x
x

Antitrombocitna terapija i otpornost - 3. dio

  Daglas Dodić, dr.med.

  03.01.2015.

Dvostruka otpornost na antitrombocitno liječenje ASK-om i klopidogrelom predstavlja značajan terapijski problem. Veliki troškovi u terapiji koronarnih bolesnika prilikom primjene standardne antiagregacijske terapije ASK-om i klopidogrelom te dolaskom u smjernice novijih, još skupljih lijekova, kao što su prasugrel i tikagrelor, nameću opravdanost testiranja otpornosti u praćenju antiagregacijske terapije.

Antitrombocitna terapija i otpornost - 3. dio

Što sve utječe na smanjenje odgovora na antitrombocitnu terapiju?

Unatoč primjeni antitrombocitne terapije, oko 15% bolesnika s koronarnom bolesti srca razvit će nepovoljni aterotrombotski događaj ili će trebati neki od revaskularizacijskih postupaka. Razlog dvostruke otpornost na antitrombocitno liječenje moguće je posljedica nepovoljnog trombocitnog fenotipa, vjerojatno se radi o kombinaciji uzroka otpornosti na ASK i klopidogrel.

Trombociti imaju ključnu ulogu u stvaranju tromba prilikom razvoja koronarnih događaja kao i u aterotrombotskim komplikacijama tijekom i nakon koronarnog zahvata. Antitrombocitni učinak ASK možemo mjeriti uz pomoć desetak različitih testova, a glavni im je nedostatak u nedovoljnoj podudarnosti između dobivenih rezultata. Svjetlosna agregometrija smatra se metodom “zlatnog standarda” u određivanju otpornosti na klopidogrel. Nedostatak je metode zahtjevnost samog postupka, pa nije prikladna za rutinsku uporabu, posebno kod infarkat miokarda (IM), kada je potrebna brza procjena učinka klopidogrela. U proteklom je razdoblju zbog navedenog metoda impedancijske agregometrije češće korištena u procjeni učinka antitrombocitnog liječenja. Njena je prednost u jednostavnosti upotrebe i mogućnosti istodobnog provođenja više različitih testova funkcije trombocita, a dobivene vrijednosti dobro koreliraju s rizikom tromboze potpornice nakon PCI-a u bolesnika sa smanjenim odgovorom na antiagregacijsku terapiju.

Pojam otpornosti na lijek podrazumijeva nesposobnost lijeka da djeluje na svoj farmakološki cilj. Odgovor na antitrombocitno liječenje pokazuje značajnu varijabilnost među ljudima. Unatoč primjeni antitrombocitne terapije, oko 15% bolesnika s koronarnom bolesti srca razvit će nepovoljni aterotrombotski događaj ili će trebati neki od revaskularizacijskih postupaka. Promjenljivost u odgovoru na antitrombocitno liječenje u dosadašnjim je studijama bila povezana s različitim bolestima, između ostalih i s AKS-om, ali i stanjima koja pospješuju njegovu pojavu poput pušenja, šećerne bolesti, dislipidemije, starosne dobi i pretilosti.

U akutnoj fazi IM-a različiti čimbenici mogu pojačati funkciju trombocita i umanjiti antitrombocitni učinak primijenjene terapije. Između ostalog ističu se velike količine ADP-a i drugih agonista agregacije, pojačano otpuštanje mladih trombocita, povišen tonus simpatičkog živčanog sustava i upala. Bioraspoloživost ASK smanjena je kod istovremene primjene inhibitora protonske pumpe, zbog lošije apsorpcije i djelovanja na metabolizam citokrom oksidaza. S druge strane, bilo koji lijek koji inhibira ili je supstrat CYP3A4 može potencijalno blokirati konverziju klopidogrela u njegov aktivni metabolit. Otpornost na ASK povećana je u stanjima kao što su operacije, krvarenja, infekcije, upale, kao posljedica povećanog broja nezrelih trombocita u cirkulaciji i povećane količine COX-2. Izvor znatne sinteze TXA2 može biti i izvan trombocita zahvaljujući aktivnosti COX-2 u upalnim stanicama i endotelu.

Proizvodi oksidativnog stresa u šećernoj bolesti, dislipidemiji, pušenju i srčanom popuštanju mogu predisponirati otpornost na ASK.

