x
x

Prasugrel kao dio terapije u bolesnika s akutnim koronarnarnim sindromom

  Dr. sc. Ivana Jurin, dr. med. specijalist internist, kardiolog

  16.07.2020.

Akutni koronarni sindrom (AKS) obuhvaća spektar kliničkih sindroma kojima je zajednički nazivnik akutna ishemija miokarda uzrokovana naglim nastankom poremećaja krvotoka u koronarnim arterijama u najvećem broju slučajeva zbog rupture ili erozije vulnerabilnog aterosklerotskog koronarnog plaka. Dvojna antiagregacijska terapija acetilsalicilnom kiselinom (ASK) i inhibitorima P2Y12 temelj je liječenja akutnog koronarnog sindroma, a trenutne smjernice preporučuju upotrebu tikagrelora, prasugrela ili klopidogrela u pacijenata sa STEMI ili NSTEMI. Ovaj članak donosi pregled optimalne farmakološke terapije u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, kao i preporuke sekundarne prevencije kardiovaskularnih bolesti.

Prasugrel kao dio terapije u bolesnika s akutnim koronarnarnim sindromom

Uvod

Akutni koronarni sindrom (AKS) obuhvaća spektar kliničkih sindroma kojima je zajednički nazivnik akutna ishemija miokarda uzrokovana naglim nastankom poremećaja krvotoka u koronarnim arterijama u najvećem broju slučajeva zbog rupture ili erozije vulnerabilnog aterosklerotskog koronarnog plaka (1). Čine ga tri klinička entiteta: nestabilna angina pektoris (UA – engl. unstable angina), infarkt miokarda bez elevacije ST-segmenta (NSTEMI - engl. non-ST-elevation myocardial infarction) i infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta (STEMI - engl. ST-elevation myocardial infarction).

Patohistološki se infarkt miokarda (IM) definira kao stanična smrt miocita uzrokovana prolongiranom ishemijom. Nekroza napreduje od subendokarda prema subepikardu tijekom nekoliko sati, a taj vremenski tijek može biti produljen ukoliko postoji povećan kolateralni protok, smanjene odrednice potrošnje kisika u miokardu ili intermitentna okluzija (2). Pravovremena implementacija reperfuzijske terapije smanjuje ishemijsku ozljedu miokarda.

Razlikovanje tipova akutnog koronarnog sindroma temelji se na kliničkoj slici, promjenama u elektrokardiogramu (EKG) te vrijednostima kardioselektivnih enzima u krvi kao znaka nekroze srčanog mišića. Najspecifičniji kardioselektivni enzimi su srčani troponin T (cTnT) i troponin I (cTnI), a visoko specifični (hs)-cTn preporučuje se za upotrebu u rutinskoj kliničkoj praksi (3).

Liječenje akutnog koronarnog sindroma

Osnovu u liječenju akutnog koronarnog sindroma čini koronarna revaskularizacija te primjena antiishemijskih, antikoagulantnih i antiagregacijskih lijekova.

Invazivna strategija liječenja postala je standard skrbi za visokorizične bolesnike (4). Ovaj pristup omogućava brzu dijagnozu koronarne bolesti, identifikaciju odgovorne (engl. culprit) lezije, smjernicu za antitrombotsko liječenje i procjene prikladnosti koronarne anatomije ili za perkutanu koronarnu intervenciju (PCI – engl. percutaneous coronary intervention) ili za aortokoronarno premoštenje (CABG – engl. coronary artery bypass grafting). U procesu donošenja odluke potrebno je uzeti u obzir brojne čimbenike koji uključuju kliničku prezentaciju, komorbiditete te stratifikacijski rizik. Oko 40% bolesnika s NSTEMI i opstruktivnom koronarnom bolesti ima višestruke složene aterosklerotske plakove (5), a njih 25% akutno okludiranu koronarnu arteriju (6).

Invazivna strategija unutar 72 sata od prezentacije indicirana je kod bolesnika s NSTEMI s najmanje jednim kriterijem visokog rizika (porast troponina, ishemijske promjene u EKG-u, šećerna bolest, LVEF < 40%, zatajivanje bubrega, raniji CABG, nedavna PCI, srednje visok rizik prema GRACE kriterijima). Također, bolesnik bi trebao biti podvrgnut koronarografiji unutar 72 sata ukoliko ima i rekurentne simptome ishemije. Rana invazivna strategija (unutar 24 sata) preporuča se učiniti bolesnicima s visokim rizikom određenim prema GRACE modelu te porastom troponina i promjenama ST-segmenta u EKG-u. Urgentna koronarografija unutar dva sata od početka simptoma preporuča se učiniti bolesnicima s refraktornom anginom, akutnim popuštanjem srca, malignim ventrikulskim aritmijama i/ili hemodinamskom nestabilnosti (6).

U bolesnika sa STEMI cilj je što žurnije učiniti koronarnu revaskularizaciju, bilo pomoću PCI ili farmakološki fibrinolizom ukoliko je od početka simptoma prošlo manje od 12 sati. Fibrinolitička terapija preporuča se primijeniti u bolesnika kod kojih nije moguće učiniti primarnu PCI unutar 120 minuta od prvog liječničkog kontakta te ukoliko nemaju kontraindikaciju za fibrinolizu, a tegobe ne traju duže od 12 sati. Jednom dijelu bolesnika koji imaju nepovoljnu koronarnu anatomiju za PCI ili bolest koronarnoga debla, potrebno je učiniti revaskularizaciju kirurškim konstruiranjem koronarnih premosnica (7).

Antitrombocitna terapija

Trombociti imaju vrlo važnu ulogu u fiziološkoj hemostazi i stvaranju tromba. Agregacija trombocita ključni je patofiziološki čimbenik u razvoju arterijskih ishemijskih događaja, uključujući koronarnu, cerebrovaskularnu i perifernu arterijsku bolest.

Antitrombocitno liječenje usmjereno je na temeljne događaje u akutnom koronarnom sindromu – adheziju, aktivaciju i agregaciju trombocita koji uzrokuju kritično suženje koronarne arterije u području disrupcije od ranije prisutnog aterosklerotskog plaka (8, 9).

Kao takva, antiagregacijska odnosno antirombocitna terapija ima vrlo važnu ulogu u sprečavanju ponavljajućih neželjenih događaja (ponovna revaskularizacija koronarnih arterija, ponovni akutni infarkt miokarda, moždani udar (CVI), srčana smrt) (10 − 12) kod bolesnika s navedenim bolestima. Kako je proces aterotromboze kompleksan, potrebno je i terapijski djelovati na različite putove aktivacije trombocita kako bi smanjili rizik od ishemijskih komplikacija.

Tri su glavna komplementarna mehanizma djelovanja i skupine antitrombocitnih lijekova koji omogućavaju učinkovitu inhibiciju patološke primarne hemostaze: inhibicija ciklooksigenaze-1 pomoću acetilsalicilne kiseline, inhibicija ADP-receptora pomoću tienopiridina i blokada GP IIb/IIIa receptora istoimenim blokatorima.

U metaanalizi ATC (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) koja je obuhvatila gotovo 287 randomiziranih studija antitrombocitne terapije dokazano je relativno smanjenje smrtnosti, moždanog udara i nefatalnog infarkta miokarda uz uporabu ovih lijekova (13). Navedena metaanaliza je ukazala kako proprocionalno visini kardiovaskularnog rizika raste i korist od primjene antitrombocitnih lijekova. Naime, ti su lijekovi od velike važnosti u reperfuzijskoj terapiji, bilo postignutoj fibrinolizom ili perkutanom koronarnom intervencijom. Fibrinoliza paradoksalno povećava agregabilnost trombocita jer uzrokuje oslobađanje trombina, snažnoga agonista u aktivaciji trombocita, koji je vezan u sredini samoga ugruška. Antitrombocitni lijekovi sprečavaju razvoj tromboze na mehanički ozlijeđenoj stijenci koronarne arterije prilikom PCI te razvoj mikroembolizacije (14).

