Medicus 2014;23(1):63-68
neutrofile, kao što je IL-8 i na taj način snižava potenci-
jal kemotaksije i oksidativnog praska neutrofila, ali zato,
kao i kinoloni, pojačava apoptozu (programiranu staničnu
smrt) neutrofila. Degranulacija i oksidativni prasak ključ-
ni su mehanizmi kojima neutrofili kontroliraju inicijalnu
fazu infekcije, ali na taj način i pridonose upalnom proce-
su i oštećenju tkiva. U nekim slučajevima, međutim, mogu
i potaknuti aktivaciju i degranulaciju neaktiviranih neu-
trofila i na taj način pojačati imunoreakcije na pojedine
patogene (4–8).
Poznati su i brojni učinci azitromicina na epitelne stanice.
Kao i kod drugih ciljnih stanica i ovdje djeluju na smirivanje
upale snižavanjem produkcije proupalnih citokina i kemo-
kina, ekspresije adhezijskih molekula, kao i već spomenute
produkcije sluzi. Međutim, potiču produkciju defenzina,
molekula koje imaju široku mikrobicidnu aktivnost protiv
gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, mikobakterija,
gljiva i virusa (1, 4–8).
Dokazano je za azitromicin da inhibira aktivnost NF-kB, što
za rezultat ima smanjenu produkciju proupalnih citokina i
kemokina (npr. IL-1, IL-6, TNF
-α
i IL-8). Transkripcijski fak-
tor NF-kB ključan je za transkripciju gena koji kodiraju niz
proupalnih molekula koje sudjeluju u akutnim upalnim re-
akcijama kao što su: ICAM-1, TNF-
α
, IL-6, IL-8 itd. (4–8).
Kao što je upala splet kompleksnih mehanizama i imuno-
reakcija u kojem isti čimbenici u nekim situacijama mogu
djelovati proupalno i protuupalno, tako je prema ograniče-
nim spoznajama koje za sada imamo, uloga azitromicina u
regulaciji upale kompleksna. U određenim situacijama, pri
djelovanju na različite patogene i njihove interakcije s razli-
čitim stanicama, azitromicin često pokreće mehanizme koji
inhibiraju i moduliraju upalne reakcije sprječavajući pre-
komjerno oštećenje tkiva, ali u nekim situacijama kada je
potrebno potaknuti određene proupalne reakcije radi ade-
kvatnog odgovora na infekciju pojedinim patogenima, čini
se da može djelovati i proupalno. U svakom slučaju, buduća
će istraživanja sigurno otkriti nove potencijale azitromicina
i ostalih makrolida u modulaciji niza imunoreakcija, osobi-
to onih koje su važni čimbenici upale.
Općeniti pregled mehanizama protuupalnog djelovanja azi-
tromicina prikazan je u tablici 2.
Kliničke studije i protuupalnodjelovanje
azitromicinau respiratorniminfekcijama
Kao potvrdu prethodnih
in vitro
opservacija o potencijalu
azitromicina da se ponaša kao „pametni lijek“ u određenim
situacijama, ovisno o odgovarajućim imunoreakcijama na
infekciju, navest ću primjer jedne studije koju je provela
grupa hrvatskih autora. Prethodno je zapaženo da liječenje
izvanbolnički stečene upale pluća azitromicinom i drugim
makrolidima rezultira manjom stopom smrtnosti i kraćom
hospitalizacijom u odnosu na ostale sheme koje uključuju
kombiniranu terapiju ili monoterapiju drugim antibiotici-
ma (12,13). Studija koju su proveli naši istraživači u Hrvat-
skoj mogla bi dijelom objasniti ovakve rezultate liječenja.
Ukupno 12 zdravih dobrovoljaca dobilo je trodnevnu tera-
piju azitromicinom 1 x 500 mg peroralno, a zatim je ispiti-
vana
ex vivo
funkcija njihovih neutrofila i profil proupalnih
citokina. Dobiveni su zanimljivi i intrigantni podaci, koji
su pokazali da u početku terapije azitromicin potencira ak-
tivaciju neutrofila omogućujući adekvatne imunoreakcije
na akutnu infekciju bakterijama, a zatim u kasnijoj fazi po-
stepeno smanjuje upalni odgovor u smislu smanjenja pro-
dukcije proupalnih citokina i poticanja apoptoze neutrofila
nakon što su patogeni uništeni, vjerojatno radi smanjenja
prekomjernog oštećenja tkiva čimbenicima upale (14). Dru-
ga studija ide u prilog ovoj opservaciji jer je pokazala da se
apoptoza neutrofila tijekom upale pluća javlja tek nakon što
su streptokoki svladani i uništeni te se tek nakon toga ovim
mehanizmom pokušava smanjiti broj neutrofila na mjestu
upale i infekcije i na taj način smanjiti oštećenje tkiva uzro-
kovano upalom i potencijalno prekomjernim nakupljanjem
upalnih stanica, u ovom slučaju neutrofila (4,5).
Osim kliničkih istraživanja akutnih infekcija respiratornog
trakta postoje studije i izvješća koja govore o pozitivnom
imunomodulatornom učinku azitromicina i ostalih makro-
lida na neke kronične plućne bolesti, kao i infekcije i upalne
procese koji se javljaju u takvih bolesnika (4, 5).
Stanovit pozitivan učinak pokazan je pri primjeni makro-
lida u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bo-
lesti (KOPB), gdje je u pojedinim studijama pokazano da je
primjena makrolida utjecala na smanjenje broja akutnih
pogoršanja bolesti i lučenja raznih medijatora upale, ali ne
66
TABLICA 2.
Protuupalno djelovanje azitromicina
Učinak na kemotaksiju proupalnih stanica
Sposobnost nakupljanja u neutrofilima i makrofagima u znatno višim koncentracijama nego u ekstracelularnoj tekućini
Učinak na ekspresiju adhezijskih molekula
Učinak na produkciju reaktivnih metabolita kisika i dušikova oksida
Djelovanje na sintezu citokina i kemokina
Inhibicija produkcije proupalnih citokina (IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α) djelovanjem na transkripcijski nuklearni faktor B (NF-kB) ili
aktivator protein 1 (AP-1)
Markotić A.