Nesuradljivost bolesnika u redovitom uzimanju antiagregacijske terapije važan je čimbenik u otpornosti na ASK i klopidogrel. Kod uobičajenog doziranja, bioraspoloživost ASK obrnuto je proporcionalna starosti i tjelesnoj težini bolesnika. U šećernoj bolesti poznato je kako postoji smanjena osjetljivost, odnosna otpornost trombocita na liječenje ASK-om i klopidogrelom.

Prema literaturi šećerna bolest ima značajan utjecaj na slabiji odgovor bolesnika na antitrombocitnu terapiju, budući da inzulinska otpornost uzrokuje porast broja P2Y12 receptora na trombocitima u ovih bolesnika.

Ostali mehanizmi suboptimalnog učinka klopidogrela u dijabetičara uključuju povećanu koncentraciju ADP-a u serumu, veću koncentraciju kalcija u citosolu kao i brži obrtaj trombocita u ovih bolesnika. Ranijim istraživanjima dokazano je da proizvodi oksidativnog stresa poput lipidnih peroksida i isoprostana, čija se sinteza pojačava u šećernoj bolesti, mogu stvarati otpornost na ASK. Izoprostani su molekule nalik prostaglandinu i imaju sposobnost izravnog aktiviranja tromboksanskih receptora. Za razliku od povećane sklonosti otpornosti na ASK, čini se da pušenje pojačava antitrombocitni učinak klopidogrela. Ovaj se efekt objašnjava djelovanjem nikotina na pojačanu aktivnost citokroma P450, koji je odgovoran za pretvorbu klopidogrela u aktivni metabolit.

Osobe s povišenim indeksom tjelesne mase (ITM) u pravilu pokazuju slabiji antitrombocitni učinak u liječenju ASK-om i klopidogrelom. Kronično srčano zatajenje pospješuje razvoj otpornosti na terapiju ASK-om i klopidogrelom, a često je posljedica ishemijske bolesti srca, osobito IM-a. Na broj trombocita utječu brojni lijekovi, transfuzija krvi, splenomegalija, metoda operativnog liječenja i druga stanja. Kod bolesnika s AKS-om dolazi do porasta broja trombocita otpuštanjem mladih trombocita s velikom gustoćom P2Y12 receptora u cirkulaciju. Pojačano stvaranje trombocita utječe na slabiji učinak antiagregacijske terapije. Budući da se trombociti pojačano stvaraju, nastaju i nove količine COX-1 koja nije inhibirana, a koja uzrokuje nastanak TXA2 i dovodi do agregacije trombocita.

U ranijim istraživanjima primijećeno je kako bolesnici s učinjenim CABG-om imaju porast broja trombocita (reaktivna trombocitoza). Pojačano stvaranje trombocita utječe na slabiji učinak ASK na agregaciju trombocita. Antitrombocitni učinak klopidogrela pokazuje veliku individualnu varijabilnost i unatoč uključivanja klopidogrela, 9% liječenih ima ponavljane aterotrombotske komplikacije. Dio bolesnika liječenih s ASK-om i klopidogrelom pokazuje istovremenu otpornost na oba lijeka. Dvostruka otpornost na antitrombocitno liječenje povezana je s lošijim ishodom u bolesnika liječenih PCI-om. Također se pokazala vrlo dobrim prediktorom tromboze u potpornici i kardiovaskularne smrti kod bolesnika nakon postavljanja DES-a.

Razlog dvostruke otpornost na antitrombocitno liječenje moguće je posljedica nepovoljnog trombocitnog fenotipa, vjerojatno se radi o kombinaciji uzroka otpornosti na ASK i klopidogrel. Tako su Cuisset i sur. pokazali da trombociti ovih osoba pokazuju ne samo pojačanu agregaciju nakon dodatka ADP-a i arahidonske kiseline kao specifičnih agonista putova aktivacije, već i nakon dodatka kolagena. Dvostruka otpornost na antitrombocitno liječenje ASK-om i klopidogrelom predstavlja značajan terapijski problem, čije je rješenje moguće zamjenom drugim novijim antitrombocitnim lijekom povoljnije farmakokinetike poput prasugrela ili tikagrelora. 