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina (ASK) je nesteroidni protuupalni lijek kojeg je prvi sintetizirao Felix Hoffman 1897. godine, a do današnjeg vremena jedan je od najkorištenijih lijekova u svijetu (15). ASK ireverzibilno inhibira aktivnost ciklooksigenaze (COX) trombocitnog prostaglandinskog endoperoksida (PGH) sintaza 1 (COX-1), čime se suzbija proizvodnja tromboksana A2 tijekom cijelog životnog vijeka trombocita (16). Učinak ASK traje 7 − 10 dana, tj. koliko i vijek trombocita budući da je blokiranje enzima ireverzibilno, a trombociti ne raspolažu jezgrom i DNA potrebnom za sintezu novog enzima. ASK na proces agregacije i koagulacije djeluje i drugim mehanizmima koji su neovisni o inhibiciji COX-1 enzima, ali se drži da su oni znatno manje klinički važni.

U bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolesti (KVB), potencijal ASK da reducira potencijalne nepovoljne kardiovaskularne događaje je značajno veći od rizika za velika krvarenja te je iz tog razloga ASK postao temelj sekundarne prevencije KVB-a (17 − 20).

No, u primarnoj prevenciji, njegova je uloga još upitna jer je nejasna ravnoteža rizika i potencijalne koristi kod bolesnika kod kojih nije dijagnosticirana kardiovaskularna bolest.

Trenutne smjernice Europskog kardiološkog društva za prevenciju KVB (21), kao i američke smjernice iz 2019. godine preporučuju razmatranje uvođenja ASK u terapiju kod bolesnika u dobi od 40 do 70 godina koji imaju povećan kardiovaskularni rizik, bez potencijalnog rizika velikih krvarenja (22).

U sekundarnoj prevenciji, usprkos redovitoj primjeni ASK, u 10 − 20% bolesnika ponovit će se akutni trombotski kardiovaskularni događaj jer acetilsalicilna kiselina inhibira trombocite blokirajući samo jedan put njihove aktivacije, dok ostali mehanizmi, koji su neovisni o ciklooksigenazi-1, ostaju intaktni (aktivacija trombocita uzrokovana ADP-om, adrenalinom, trombinom, kolagenom ili izravnim učinkom snažnih sila smicanja krvi u području plaka) (13).

P2Y12 inhibitori

Tiklopidin je prvi ispitivani i upotrebljavani lijek iz skupine tienopiridina. On ireverzibilno blokira vezanje adenozin difosfata (ADP) na P2Y12 receptor. Premda su rezultati nekih studija pokazali bolju učinkovitost tiklopidina u odnosu prema acetilsalicilnoj kiselini u prevenciji tromboembolijskih komplikacija, ipak, upotreba tiklopidina nije postala raširena zbog relativno česte nuspojave, nerijetko značajne agranulocitoze (0,5 − 0,9%), koja se pojavljuje unutar 3 mjeseca od početka primjene lijeka (13).

S obzirom na navedeno, puno češće upotrebljavan lijek iz skupine tienopiridina postao je klopidogrel koji pripada drugoj generaciji tienopiridina i djeluje kao antagonist ADP receptora (P2Y12) na membrani trombocita. Klopidogrel je prvi puta registriran u svijetu 1997. godine, a njegova učinkovitost u sekundarnoj prevenciji ishemijskih događaja i sigurnost primjene je pokazana mnogim studijama i poduprta snažnim dokazima u skupinama bolesnika s različitim kardiovaskularnim bolestima (23).

U usporedbi s tiklopidinom velika metaanaliza kliničkih studija i registara sugerira da upotreba klopidogrela dovodi do većeg smanjenja broja neželjenih kardiovaskularnih događaja, uz što treba naglasiti i bolju podnošljivost, kao i manje nuspojava (u prvom redu manje gastrointestinalnih i alergijskih nuspojava) (23). Kao i kod primjene acetilsalicilne kiseline, moguća je i pojava rezistencije na klopidogrel.

Klopidogrel je prolijek koji se biotransformacijom metabolizira u aktivni oblik. Bioraspoloživost mu ne ovisi o hrani te se nakon peroralnog unosa u većem dijelu apsorbira u crijevima i veže na proteine plazme.

Procjenjuje se da 85% prolijeka hidroliziraju esteraze u neaktivan oblik, ostavljajući samo 15% klopidogrela dostupnog za transformaciju u aktivni metabolit, koji selektivno i nepovratno inaktivira receptore trombocita P2Y12 i tako inhibira ADP-induciranu agregaciju trombocita. Rezultati studije CURE i PCI-CURE prvi su pokazali na velikom broju bolesnika učinkovitost dodatka klopidogrela ASK-u u smanjenju neželjenih kardiovaskularnih događaja i do 30% kod bolesnika s NSTEMI i u onih koji su liječeni s PCI (23, 24). Daljnja istraživanja pokazala su korist i sigurnost primjene ASK s klopidogrelom i u skupini bolesnika sa STEMI bez obzira na odabranu reperfuzijsku strategiju liječenja (25 − 27).

Međutim, do 10% bolesnika liječenih kombinacijom ASK i klopidogrela imati će ponavljeni ishemijski događaj u prvoj godini nakon akutnog koronarnog sindroma, sa stopom tromboze stenta do 2% (28).

Taj preostali rizik može se dijelom objasniti suboptimalnim inhibicijom trombocita zbog neadekvatnog odgovora na klopidogrel. Doista, farmakodinamičke i farmakokinetičke studije opisale su značajnu interindividualnu varijabilnost u odgovoru na antitrombocitni učinak lijeka i povećan rizik od ishemijskih događaja te krvarenja kod bolesnika koji imaju ili povećanu ili smanjenu reaktivnost na klopidogrel. Postoje dokazi da su polimorfizmi ključnih gena odgovorni za kliničku učinkovitost klopidogrela (29 − 31).

Prasugrel

Relativno spori metabolizam klopidogrela u dvije faze i brza razgradnja aktivnog metabolita kao i pojava rezistencije navela su farmaceute na sintezu tienopiridina treće generacije sa superiornim farmakodinamskim profilom – prasugrela. Poput klopidogrela, i prasugrel ireverzibilno blokira ADP-om posredovanu aktivaciju trombocita vežući se svojom sulfhidrilnom skupinom na P2Y12 receptore. Međutim, prasugrel postiže raniji i snažniji antitrombocitni učinak što je posljedica brže aktivacije lijeka za koju je potrebna samo jedna kemijska reakcija i veće stabilnosti aktivnog metabolita što mu omogućuje ciklopropil-ketonska skupina čineći ga otpornijim na djelovanje esteraza (32).

Prasugrel u dozi zasićenja od 60 mg već nakon 30 minuta postiže jači antitrombocitni učinak u odnosu na maksimalni učinak klopidogrela nakon doze od 600 mg tijekom prva 24 sata (33). Prednost prasugrela pred klopidogrelom dokazana je u studiji TRITON TIMI-38 na bolesnicima koji su bili podvrgnuti PCI u akutnom koronarnom sindromu, pri čemu je postignuto relativno smanjenje kardiovaskularnih ishoda za 19% (34).

Rezistencija na prasugrel, odnosno varijabilnost u odgovoru nije jasno definirana te je pretpostavka kako se javlja u vrlo malom broju slučajeva.

Tikagrelor je prvi član iz obitelji ciklopentanil-triazolopirimidina (35). To je selektivni antagonist ADP receptora koji se brzo i reverzibilno veže na P2Y12 ADP receptor s vremenom poluživota u plazmi od 6 do 12 sati (36). Tikagrelor nekompetitivno inhibira signalizaciju receptora izazvane ADP-om, sugerirajući da se on veže na P2Y12 receptor na mjestu različitom od mjesta vezivanja za ADP. Pretpostavlja se da tikagrelor djeluje tako što sprječava konformacijske promjene izazvane ADP-om i aktivaciju G-proteina receptora P2Y12, održavajući tako receptor u neaktivnom stanju i inhibirajući signalizaciju i aktiviranje trombocita izazvanu ADP-om (35). 

Tikagrelor je selektivan za P2Y12 receptore i malo je dokaza o tome da lijek svoje učinke posreduje preko drugih G-protein receptora (npr. receptora aktiviranog proteazom 1 i A2 receptora tromboksana) (36, 37).

Glavni metabolit tikagrelora (ARC124910XX) također se veže reverzibilno na P2Y12 receptor i sprječava transdukciju signala i agregaciju trombocita; otprilike je toliko snažan kao i matični lijek (38).

Usporedba klopidogrela, tikagrelora i prasugrela prikazana je u tablici 1.

Tablica 1. Klinička razmatranja u liječenju bolesnika s akutnim koronarnim sindromom u SAD-u i EU-u.

 

tikagrelor

prasugrel

klopidogrel

Razred

ciklopentanil-triazolopirimidin

3. generacija tienopiridina

2. generacija tienopiridina

Vezanje za P2Y12 receptor

Reverzibilno (brz nastup djelovanja)

Ireverzibilno

Ireverzibilno

Vrijeme do 50% inhibicije agregacije trombocita

30 minuta

30 minuta

2 do 4 sata

Vrijeme učinka

3 do 4 dana

5 do 10 dana

3 do 10 dana

Metabolizam/aktivacija

Matični lijek i metabolit jednako aktivni

Prolijek, nije ograničen metabolizmom

Prolijek, ograničen metabolizmom

Poluvrijeme eliminacije (t1/2)

7 sati za matični lijek i 8,5 sati za aktivni metabolit

7 sati za aktivni metabolit

6 sati za matični lijek i 30 min za aktivni metabolit

Komentar

Jaki inhibitori CYP3A4 mogu povećati djelovanje lijeka

Inhibitori CYP3A4 nemaju učinak na djelovanje lijeka

Velika individualna varijabilnost u odgovoru na lijek - jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 mogu smanjiti razine aktivnog metabolita

Indikacija

Svi bolesnici s AKS liječeni konzervativno ili PCI

Bolesnici s AKS podvrgnuti PCI

Svi bolesnici s AKS

 Podaci dobiveni iz recenzija /smjernica (39 ─ 41) i najnovijih informacija o propisivanju u SAD-u i EU.

Klinički dokazi P2Y12 inhibitora u akutnom koronarnom sindromu

Dvojna antiagregacijska terapija acetilsalicilnom kiselinom i inhibitorima P2Y12 temelj je liječenja akutnog koronarnog sindroma, a trenutne smjernice preporučuju upotrebu tikagrelora, prasugrela ili klopidogrela u bolesnika sa STEMI (39, 40) ili NSTEMI (41, 42).

Tikagrelor i prasugrel imaju brže i konzistentnije inhibitorno djelovanje na agregaciju trombocita od klopidogrela. S obzirom na reverzibilno djelovanje, kod terapije tikagrelorom funkcija trombocita se može normalizirati nakon 5 dana od prestanka liječenja što omogućuje da se veliki kirurški zahvati (npr. kardiokirurška revaskularizacija miokarda -  CABG) učine ranije nego kod bolesnika koji u terapiji imaju prasugrel. Preporučuje se, kod planiranja takvih zahvata, terapiju tikagrelorom i klopidogrelom prekinuti 5 dana, a prasugrelom 7 dana prije elektivne operacije (41, 42). Klinička učinkovitost tikagrelora dokazana je u studiji PLATO u koju su bili uključeni bolesnici sa STEMI i NSTEMI (43).

Klinički dokazi tikagrelola

PLATO je multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa studija koja je usporedila tikagrelor (doza zasićenja od 180 mg i doza održavanja od 90 mg dva puta na dan) i klopidogrel (doza zasićenja od 300-600 mg i doza održavanja od 75 mg/dan) uz ASK na 18.624 bolesnika primljenih u bolnicu zbog AKS, s ili bez ST-elevacije. Nakon 12 mjeseci pokazano je da je skupina liječena tikagrelorom imala manju stopu kardiovaskularne smrti, IM i CVI (9,8% prema 11,7%, P < 0,001). Tikagrelor je također pokazao smanjenje ukupnog mortaliteta od svih uzroka (4,5% prema 5,9%, P < 0,001). Iako nije pokazana razlika u stopi velikog krvarenja (11,6% prema 11,2%; P = 0,43), tikagrelor je povezan s velikim krvarenjima nepovezanih s CABG (4,5% prema 3,8%; P=0,03), od čega najviše s intrakranijalnim krvarenjima.

Analiza podgrupe bolesnika s NSTEMI (59% bolesnika) pokazala je da je tikagrelor smanjio incidenciju IM (6,6% prema 7,7%; HR 0,86; 95% CI 0,74-0,99), kardiovaskularne smrti (3,7% prema 4,9%; HR 0,77; 95% CI, 0,64-0,93), ukupnog mortaliteta (4,3% prema 5,8%; HR 0,76; 95% CI, 0,64-0,90). Nije pokazana značajna razlika u učestalosti velikih krvarenja (13,4% prema 2,6%; HR 1,07; 95% CI, 0,95-1,19), ali u skupini s tikagrelorom pokazana je veća učestalost velikog krvarenja nevezanog s CABG (4,8% prema 3,8%; HR 1,28; 95% CI, 1,05-1,56) (44).

Podnošenje tikagrelora bilo je uglavnom dobro u PLATO studiji te lijek nije bio povezan s povećanim rizikom velikih krvarenja u odnosu na klopidogrel, uključujući visokorizične skupine bolesnika s anamnezom aortokoronarnog premoštenja, moždanim udarom ili tranzitornom ishemijskom atakom (TIA). Međutim, krvarenje koje nije bilo povezano s CABG javljalo se češće kod tikagrelora nego klopidogrela, kao i dispneja, ventrikularne pauze (uglavnom asimptomatske) i povećanje serumske vrijednosti urata i kreatinina.

PEGASUS-TIMI 54 (45) je randomizirana, placebom kontrolirana studija koja je pokazala korist tikagrelora u dvojnoj antiagregacijskoij terapiji (DAPT).

U toj studiji 21.162 bolesnika s preboljelim IM (53% STEMI) je randomizirano u tri skupine omjera 1:1:1. Jedna skupina primala je tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta dnevno, druga tikagrelor 60 mg dva puta dnevno, a treća placebo. Medijan vremena uzimanja terapije bio je 1,7 godina. Svi bolesnici nastavili su uzimati ASK (75-150 mg). Primjena tikagrelora smanjila je incidenciju primarnog kombiniranog ishoda (smrt, IM, CVI) (7,85% [90 mg], 7,77% [60 mg], i 9,04% [placebo]; HR za skupinu s 90 mg tikagrelora 0,85; 95% CI, 0,75-0,96, a za skupinu sa 60 mg tikagrelora 0,84; 95% CI, 0,74-0,95). Učestalost TIMI velikog krvarenja bila je veća u skupinama s tikagrelorom (2,6% [90 mg], 2,3% [60 mg], i 1,06% [placebo]; P<0,001) ali nije pokazana razlika u incidenciji nefatalnog i fatalnog intrakranijalnog krvarenja (0,63% [90 mg] , 0,71% [60 mg], 0,60% [placebo]) (45). Prema važećim smjernicama, za indikaciju NSTEMI preporuča se primjena tikagrelora u dozi zasićenja od 180 mg, i nakon toga 90 mg dva puta dnevno za sve bolesnike s umjerenim ili visokim rizikom od ishemijskih događaja, neovisno o inicijalnoj strategiji i u onih koji već uzimaju klopidogrel (klopidogrel se ukida kada se započne s primjenom tikagrelora). Kontraindikacije za primjenu tikagrelora su: intrakranijalno krvarenje u anamnezi ili trenutno krvarenje. Za indikaciju STEMI prije PCI tikagrelor se daje u jednakoj dozi kao i za NSTEMI.

Klinički dokazi klopidogrela

Studije CURE i CURE-PCI pokazale su korist dodatka klopidogrela ASK u AKS-u. U studiji CURE randomizirano je 12.562 bolesnika s NSTEMI 24 sata nakon početka simptoma u skupine u kojoj je jedna primala klopidogrel (per os 300 mg doza zasićenja i doza održavanja 75 mg/dan) ili placebo, a liječenje je trajalo od 3 do 12 mjeseci. Obje skupine dobivale su i ASK u standardnoj dozi. U skupini s klopidogrelom pokazano je smanjenje primarnog kombiniranog ishoda (kardiovaskularna smrt, nefatalni IM ili CVI) (9,3% s klopidogrelom prema 11,4%; RR 0,80; 95% CI, 0,72-0,90; P<0,001). Bolesnici koji su primali klopidogrel imali su veću učestalost velikog krvarenja 3,7% prema 2,7%; RR 1,38; P=0,001), ali nije bilo razlike u učestalosti životno ugrožavajućih krvarenja ili hemoragijskh CVI (2,1% prema 1,8%; P=0,13) (23, 24).

Studija CURE-PCI randomizirala je 2.658 bolesnika s NSTEMI koji su bili podvrgnuti PCI u skupine koje su uz ASK (75–325 mg) primale klopidogrel (300 mg per os) ili placebo. Primarni kombinirani ishod bila je kardiovaskularna smrt, IM ili urgentna revaskularizacija unutar 30 dana nakon PCI. Rezultati su pokazali manju učestalost primarnog kombiniranog ishoda u skupini s klopidogrelom (4,5% s klopidogrelom prema 6,4%; RR 0,70; 95% CI, 0,50-0,97; P=0,03). Ukupno smanjenje kardiovaskularne smrti ili IM bilo je 31% (P=0,002). Također, u skupini s klopidogrelom bila je manja potreba za primjenom GP IIb/IIIa inhibitora (P=0,001) (46). Studija CLARITY-TIMI 28 randomizirala je 3.491 bolesnika koji su se prezentirali 12 sati nakon početka STEMI. Bolesnici su primali klopidogrel (300 mg per os) ili placebo, te fibrinolitik, ASK i heparin. Pokazano je značajno veće smanjenje primarnog ishoda (TIMI protok 0 ili 1, smrtni ishod ili rekurentni IM) u skupini s klopidogrelom (15% prema 21,7%; 95% CI, 0,24-0,47; P<0,001). Učestalost velikog krvarenja bila je podjednaka u obje grupe (47). U studiju CURRENT OASIS 7 (48) bilo je uključeno 25.086 bolesnika s AKS (17.263 bolesnika liječeno je primarnom PCI). Jedna skupina je primala klopidogrel u dvostrukoj dozi (600 mg, zatim 150 mg 2-7 dan, te nakon toga 75 mg/dan), a druga u standardnoj dozi (300 mg, zatim 75 mg/dan). Bolesnici su također primali visoku (300-325 mg) ili nisku dozu ASK (75-100 mg). Primarni kombinirani ishod bila je kardiovaskularna smrt, IM ili CVI unutar 30 dana. Pokazano je da je viša doza klopidogrela smanjila primarni ishod (3,9% prema 4,5%; HR 0,86; 95% CI, 0,74-0,99; 31 P=0,039) i trombozu stenta (0,7% prema 1,3%; HR 0,54; 95% CI, 0,39-0,74; P=0,0001). Nije bilo razlike između visoke i niske doze ASK (4,1% prema 4,2%; HR 0,98; 95% CI, 0,84-1,13; P=0,76). Pokazana je veća incidencija velikog krvarenja u skupini s dvostrukom dozom klopidogrela (1,6% prema 1,1%; HR 1,41; 95% CI, 1,09-1,83; P=0,009). Ta razlika nije pokazana između visoke i niske doze ASK (1,5% prema 1,3%; HR 1,18, 95% CI, 0,92-1,53; P=0,20) (76).

Prema aktualnim smjernicama, za indikaciju NSTEMI klopidogrel se daje u dozi zasićenja od 300 – 600 mg per os, zatim 75 mg/dan u pacijenata koji ne mogu uzimati tikagrelor ili prasugrel ili kojima je potrebna i konkomitantna trajna oralna antikoagulacija. U fibrinolitičkoj terapiji klopidogrel se daje mlađima od 75 godina u dozi zasićenja od 300 mg per os te nakon toga 75 mg/dan. Za PCI klopidogrel se daje u dozi zasićenja od 600 mg per os te nakon toga doza održavanja od 75 mg/dan. Klopidogrel se preporučuje dati ukoliko su tikagrelor ili prasugrel nedostupni ili kontraindicirani. DAPT klopidogrelom i ASK u trajanju najmanje 12 mjeseci je preporučena terapija u liječenju AKS te bolesnika podvrgnutima PCI.

Klinički dokazi prasugrela

U studiji TRITON TIMI 38, 13.608 bolesnika s AKS (3.534 bolesnika sa STEMI) podvrgnutih PCI (26% STEMI) randomizirano je da uz ASK (81 mg) dobiva ili prasugrel (doza zasićenja od 60 mg per os i doza održavanja od 10 mg/dan) ili klopidogrel (doza zasićenja od 300 mg i doza održavanja od 75 mg/dan) (49). Nakon 30 dana rezultati su pokazali smanjenje primarnog kombiniranog ishoda (smrt, infarkt miokarda ili CVI) u

skupini s prasugrelom (6,5% prema 9,5%, HR 0,68; 95% CI, 0,54-0,87; P=0,0017). Taj povoljan učinak prasugrela zadržan je i nakon 15 mjeseci (10,0% prema 12,4%; HR 0,79; 95% CI, 0,65-0,97; P=0,0221). 

Sekundarni kombinirani ishod bila je kardiovaskularna smrt, IM ili urgentna revaskularizacija, a nakon 30 dana također je pokazana superiornost prasugrela (HR 0,75; 95% CI, 0,59-0,96; P=0,0205), te nakon 15 mjeseci (HR 0,79; 95% CI[0,65-0,97]; P=0,0250). Prasugrel je smanjio stopu IM (9,7% prema 7,4%; P<0,001) te smanjio vjerojatnost tromboze stenta (2,4% prema 1,1%; P<0,001) (50).

Ovaj bolji učinak na agregaciju trombocita u usporedbi s klopidogrelom dolazi uz veći rizik od velikih krvarenja, posebno u tri visokorizične skupine bolesnika: onih starijimh od 75 godina, onih s tjelesnom masom manjom od 60 kg i u bolesnika s anamnezom CVI ili TIA. Važno je napomenuti kako je analiza podgrupa pokazala veću učinkovitost u bolesnika s dijabetesom. U randomiziranoj studiji TRILOGY ACS (51) u koju je bilo uključeno 7.243 bolesnika s NSTEMI uspoređivan je klopidogrel s prasugrelom u bolesnika koji nisu bili podvrgnuti PCI. Jedna skupina primala je prasugrel u dozi zasićenja od 30 mg i dozom održavanja od 10 mg/dan (5 mg za bolesnike starije od 75 godina i tjelesnom masom ispod 60 kg). Druga skupina primala je klopidogrel u dozi zasićenja od 300 mg i dozom održavanja od 75 mg/dan. Primarni kombinirani ishod bio je kardiovaskularna smrt, nefatalni IM i CVI. Tijekom medijana od 17,1 mjeseci pokazano je da nema značajne razlike u učestalosti primarnog ishoda između bolesnika koji su primali prasugrel ili klopidogrel u pacijenata mlađih od 75 godina (13,9% prema 16,0%; HR 0,91; 95% CI, 0,79-1,05; P=0,21). Učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je podjednaka u obje grupe neovisno o dobi. Studija ACCOAST na 4.033 bolesnika s NSTEMI uspoređivala je primjenu prasugrela prije ili nakon angiografije ako je planirana PCI. Bolesnici su randomizirani u skupine u kojima su prije angiografije primali prasugrel (30 mg per os u dozi zasićenja) ili placebo. Bolesnicima koji su podvrgnuti PCI davana je dodatna doza od 30 mg skupini koja je već primila prasugrel ili 60 mg onima koji su primili placebo. Nije bilo razlike u učestalosti primarnog kombiniranog ishoda (kardiovaskularna smrt, IM, CVI ili hitna revaskularizacija) (HR za premedikaciju 1,02; 95% CI, 0,84-1,25; P=0,81) (33). Tijekom 7 dana pokazana je veća učestalost TIMI velikog krvarenja neovisno o CABG (HR 1,90; 95% CI, 1,19-3,02; P=0,006) (52). Prema aktualnim smjernicama prasugrel se daje per os u dozi zasićenja od 60 mg i dozom održavanja od 10 mg/dan za bolesnike podvrgnute PCI ukoliko nema kontraindikacija. Kontraindikacije uključuju intrakranijalno krvarenje u povijesti bolesti, prijašnji CVI ili TIA ili aktualno krvarenje. Ne preporučuje se primjena prasugrela u bolesnika u kojih nije poznata koronarna anatomija kao ni u bolesnika s tjelesnom masom manjom od 60 kg ili stariji od 75 godina.

Doza od 60 mg se preporuča i ako se PCI izvodi nakon više od 24 sata nakon fibrinolize s fibrin-specifičnim trombolitikom ili nakon više od 48 sati nakon fibrin-nespecifičnog trombolitika. Prasugrel se također preporučuje kod bolesnika s trombozom stenta čak i unatoč već primljenoj terapiji klopidogrelom. Veliki nedostatak prasugrela i njegova ograničena primjena u odnosu na tikagrelor je u činjenici da je prije njegove uporabe nužno poznavanje koronarne anatomije kod bolesnika (6).

Tikagrelor ili prasugrel u akutnom koronarnom sindromu

Studija ISAR-REACT 5 multicentrična je randomizirana studija u koju je bilo uključeno

4.018 bolesnika s akutnim koronarnim sindromom u kojih je planirana invazivna kardiološka obrada (53). Terapija tikagrelorom započeta je s dozom zasićenja od 180 mg te je nastavljena s dozom održavanja od 90 mg dva puta dnevno. Bolesnici koji su bili u skupini liječenoj tikagrelorom primili su terapiju odmah nakon randomizacije. Terapija prasugrelom započela je s dozom zasićenja od 60 mg i nastavila se s dozom održavanja od 10 mg jednom dnevno. Smanjena doza održavanja od 5 mg dnevno preporučena je kod bolesnika starijih od 75 godina i onih koji su imali tjelesnu masu manju od 60 kg. U skupini s prasugrelom vrijeme uvođenja pokusnog lijeka ovisilo je o kliničkoj prezentaciji. Bolesnici sa STEMI, prasugrel su dobili odmah nakon randomizacije. U bolesnika koji su imali NSTEMI, primjena prasugrela odgođena je dok se nije znala koronarna anatomija (bez prethodnog liječenja prije dijagnostičke angiografije) i prije nego što se pristupilo perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI). U bolesnika kod kojih je koronarografijom potvrđen akutni koronarni sindrom, a koji se nisu smatrali kandidatima za PCI, ali koji su se smatrali kandidatima za konzervativnu terapiju, preporučila se dvostruka antiagregacijska terapija (ASK i slučajno dodijeljeni lijek - prasugrel ili tikagrelor).

Primarni kombinirani ishod bio je kardiovaskularna smrt, nefatalni IM i CVI u jednoj godini nakon randomizacije. Primarni kombinirani ishod pojavio se kod 9,1% bolesnika liječenih tikagrelorom te u 6,8% bolesnika liječenih prasugrelom (HR 1.36; 95% [CI], 1.09 - 1.70; P=0.006). Kombinirani ishod kardiovaskularne smrti pojavio se u 8,1% bolesnika liječenih tikagrelorom i u 6,3% bolesnika liječenih prasugrelom (HR 1.32; 95% CI, 1.04 - 1.66).

Incidencija velikih krvarenja bila je 5,8% u skupini liječenoj tikagrelorom u usporedbi s 5,6% u skupini liječenoj prasugrelom.

Posebna značajka ovog ispitivanja je što nije jednostavno usporedio dva antitrombocitna lijeka. Umjesto toga, uspoređivalo je dvije strategije antitrombocitnog liječenja koje uključuju dva različita lijeka.

Zaključno, u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, primarni kombinirani ishod

bio je značajno niži među bolesnicima koji su liječeni prasugrelom nego među onima koji liječeni tikagrelorom, a incidencija velikog krvarenja nije bila značajno veća u skupini s prasugrelom.

Osnovne razlike između farmakodinamika prasugrela i tikagrelora mogu objasniti rezultate ispitivanja ISAR-REACT 5. Prasugrel inhibira aktivaciju i agregaciju trombocita ireverzibilnim vezivanjem aktivnog metabolita na ADP receptore tipa P2Y12 na trombocitima, čineći ADP neučinkovitim za životnog vijeka trombocita. Oporavak agregacije trombocita javlja se 5 do 9 dana nakon prestanka uzimanja lijeka što je rezultat nove proizvodnje trombocita, a ne farmakokinetike prasugrela. Sa standardnim doziranjem, inhibicija agregacije trombocita ostaje na oko 70% bez značajnog utjecaja cirkulirajućih aktivatora ili propuštene doze, odnosno gotovo uvijek iznad „terapijskog praga” koji je potreban za spječavanje koronarnih trombotskih događaja. S druge strane, tikagrelor reverzibilno i alosterično inhibira P2Y12 ADP receptor na mjestu koje je drugačije od mjesta vezivanja ADP-a. Inhibicijski učinak tikagrelora na trombocite proporcionalan je vrijednostima lijeka u plazmi. Oporavak funkcije trombocita javlja se između doza, a funkcija trombocita vraća se u normalu otprilike za 48 do 72 sata nakon posljednje doze lijeka. Iz tog razloga, u slučaju propruštene doze tikagrelora, vrijednosti lijeka u plazmi postaju niže od „terapijskog praga” što stvara mogućnost stvaranja cirkulirajućeg adenozina i aktivatora trombocita i time mogućih lošijih trombotskih ishoda kod bolesnika koji u terapiji imaju tikagrelor (53).

Mogućnosti ljekarničke skrbi za bolesnika sa STEMI ili NSTEMI

Liječenje prasugrelom treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg, a zatim nastaviti s 10 mg jedanput na dan. Lijek se može uzimati natašte ili s hranom, ali primjena udarne doze natašte može omogućiti najbrži početak djelovanja. Tablete od 5 mg se ne smiju drobiti niti lomiti te je isto potrebno naglasiti bolesnicima prilikom izdavanja lijeka u ljekarni.

Apsorpcija i metabolizam prasugrela su brzi, a vršna koncentracija (Cmax) aktivnog metabolita u plazmi postiže se za otprilike 30 minuta. Izloženost (AUC) aktivnom metabolitu povećava se razmjerno dozi unutar terapijskog raspona. U ispitivanju zdravih ispitanika punomastan, visoko kaloričan obrok nije utjecao na AUC aktivnog metabolita, ali je njegov Cmax smanjen za 49%, a vrijeme do nastupa Cmax (tmax) produljeno s 0,5 na 1,5 sati.

Bolesnicima je potrebno napomenuti da bi moglo trajati dulje nego obično da se zaustavi krvarenje dok uzimaju prasugrel (u kombinaciji s ASK) te da svom liječniku moraju prijaviti svako neuobičajeno krvarenje (mjesto ili trajanje krvarenja). Bolesnici koji uzimaju prasugrel moraju svakodnevno uzimati i acetilsalicilnu kiselinu (u dozi od 75 mg do 325 mg). Preporučuje se liječenje u trajanju do 12 mjeseci osim ako obustava primjene lijeka prasugrel nije klinički indicirana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, prasugrel je potrebno primjenjivati s oprezom kod bolesnika koji u terapiji imaju varfarin te nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Prasugrel se može primjenjivati istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću enzima citokroma P450 (uključujući statine) kao i s lijekovima koji su induktori ili inhibitori enzima citokroma P450. Prasugrel se također može primjenjivati istodobno s ASK, heparinom, digoksinom i lijekovima koji povisuju želučani pH, uključujući i inhibitore protonske pumpe i blokatore H2-receptora (54).

U ovom trenutku ne postoje ispitivanja koja bi sugerirala bilo kakvu ulogu prasugrela u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja. U sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja prednost klopidogrela dokazana je u TRITON-TIMI 38 studiji, no važno je ponoviti kako je prasugrel kontraindiciran u bolesnika s anamnezom moždanog udara ili TIA te se u svrhu prevencije moždanog udara ne bi smio primjenjivati (49).

Promjena životnih navika i kontrola čimbenika kardiovaskularnog rizika

Sjedilački način života jedan je od glavnih čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti.

Čimbenike rizika za kardiovaskularne bolesti tradicionalno i jednostavno možemo podijeliti na nepromjenjive i promjenjive. Nepromjenjivi čimbenici rizika jesu spol i dob (muškarci iznad 45 godina, žene iznad 55 godina, ili žene u prijevremenoj menopauzi bez nadomjesne terapije estrogenom) i pozitivna obiteljska anamneza (prijevremena smrt uslijed koronarne bolesti srca, infarkta miokarda ili iznenadne smrti u dobi prije 55 godina starosti bliskih muških srodnika ili 65 godina starosti ženskih članova obitelji). Najznačajniji promjenjivi čimbenici rizika su: arterijska hipertenzija, hiperlipidemije, pušenje, pretilost, nepravilna prehrana, tjelesna neaktivnost i dijabetes. Među njima su najrašireniji pušenje, arterijska hipertenzija i hiperlipidemija, a prevalencija pretilosti i dijabetesa posljednjih desetljeća je u porastu (55). Promjenjivi čimbenici rizika upućuju na važnost primarne prevencije u sprečavanju njihova nastanka, a samim time i smanjenju smrtnosti od kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti. Preporuka trenutno važećih smjernica za prevenciju kardiovaskularnih bolesti je procjena ukupnog kardiovaskularnog rizika s obzirom kako je ateroskleroza posljedica niza čimbenika rizika. Dostupne su brojne tablice procjene kardiovaskularnog rizika, a od 2003. godine europske smjernice preporučuju upotrebu SCORE (engl. Systematic Coronary Risk Evaluation) sustava. Procjena individualnog ukupnog kardiovaskularnog rizika temelji se na procjeni 10-godišnjeg rizika od smrtnosti na osnovi izračunavanja sljedećih čimbenika rizika: spol, dob, pušenje, sistolički krvni tlak i ukupni kolesterol. Osobe se svrstavaju u tri kategorije: visok rizik - SCORE 5%, srednji rizik 1-5% i niski rizik <1 % (56). Udruženo djelovanje više čimbenika rizika rezultira višim ukupnim kardiovaskularnim rizikom, a prednost procjene ukupnog kardiovaskuIarnog rizika temelji se na činjenici kako se ipak uklanjanjem jednog od čimbenika rizika, ukoliko nije moguće djelovati i na druge čimbenike rizika, ukupni kardiovaskularni rizik snižava. Unatoč dobrom poznavanju rizičnih i zaštitnih čimbenika ne može se na temelju danas poznatih tablica procjena rizika sa sigurnošću predvidjeti brzina razvoja ateroskleroze i klinički tijek.

Nizak socioekonomski status, nedostatak socijalne potpore, stres na poslu i u obiteljskom životu, depresija, anksioznost i drugi psihički poremećaji doprinose riziku od razvoja KVB-a i lošijoj prognozi KVB-a, s tim da odsutnost ovih čimbenika nije povezana s nižim rizik od razvoja KVB-a niti boljom prognozom.

Psihosocijalni čimbenici rizika djeluju kao prepreka pridržavanju liječenja i naporima na poboljšanju životnog stila, kao i promicanje zdravlja u populaciji.

Životni stil obično se temelji na dugogodišnjim obrascima ponašanja koje održava socijalno okruženje. Pojedinačni i okolišni čimbenici koče sposobnost usvajanja zdravog načina života, kao i složeni ili zbunjujući savjeti njegovatelja. Pozitivna interakcija povećava sposobnost pojedinca da se nosi s bolešću i pridržava preporučenih promjena načina života, a individualno savjetovanje je osnova za motivaciju i predanost.

Kod pojedinaca slabijeg socioekonomskog statusa, starije životne dobi ili ženskog spola možda će biti potrebno prilagoditi program kako bi se udovoljilo njihovim specifičnim potrebama u vezi informativne i emotivne potpore (57, 58)

Redovita tjelovježba smanjuje rizik od mnogih neželjenih događaja u svim dobnim skupinama za čak 20-30% (59, 60, 61). Tjelovježba pozitivno utječe na brojne čimbenike rizika uključujući arterijsku hipertenziju, LDL, tjelesnu težinu i šećernu bolest tipa 2.

Prestanak pušenja je najisplativija strategija za prevenciju KVB-a. Pušači imaju 50% vjerojatnost da će umrijeti od posljedica pušenja, u prosjeku će izgubiti 10 godina života, a 10-godišnji kardiovaskularni rizik se kod pušača udvostručuje (62).

Prestanak pušenja nakon infarkta miokarda je potencijalno najučinkovitiji od svih preventivnih mjera. Metaanalize su pokazale smanjenje kombiniranog ishoda smrti i ponovljenog infarkta miokarda u bolesnika koji su prestali pušiti u odnosu na one koji su nastavili pušiti (63).

Programi za prestanak pušenja započeti tijekom prijema u bolnicu trebali bi se nastaviti i nakon otpusta iz bolnice te u istim trebaju sudjelovati svi pojedinci uključeni u liječenje bolesnika.

Prehrambene navike utječu na KV rizik, dominantno utječući na čimbenike rizika kao što je hiperlipidemija, arterijska hipertenzija, debljina ili šećerna bolest tipa 2. U tablici 2 navedene su karakteristike zdrave prehrane.

Većina dokaza o povezanosti prehrane i KVB-a temelji se na opservacijskim studijama; randomizirana klinička ispitivanja s procjenom utjecaja prehrane na krajnje ishode su rijetka. Najviše proučavana dijeta za prevenciju kardiovaskularnih bolesti je mediteranska prehrana.

Mediteranska prehrana smatra se najzdravijim načinom prehrane pa se preporučuje u primarnoj i sekundarnoj prevenciji. Sastojci mediteranske prehrane smanjuju ukupni i LDL-kolesterol, malo povisuju HDL-kolesterol, povoljno djeluju na endotel, djeluju antioksidacijski i smanjuju rezistenciju na inzulin.

Tablica 2. Karakteristike zdrave prehrane

  • Unos zasićenih masnih kiselina bi trebao biti < 10% ukupnog dnevnog energetskog unosa. Savjetuje se da se zasićene masne kiseline zamjene s mononezasićenim i polinezasićenim masnim kiselinama.
  • Potrebno je izbjegavati trans-masne kiseline. Njihov ukupni dnevni unos bi trebao biti < 1% ukupnog dnevnog energetskog unosa, a ako je moguće i da se potpuno izbjegne.
  • < 5 g soli dnevno.
  • 30 – 45 g vlakana dnevno, po mogućnosti iz integralnih proizvoda.
  • ≥ 200 g voća dnevno (2 – 3 obroka).
  • ≥ 200 g povrća dnevno (2 – 3 obroka)
  • Ribe 1 – 2 puta tjedno, od kojih jedna može biti masna riba (npr. losos).
  • 30 grama nezaslađenih orašastih plodova dnevno.
  • Konzumiranje alkoholnih pića treba biti ograničeno na 2 čaše dnevno (20 g/dan) za muškarce i 1 čaša dnevno (10 g/dan) za žene.
  • Bezalkoholna pića i alkoholna pića zaslađena šećerom potrebno je izbjegavati.

Prilagođeno prema ref. 56.

Pridržavaju li se bolesnici uputa o uzimanju lijekova?

Pridržavanje uzimanja lijekova (adherencija) kod pojedinaca s visokim kardiovaskularnim rizikom i kod bolesnika s kardiovaskularnim bolestima je niska što rezultira lošijim ishodima i povećanjem troškova zdravstvene njege (63). Naime, samo mjesec dana od infarkta miokarda čak 25-30% bolesnika prestane uzimati barem jedan lijek, s progresivnim padom adherencije tijekom vremena. Nakon godine dana od infarkta miokarda samo 50% bolesnika redovito uzima statin, beta blokator ili druge antihipertenzive. Stoga je nužno poboljšati komunikaciju između liječnika, ljekarnika i bolesnika odnosno dati jasne upute bolesnicima o mogućim štetnim učincima lijekova, kao i o potrebi njihovog uzimanja te o učestalosti i vremenu doziranja.

U kliničkoj praksi liječnici trebaju procijeniti pridržavaju li se bolesnici uputa o uzimanju lijekova, utvrditi razloge mogućeg nepoštivanja i promicati pridržavanje prema sljedećim utvrđenim načelima:

  1. Dati jasan savjet u vezi s prednostima i mogućim nuspojavama lijekova, trajanju terapije i vremenu doziranja.
  2. Razmisliti o navikama i sklonostima bolesnika (zajedničko odlučivanje).
  3. Pojednostaviti režim liječenja do najniže moguće razine.
  4. Pitati bolesnike kako uzimanje lijekova djeluje na njih i razgovarati o mogućim razlozima za nepoštivanje (npr. nuspojave, brige).
  5.  Provesti praćenje s povratnim informacijama.
  6. Uvesti ljekarnike u skrb kad god je to potrebno i izvedivo.
  7. U slučaju trajnog nepoštivanja, ponuditi višestruke ili kombinirane intervencije u promjeni ponašanja.

Rehabilitacija nakon infarkta miokarda

Kardiološka rehabilitacija organizirani je skup postupaka koji je usmjeren prema dijagnosticiranju, optimizaciji liječenja i pripremi bolesnika prema sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Ona uključuje integrirani pristup preventivnih, dijagnostičkih, terapeutskih i rehabilitacijskih mjera čija je svrha postizanje maksimalnog zdravlja, uključujući i osobnu, obiteljsku i socijalnu sredinu (64). Ciljevi kardiološke rehabilitacije poboljšavanje srčane funkcije i općeg zdravlja bolesnika, potpora implementaciji dugoročnih promjena u načinu života (reduciranje čimbenika rizika), povećanje samopouzdanja, smanjenje rizika od koronarnog događaja u budućnosti, te u konačnici poboljšanje kvalitete života bolesnika. Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje danas odobrava kardiološku rehabilitaciju za stanje nakon infarkta miokarda, stanje nakon kirurške revaskularizacije miokarda aortokoronarnim premoštenjem (“bypass”), stanje nakon plastike ili zamjene srčanih zalistaka, perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PTCA) ili postavljanje krvožilne potpornice (stenta), stanje nakon transplatacije srca ili druga stanja koja se odobravaju (šećerna bolest, periferna arterijska bolest, plućna hipertenzija, kongenitalne srčane malformacije).

Program kardiološke rehabilitacije sastoji se od početne procjene bolesnika, tjelesnog treninga, te edukacije o kardiovaskularnim čimbenicima rizika u svrhu sekundarne prevencije, uključujući nutricionističko savjetovanje i kontrolu tjelesne mase. S obzirom na to kako su svi bolesnici različiti, sam proces kardiološke rehabilitacije je individualan za svakog bolesnika, a sastoji se od tri faze uz napomenu kako treća faza rehabilitacije traje doživotno s ciljem da bolesnici naučeno primjenjuju kod kuće.

Suradnja ljekarnika i liječnika obiteljske medicine u zbrinjavanju bolesnika

Bolesnici s kroničnim bolestima posjećuju ljekarnike u prosjeku dva puta češće nego liječnike obiteljske medicine i takvi posjeti mogu predstavljati idealnu priliku za podršku bolesnika u održavanju adherencije u uzimanju lijekova

Jačanje profesionalne suradnje između liječnika obiteljske medicine i ljekarnika od presudnog je značaja kako bi se olakšalo učinkovito funkcioniranje usluga primarne zdravstvene zaštite u kontekstu sve veće potražnje.

Nekoliko teorijskih modela opisuje odnos između ljekarnika i liječnika obiteljske medicine uključujući njihovu suradnju (65 ─ 71). U osnovi, međuprofesionalna suradnja može ući u različite faze koje sežu od suradnje na niskoj razini (npr. komunikacija samo ako je nužno potrebna) do suradnje na visokoj razini (npr. dobro uspostavljena struktura komunikacija). Prema tim modelima je suradnja određena poštovanjem, pouzdanjem, međusobnim priznavanjem profesionalne kompetencije te prema organizacijskim čimbenicima (68). Komunikacija između liječnika obiteljske medicine i ljekarnika u njihovoj svakodnevnoj radnoj rutini se različito shvaća. Međutim, prema dosadašnjim studijama i iskustvu (72), obje su profesije spremne na još bliži vid suradnje. Obiteljski liječnici i ljekarnici daju prioritet sličnim vrstama informacija, međutim, ponekad se ne slažu u pogledu važnosti same informacije, a osobito u pogledu organizacijskih pitanja. Neki preferiraju komunikaciju telefonskim putem dok je drugi preferiraju komunikaciju na osobnoj razini.

U mnogim zdravstvenim sustavima, ljekarnici su dobro uključeni u sudjelovanje u brizi za održavanje dugotrajnog pridržavanja lijekova kod bolesnika. Bolesnici s kroničnim bolestima posjećuju ljekarnike u prosjeku dva puta češće nego liječnike obiteljske medicine i takvi posjeti mogu predstavljati idealnu priliku za podršku bolesnika u održavanju adherencije u uzimanju lijekova (73).

U trenutnom kontekstu optimalnog pružanja zdravstvene zaštite uloga ljekarnika nastavlja se razvijati te se razlikuje od tradicionalne uloge dispozicije.

Slijedom navedenog, ljekarnici su preuzeli relevantne uloge te odgovornost za primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti širom zdravstvenog sustava.

Literatura

  1. Anderson JL, Morrow DA. Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2017; 376:2053.
  2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction . J Am Coll Cardiol 2018; 72:2231.
  3. Kristian Thygesen, Johannes Mair, Evangelos Giannitsis, Christian Mueller, Bertil Lindahl, Stefan Blankenberg, Kurt Huber, Mario Plebani, Luigi M. Biasucci, Marco Tubaro, Paul Collinson, Per Venge, Yonathan Hasin, Marcello Galvani, Wolfgang Koenig, Christian Hamm, Joseph S. Alpert, Hugo Katus, Allan S. Jaffe, the Study Group on Biomarkers in Cardiology of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care, How to use high-sensitivity cardiac troponins in acute cardiac care, European Heart Journal, Volume 33, Issue 18, September 2012, Pages 2252–2257,
  4. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, Bax JJ, Borger MA, Brotons C, Chew DP, Gencer B, Hasenfuss G, Kjeldsen K, Lancellotti P, Landmesser U, Mehilli J, Mukherjee D, Storey RF, Windecker S; Scientific Document ESC Group. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:267–315
  5. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC); Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blömstrom-Lundqvist C, Borger MA, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569-619
  6. Goldstein JA, Demetriou D, Grines CL, Pica M, Shoukfeh M, O’Neill WW. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 2000;343:915–922.
  7. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2999-3054
  8. Kastrati A, Neumann FJ, Schulz S, Massberg S, Byrne RA, Ferenc M, Laugwitz KL, Pache J, Ott I, Hausleiter J, Seyfarth M, Gick M, Antoniucci D, Schomig A, Berger PB, Mehilli J; ISAR-REACT 4 Trial Investigators. Abciximab and heparin versus bivalirudin for non-ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2011;365:1980–1989.
  9. Meadows TA, Bhatt DL. Clinical aspects of platelet inhibitors and thrombus formation. Circ Res 2007;100:1261-75.
  10. Bryniarski L, Pelc-Nowicka A, Zabojszcz M, Mirek-Bryniarska E. Dual antiplatelet therapy and antithrombotic treatment: Recommendations and controversies. Cardiol J 2009;16:179-89
  11. Lewis BS, Mehta SR, Fox KA, Halon DA, Zhao F, Peters RJ, et al.; CURE trial investigators. Benefit of clopidogrel according to timing of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: further results from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Am Heart J 2005;150:1177-84.
  12. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20.
  13. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al.; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.
  14. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324:71-86
  15. .Serebruany VL, Malinin AI, Callahan KP, Binbrek A, Van De Werf F, Alexander JH, et al. Effect of tenecteplase versus alteplase on platelets during the first 3 hours of treatment for acute myocardial infarction: The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Agent (ASSENT-2) platelet substudy. Am Heart J 2003;145:636-42
  16. .Vainio H, Morgan G. Aspirin for the second hundred years: new uses for an old drug. Pharmacol Toxicol 1997;81:151-2
  17. Patrono C, Andreotti F, Arnesen H, Badimon L, Baigent C, Collet JP, De Caterina R, Gulba D, Huber K, Husted S, Kristensen SD, Morais J, Neumann FJ, Rasmussen LH, Siegbahn A, Steg PG, Storey RF, Van de Werf F, Verheugt F. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Heart J 2011;32:2922 –2932.
  18. Antithrombotic TC. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71–86.
  19. Berger JS, Brown DL, Becker RC. Low-dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: a meta-analysis. Am J Med. 2008;121(1):43–9.
  20. Cairns JA, Gent M, Singer J, Finnie KJ, Froggatt GM, Holder DA, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. N Engl J Med 1985;313:1369-75.
  21.  ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;2:349-60.
  22. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37(29):2315–81.
  23. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger ZD, Hahn EJ, et al. ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation. 2019;2019:CIR0000000000000678.
  24. CURE Study Investigators. Effects of clopidogrel in additation to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001,345:494-502.
  25. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345: 494-502.
  26. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179-89. 1
  27. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al.; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1607-21.
  28. Jackevicius CA, Tu JV, Demers V, Melo M, Cox J, Rinfret S, et al. Cardiovascular outcomes after a change in prescription policy for clopidogrel. N Engl J Med 2008;359:1802-10.
  29. Parodi G, Marcucci R, Valenti R, Gori AM, Migliorini A, Giusti B, Buonamici P, Gensini GF, Abbate R, Antoniucci D. High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI. JAMA 2011;306:1215 – 1223
  30. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc M, Gick M, Caputo A, Buttner HJ, Neumann FJ. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742 –1750.
  31. Sibbing D, Braun S, Morath T, Mehilli J, Vogt W, Schomig A, Kastrati A, von Beckerath N. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2009;53:849 –856.
  32. Aradi D, Storey RF, Komocsi A, Trenk D, Gulba D, Kiss RG, Husted S, Bonello L, Sibbing D, Collet JP, Huber K. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2014;35:209 –215
  33. Jernberg T, Payne CD, Winters KJ, Darstein C, Brandt JT, Jakubowski JA i sur. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and lower rate of nonresponders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2006;27:1166-73
  34. Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, Weerakkody G, Farid NA, Small DS i sur. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J 2007;153:e9-e16.
  35. 3Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S i sur. TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2007;357:2001-15.
  36. Teng R. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic profile of the oral antiplatelet agent ticagrelor. Clin Pharmacokinet. 2012;51(5):305–18.
  37. 3Van Giezen JJJ, Nilsson L, Berntsson P, et al. Ticagrelor binds to human P2Y12 independently from ADP but antagonizes ADPinduced receptor signaling and platelet aggregation. J Thromb Haemost. 2009;7(9):1556–65
  38. Iyu D, Glenn JR, White AE, et al. Mode of action of P2Y12 antagonists as inhibitors of platelet function. Thromb Haemost. 2011;105(1):96–106.
  39. .Astrazeneca. Brilinta (ticagrelor): US prescribing information. 2014. http://www.accessdata.fda.gov. Accessed 28 Jan 2015
  40. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;127(4):529–55.
  41. Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012;33(20): 2569–619.
  42. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ ACC guideline for the management of patients with non-STelevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. Circulation. 2014;130(25):2354–94.
  43. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(23):2999–3054.
  44. Wallentin L, Lindholm D, Siegbahn A, et al. Biomarkers in relation to the effects of ticagrelor in comparison with clopidogrel in non-ST-elevation acute coronary syndrome patients managed with or without in-hospital revascularization: a substudy from the prospective randomized Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation. 2014;129(3):293–303
  45. Lindholm D, Varenhorst C, Cannon CP, Harrington RA, Himmelmann A, Maya J, i sur. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart J. 2014;35(31):2083–93.
  46. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, i sur. LongTerm Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2015;372(19):1791–800
  47. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, i sur. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCICURE study. Lancet. 2001;358(9281):527–33.
  48. .Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, i sur. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2005;352(12):1179–89.
  49. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, i sur. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus lowdose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): A randomised factorial trial. Lancet. 2010;376(9748):1233–43. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(10)61088-4
  50. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S i sur. TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2007;357:2001-15.
  51. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, i sur. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373(9665):723–31.
  52. Roe MT, Armstrong PW, Fox KAA, White HD, Prabhakaran D, Goodman SG, i sur. Prasugrel versus Clopidogrel for Acute Coronary Syndromes without Revascularization. N Engl J Med. 2012 Aug 25;367(14):1297–309
  53. Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, Goldstein P, Hamm C, Tanguay J-F, i sur. Pretreatment with Prasugrel in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2013 ;369(11):999–1010
  54. Schüpke S, Neumann F-J, Menichelli M, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019;381:1524-34
  55. http://www.ema.europa.eu.
  56. Croatian public health institute. Publication for 2017. Zagreb: Croatian public health institute, 2017
  57. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, i sur. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal. 2016; 37(29):2315–2381
  58. .Hazelton G, Williams JW, Wakefield J, Perlman A, Kraus WE, Wolever RQ. Psychosocial benefits of cardiac rehabilitation among women compared with men. J Cardiopulm Rehab Prev 2014;34:21–28.
  59. Burell G, Granlund B. Women’s hearts need special treatment. Int J Bbehav Med 2002;9:228–242.
  60. Lollgen H, Bockenhoff A, Knapp G. Physical activity and all-cause mortality: an updated meta-analysis with different intensity categories. Int J Sports Med 2009;30: 213 –224.
  61. Sattelmair J, Pertman J, Ding EL, Kohl HW 3rd, Haskell W, Lee IM. Dose response between physical activity risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Circulation 2011;124:789 – 795.
  62. Moore SC, Patel AV, Matthews CE, Berrington de Gonzalez A, Park Y, Katki HA, Linet MS, Weiderpass E, Visvanathan K, Helzlsouer KJ, Thun M, Gapstur SM, Hartge P, Lee IM. Leisure time physical activity of moderate to vigorous intensity and mortality: a large pooled cohort analysis. PLoS Med 2012;9:e1001335
  63. Prescott E, Hippe M, Schnohr P, Hein HO, Vestbo J. Smoking and risk of myocardial infarction in women and men: longitudinal population study. BMJ 1998;316: 1043 –1047
  64. Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, Padwal RS, Tsuyuki RT, Varney J, Johnson JA. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006;333:15.
  65. Ades PA. Cardiac rehabilitation and secondary prevention of coronary heart disease. N Engl J Med, 2001; 345: 892–902
  66. 66. Bardet JD, Vo TH, Bedouch P, Allenet B. Physicians and community pharmacists collaboration in primary care: a review of specific models. Res Soc Adm Pharm. 2015;11:602–22.
  67. McDonough RP, Doucette WR. Developing collaborative working relationships between pharmacists and physicians. J Am Pharm Assoc. 2001;41:682–92.
  68. Zillich AJ, Doucette WR, Carter BL, Kreiter CD. Development and initial validation of an instrument to measure physician– pharmacist collaboration from the physician perspective. Value Health. 2005;8:59–66.
  69. Doucette WR, Nevins J, McDonough RP. Factors affecting collaborative care between pharmacists and physicians. Res Socl Adm Pharm. 2005;1:565–78.
  70. Dey RM, de Vries MJ, Bosnic-Anticevich S. Collaboration in chronic care: unpacking the relationship of pharmacists and general medical practitioners in primary care. Int J Pharm Pract. 2011;19:21–9.
  71. Bradley F, Ashcroft DM, Noyce PR. Integration and differentiation: a conceptual model of general practitioner and community pharmacist collaboration. Res Soc Adm Pharm. 2012;8:36–46.
  72. Van C, Costa D, Abbott P, Mitchell B, Krass I. Community pharmacist attitudes towards collaboration with general practitioners: development and validation of a measure and a model. BMC Health Serv Res. 2012;12:320
  73. Hampson N, Ruane S. The value of pharmacists in general practice: perspectives of general practitioners-an exploratory interview study. Int J Clin Pharm. 2019;41(2):496-503. doi:10.1007/s11096-019-00795-6
  74. The Pharmacy Guild of Australia. Community pharmacy roadmap program development template: QUM and continuity of care. http://www.guild.org. au/docs/default-source/public-documents/tab—the-guild/strategicdirection/qum-continuity-of-care.pdf?sfvrsn=0. Accessed 15 June 2016

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
MaxfluGastalZipantola PROTECT
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: