklearni faktor kappa B (NF-kB) koji spada
u porodicu transkripcijskih faktora važnih u stimulaciji pro-
dukcije proupalnih citokina i aktivaciji gena koji reguliraju
upalni odgovor u različitim organima, tkivima i stanicama
(7–9, 11).
Treba spomenuti i receptore slične Tollu (TLR), kao ključ-
ne komponente prirođene imunosti, koji su važna karika u
imunoreakcijama pri infekciji respiratornog trakta. Većina
TLR-a (TLR1–6, 9) nalazi se na respiratornom epitelu, gdje
sudjeluju u nespecifičnomprocesu prepoznavanja patogena
koji uzrokuju infekcije respiratornog trakta (8–11). Osnovne
imunoreakcije pri akutnoj infekciji i inflamaciji pluća prika-
zane su na slici 1.
Mehanizmi protuupalnog djelovanja
azitromicina
Iako ima sve više dokaza o protuupalnom i imunomodula-
tornom djelovanju azitromicina i ostalih makrolida, još je
puno nepoznanica koje zahtijevaju sustavna bazična i kli-
nička istraživanja o ovoj temi. Azitromicin može smanjiti
upalne procese, pojačati odstranjivanje sluzi, prevenirati i
reducirati stvaranje biofilma i pojačati ili prema potrebi re-
ducirati pojedine imunoreakcije (4–7).
Postoje već ipak jasni dokazi da azitromicin može znatno
djelovati na upalne procese modulacijom kemotaksije upal-
nih stanica, sintezom i produkcijom citokina i kemokina,
ekspresijom adhezijskih molekula, produkcijom reaktivnih
metabolita kisika i dušikova oksida (NO).
Danas poznajemo niz učinaka azitromicina i ostalih makro-
lida na različite stanice.
Jedno od vrlo važnih zapažanja jest da se azitromicin može
akumulirati umakrofagima i neutrofilima u nekoliko stotina
puta višim koncentracijama nego u izvanstaničnoj tekućini.
Snažan učinak azitromicin ima i na makrofage mijenjajući
funkciju fagocitoze modulacijom procesa kemotaksije, ali i
samog akta fagocitoze te sposobnosti makrofaga u procesu
ubijanja mikroorganizama s pomoću funkcije oksidativnog
praska te djelovanjem na produkciju citokina i posljedičnu
aktivaciju makrofaga (4–7). Azitromicin može sniziti pro-
dukciju proupalnih citokina koje luče aktivirani makrofagi
(M1), ali i djelovati na sniženje aktivnosti M2-makrofaga za-
duženih za rezoluciju upale i na taj način vjerojatno moduli-
rati i proces fibroze. S druge strane azitromicin potiče u ma-
krofagima produkciju IL-10 koji ima protuupalno djelovanje
(4–8, 9).
Slično djeluje i na dendritičke stanice inhibirajući produkci-
ju proupalnih citokina, ali i sposobnost antigenske prezen-
tacije T-limfocitima.
Niz učinaka azitromicin i ostali makrolidi imaju na neu-
trofile: smanjuju produkciju proteaza, proupalnih citoki-
na, kemokina i ekspresiju adhezijskih molekula utječući
na taj način i na sposobnost migracije neutrofila. Poznato
je da makrolidi inhibiraju nakupljanje neutrofila u pluć-
nim alveolama, što se objašnjava njihovim inhibitornim
učinkom na ekspresiju jedne od adhezijskih molekula,
međustanične adhezijske molekule 1 (ICAM-1). Također
azitromicin smanjuje oslobađanje kemoatraktanata za
65
Protuupalno djelovanje azitromicina u respiratornim infekcijama