Zaključak

Na temelju dosadašnjih istraživanja još uvijek se ne nazire jednostavno rješenje problema oko odabira optimalne pretrage za praćenje antiagregacijske terapije. Potrebna su brojna istraživanja koja će napokon razriješiti dilemu je li uopće potrebno praćenje antiagregacijske terapije, i ako jest, koja pretraga je najidealniji pokazatelj agregacije trombocita. Usporedba rezultata dobivenih na različitim aparatima pokazala je kako različiti analizatori daju i različite postotke laboratorijske otpornosti. Veliki troškovi u terapiji koronarnih bolesnika prilikom primjene standardne antiagregacijske terapije ASK-om i klopidogrelom te dolaskom u smjernice novijih, još skupljih lijekova, kao što su prasugrel i tikagrelor, nameću opravdanost testiranja otpornosti u praćenju antiagregacijske terapije. 

Literatura

1. Libby P. The vascular biology of atherosclerosis. In: Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, eds. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011:chap 43.

2. World Health Organization. European mortality database (MDB). Updated: January 2012.

3. Kralj V, Ćorić T, Tomić B, Hrabak-Žerjavić V. Izvori podataka za pokazatelje mortaliteta i morbiditeta kardiovaskularnih bolesti. Kardio list. 2011; 6(1-2):2-9.

4. Thygessen K, Alpert JS, White HD i sur. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2007;28:2525-38.

5. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:226–35.

6. Giovanni Davì, M.D., and Carlo Patrono, M.D. Platelet Activation and Atherothrombosis. N Engl J Med 2007; 357:2482-249.

7. Woulfe D, Yang J, Brass L. ADP and platelets: the end of the beginning. J Clin Invest. 2001 Jun;107(12):1503-5.

8. Dorsam RT, Kunapuli SP. Central role of the P2Y12 receptor in platelet activation. J Clin Invest. 2004 Feb;113(3):340-5.

9. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2999-3054.

10. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324:71-86.

11. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000;101:1206-18.

12. ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group.Baigent C, Collins R, Appleby P, Parish S, Sleight P, Peto R. BMJ. 1998 May 2;316(7141):1337-43.

13. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009 May 30;373(9678):1849-60.

14. CAPRIE Steering Comitee. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemia events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329-39.

15. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators.N Engl J Med. 2001 Aug ;345(7):494-502.

16. Steinhubl SR, Berger PB, Mann III JT i sur. for CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20.

17. The CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010;363:930–42.

18. Jernberg T, Payne CD, Winters KJ i sur. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and lower rate of nonresponders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2006;27:1166-73.

19. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, i sur.TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2007;357:2001-15.

20. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, i sur. (PLATO trial). Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361(11):1045-57.

21. Krasopoulos G, Brister S, Beattie WS, Elliot RF, Buchanan MR. Aspirin “resistance” and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;336:195-98.

22. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, i sur. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: Clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol 2007;49:1505-16.

23. Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA, i sur. Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention: Results of the GOLD (AU-Assesing Ultegra) multicentric study. Circulation 2001;103:2572-8.

24. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007;154:221-31.

25. Cuisset T, Frere C, Quilici J, i sur. Relationship between aspirin and clopidogrel responses in acute coronary syndrome and clinical predictors of non response. Thromb Res 2009;123:597-603.

26. Golanski J, Chlopicki S, Golanski R, Gresner P, Iwaszkiewicz A, Watala C. Resistance to aspirin in patients after coronary bypass grafting is transient: impact on the monitoring of aspirin antiplatelet therapy. Ther Drug Monit 2005;27:484-90.

27. Toth O, Calatzis A, Penz S, Losonczy H, Siess W. Multiplate electrode aggregometry: a new device to measure platelet aggregation in whole blood. Thromb Haemost 2006;96:781-8.

28. Nielsen HL, et al.Aspirin response evaluated by the VerifyNow® Aspirin System and Light Transmission Aggregometry. Thromb Res. 2008;123(2):267-73.

29. Favaloro EJ. Clinical application of the PFA-100. Curr Opin Hematol 2002;9:407-15.

30. Aleil B, Ravanat C, Cazenave JP, Rochoux G, Heitz A, Gachet C. Flow cytometric analysis of intraplatelet VASP phosphorylation for the detection of clopidogrel resistance in patients with ischemic cardiovascular diseases. J Thromb Haemost 2005;3:85-92. 

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Ibuxin RapidGastalBisolex
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Maxflu
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: