x

SPECIJALIZACIJE

x

Multipla skleroza - simptomi, dijagnostika i liječenje

  Prof. dr. sc. Marija Bošnjak Pašić, dr. med. spec. neurolog

  20.04.2017.

Početni simptomi multiple skleroze najčešće su subjektivne smetnje osjeta, smanjenje oštrine vida, gubljenje snage u jednom ili više ekstremiteta, dvoslike, poremećaji ravnoteže i vrtoglavice, smetnje kontrole mokrenja i stolice. Mogući su i poremećaji koordinacije pokreta, tremor, skandiran govor, pojava spasticiteta, mentalni poremećaji, depresivne tegobe.

Multipla skleroza - simptomi, dijagnostika i liječenje

Osnovne karakteristike i uzročni faktori nastanka MS

Bolest ima dvije faze – upalnu koja dominira u početku i degenerativnu koja se javlja paralelno ali u kasnijim stadijima bolesti je izraženija nego u upalnoj fazi.

Multipla skleroza (MS) je najčešća upalna autoimuna demijelinizacijska bolest središnjeg živčanog sustava (mozga i leđne tj. kralješničke moždine). Karakterizirana je upalnom reakcijom i potom propadanjem mijelinske ovojnice produžetaka živčanih stanica koje služe prijenosu impulsa tj. podražaja između živčanih stanica. Posljedično tome je stvaranje tzv. «demijelinizaciiskih plakova» (ožiljaka ili lezija) u strukturama mozga ili u kralješničkoj moždini, na mjestima nestanka mijelinske ovojnice. Dakle, bolest ima dvije faze – upalnu koja dominira u početku i degenerativnu koja se javlja paralelno ali u kasnijim stadijima bolesti je izraženija nego u upalnoj fazi.

Tko češće obolijeva?

Žene obolijevaju dva puta češće od muškaraca.

Pretežno je to bolest mladih osoba i drugi uzrok invalidnosti te dobi. U većine bolesnika znaci bolesti se javljaju između 20-te i 45-te godine života, rijetko prije 15-te i nakon 55-te godine. Žene obolijevaju dva puta češće od muškaraca. Bolest je češća u zemljama koje su smještene između 40. i 65. stupnja sjeverne geografske širine što je vjerojatno povezano s manjim brojem sunčanih dana i manjkom D vitamina, vrlo je rijetka u tropima i na Dalekom istoku, češća je u populaciji višeg socioekonomskog statusa.

MS je uzrokovana kombinacijom djelovanja nekoliko različitih čimbenika

Pravi uzrok MS do danas nije poznat. Smatra se da nije uzrokovana samo jednim uzročnikom. Danas je najprihvatljivija teorija da je MS uzrokovana kombinacijom djelovanja nekoliko različitih čimbenika kao što su genska predispozicija, okolina i izloženost virusima tijekom djetinjstva. U vjerojatne uzroke MS ubrajaju se i alergijska zbivanja u samom organizmu, a kontroverzna je i teorija o traumi kao mogućem dodatnom čimbeniku nastanka bolesti. Ozljeda glave ili pak emocionalni šok mogući su precipitirajući faktori za pogoršanje bolesti. U etiologiji bolesti se još spominju ranije bakterijske infekcije, cijepljenja, upotreba antibiotika.

Simptomi i oblici bolesti

Simptomi MS ovise o mjestu zahvaćanja i jakosti upale mijelinske ovojnice aksona tj. produžetaka živčanih stanica. To je razlog zbog čega su simptomi bolesti različiti a tijek bolesti je teško predvidjeti.

Budući da mozak i kralješnička moždina imaju velik rezervni kapacitet, mnoga područja upale mijelinske ovojnice, što se zbiva u početku bolesti, neće dati nikakvih simptoma zbog čega će bolest biti asimptomatska. Manje promjene koje zahvaćaju mijelinsku ovojnicu usporavaju provođenje živčanih impulsa i obično ne uzrokuju nastanak simptoma bolesti, ali se smatra da su odgovorne za nastanak simptoma opće slabosti na koju se često bolesnici žale. Simptomi MS ovise o mjestu zahvaćanja i jakosti upale mijelinske ovojnice aksona tj. produžetaka živčanih stanica. To je razlog zbog čega su simptomi bolesti različiti a tijek bolesti je teško predvidjeti. Progresijom bolesti, na mjestima nestanka mijelinske ovojnice nastaju ožiljci koji se nazivaju skleroza, plak ili lezija.

U većine bolesnika simptomi se povremeno pojavljuju, a s progresijom bolesti mogu se mijenjati u svojoj jakosti i trajanju. Početni simptomi su najčešće subjektivne smetnje osjeta, smanjenje oštrine vida, gubljenje snage u jednom ili više ekstremiteta, dvoslike, poremećaji ravnoteže i vrtoglavice, smetnje kontrole mokrenja i stolice. Mogući su i poremećaji koordinacije pokreta, tremor, skandiran govor, pojava spasticiteta, mentalni poremećaji, depresivne tegobe.

Bolest može imati benigni ili maligni tijek, a prema obliku može biti; relapsno-remitentna MS – RRMS, sekundarno progresivna - SPMS, primarno progresivna – PPMS i progresivno-relapsirajuća – PRMS. Najčešći oblik bolesti, u otprilike 85% slučajeva je RRMS.

Relapsno-remitentna MS

Egzacerbacije su češće u prvim godinama bolesti, njihovo je trajanje općenito duže od početnog napada, s tendencijom da se s vremenom i produži. Broj egzacerbacija ne utječe na definitivnu invalidnost. Poremećaji funkcije osjeta i moždanih živaca, uključujući vidni živac, povlače se brže od ispada pokretljivosti.

Kod RRMS javljaju se faze pogoršanja odnosno akutni napadi (šubovi, egzacerbacije, relapsi) za vrijeme kojih dolazi do pojave novih simptoma, ili se već postojeći simptomi pogoršaju. Egzacerbacije nastupaju u vremenu od nekoliko dana ili 1-2 tjedna, traju jedan do tri mjeseca i praćene su remisijama, razdobljima povlačenja bolesti, u kojima se stanje bolesnika vraća na ono koje je postojalo prije pogoršanja bolesti, ili može zaostati određeno manje oštećenje. Između šubova nema napredovanja bolesti. Razmak između dva maha bolesti može trajati samo nekoliko mjeseci, no najčešće iznosi 1-2 godine, a mogu se očekivati i znatno duža razdoblja. U 70-80% oboljelih prvi napad povlači se bez vidljivih posljedica. Drugi napad dolazi u nepredvidivom roku; u otprilike 25% oboljelih stanje se pogoršava godinu dana nakon početka bolesti, a u 5% bolesnika mnogo kasnije – nakon deset i više godina. Egzacerbacije su češće u prvim godinama bolesti, njihovo je trajanje općenito duže od početnog napada, s tendencijom da se s vremenom i produži. Broj egzacerbacija ne utječe na definitivnu invalidnost. Poremećaji funkcije osjeta i moždanih živaca, uključujući vidni živac, povlače se brže od ispada pokretljivosti.

Ostali oblici MS-a

Ponašanje bolesti prvih nekoliko godina najbolji je vodič i bolesniku i liječniku za pretpostavljanje daljnjih događaja odnosno tijeka bolesti.

U SPMS obliku nakon faza pogoršanja ne slijedi potpun oporavak već su s vremenom oštećenja sve veća, postoji kontinuirana progresija bolesti s kratkim razdobljima poboljšanja ili stabilizacije. Progresija je brža što je bolest počela kasnije i što je kraći vremenski razmak između prva dva maha bolesti.

U rijetkim slučajevima postoji stalna progresija oštećenja s gubitkom određenih funkcija i sposobnosti pa govorimo o PPMS. U PRMS bolest se progresivno pogoršava od samog početka, ali još uvijek ima veća, akutna pogoršanja, s ili bez oporavka na stupanj prije pogoršanja bolesti ili relapsa.

Predviđanje progresije MS je komplicirano a klasifikacija bolesti se mijenja s vremenom. Ponašanje bolesti prvih nekoliko godina najbolji je vodič i bolesniku i liječniku za pretpostavljanje daljnjih događaja odnosno tijeka bolesti.

Dijagnostika MS-a

Važni su anamnestički podaci, klinički neurološki nalaz i nalazi parakliničkih parametara: magnetske rezonance (MR mozga i kralješične moždine), analize likvora i evociranih potencijala (EP).

Ne postoji specifičan klinički simptom ili nalaz koji bi bio karakterističan samo za multiplu sklerozu (MS).

Bolest se dijagnosticira na temelju tipičnih kliničkih simptoma i parakliničkih nalaza.

Važni su anamnestički podaci, klinički neurološki nalaz i nalazi parakliničkih parametara: magnetske rezonance (MR mozga i kralješične moždine), analize likvora i evociranih potencijala (EP).

Klinički kriteriji za dijagnozu MS

Najčešći inicijalni simpotomi MS-a su smetnje osjeta, otpički neuritis, slabost udova, parestezije, dvoslike, ataksija, vrtoglavica, paroksizmalni napadaji, smetnje mokrenja, Lhermitov znak, bol, demencija, smetnje seksulanih funkcija, depresija.

Tipični klinički simptomi se javljaju u povremenim vremenski odvojenim relapsima ukazujući na oštećenja različitih dijelova živčanog sustava u različitom vremenu i čine za MS karakterističnu sliku "diseminacije simptoma u vremenu i prostoru".

Početak bolesti (MS) može biti iznenadan ili postepen. Simptomi bolesti mogu biti vrlo izraženi ili klinički neprepoznatljivi ne zahtijevajući medicinsku pomoć mjesecima ili godinama. Takvi klinički nemanifestni slučajevi potvrđeni su nalazima obdukcije ili pak  usputni nalaz na magnetskoj rezonanci može ukazivati na asimptomatsku MS. Simptomi MS-a su vrlo raznoliki i ovise o lokalizaciji lezija u SŽS-u. Uzimanje anamnestičkih podataka i klinički pregled u većini slučajeva otkriva postojanje neurološke lezije, čak i u asimptomatskim područjima.

Najčešći inicijalni simpotomi MS-a su smetnje osjeta, otpički neuritis, slabost udova, parestezije, dvoslike, ataksija, vrtoglavica, paroksizmalni napadaji, smetnje mokrenja, Lhermitov znak, bol, demencija, smetnje seksulanih funkcija, depresija.

Posljednjih 50 godina u nekoliko su navrata mijenjani i nadopunjavani dijagnostički kriteriji za multiplu sklerozu, posljednji put 2010. godine kada su revidirani McDonaldovi kriteriji iz 2001. i 2005. godine (Polmanova revizija).  U nove kriterije integrirani su novi neuroradiološki kriteriji u cilju što ranije dijagnoze bolesnika koji su se prezentirali klinički izoliranim sindromom (CIS) suspektnim za razvoj multiple skleroze – klinički definitivne multiple skleroze (CDMS).

U dijagnostici multiple skleroze koriste se klinički i paraklinički McDonaldovi kriteriji

Revidirani dijagnostički kriteriji su fokusirani na anamnestičke podatke, objektivni klinički dokaz te na rasprostiranje demijelinizacijskih oštećenja u vremenu i prostoru pri čemu se služimo magnetskom rezonancom (MR-om) i analizom likvora.

Diseminacija u prostoru znači zahvaćanje različitih struktura središnjega živčanog sustava.

U procjeni težine kliničkog neurološkog ispada koristi se ljestvica prema Kurtzkeu - Expanded Disability Status Scale (EDSS) – prikazana u tablici 1.

Tablica 1.  Stupnjevanje MS-a

KRUTZKE EXPANDED DISABILITY STATUS SCORE (EDSS)

0     Neurološki pregled uredan

1.0  Potpuno pokretan

1.5  Bez invalidnosti

2.0  Minimalna invalidnost u jednom od sedam funkcionalnih sustava (FS*)

2.5  Minimalna invalidnost u dva FS*

3.0  Umjerena invalidnost u jednom FS* ili blaga invalidnost u tri ili četiri FS*, ali potpuno pokretan

3.5  Umjerena invalidnost u jednom FS* i blaga invalidnost u jednom ili dva FS* ili umjerena invalidnost u dva FS* ili umjerena nestabilnost u pet FS*

4.0  Potpuno pokretan bez pomoći; neovisan; na nogama otprilike 12 h dnevno unatoč relativno ozbiljnoj invalidnosti; sposoban hodati 500 m bez pomoći ili odmora

4.5  Popuno pokretan bez pomoći, aktivan veći dio dana, može hodati cijeli dan; ima određena ograničenja u punoj dnevnoj aktivnosti ili mu je potrebna minimalna pomoć; relativno ozbiljna invalidnost; sposoban hodati bez pomoći ili odmora 300 m

5.0  Pokretan bez pomoći ili odmora 200 m; invalidnost dovoljno ozbiljna da umanji punu dnevnu aktivnost (cjelodnevni rad bez posebne pripreme)

5.5  Pokretan bez pomoći ili odmora 100 m; invalidnost dovoljno ozbiljna da ograniči punu dnevnu aktivnost

6.0  Povremena ili stalna jednostrana pomoć (štap, štaka ili oslonac) potrebna da bi se hodalo 100 m s ili bez odmora

6.5  Stalna obostrana pomoć (štap, štaka ili oslonac) potrebna da bi se hodalo 20 m bez odmora

7.0  Nesposoban hodati dalje od 5 m čak i uz pomoć; u osnovi vezan za kolica;     vozi se sam u standardnim kolicima i prebacuje se sam; u kolicima oko 12 h dnevno

7.5  Nesposoban učiniti više od nekoliko koraka; vezan uz kolica; treba pomoć u prebacivanju iz kolica; vozi se sam ali ne može biti u kolicima cijeli dan; potrebna su mu motorizirana kolica

8.0  U osnovi ograničen na krevet ili stolicu ili motorizirana kolica ali može biti izvan kreveta veći dio dana; sačuvan veći dio funkcija za brigu o sebi; uglavnom se koristi rukama

8.5  U osnovi ograničen na krevet veći dio dana; djelomično se koristi rukama; sačuvan dio funkcija za brigu o sebi

9.0  Bespomoćan bolesnik; može komunicirati i jesti/gutati

9.5  Bespomoćan bolesnik prikovan uz krevet; ne može komunicirati ni jesti/gutati

10  Smrt zbog komplikacija MS-a

 *Funkcionalni sustavi (Functional systems – FS) su određeni kao: piramidne funkcije, cerebelarne funkcije, funkcije moždanog debla, senzorne funkcije, autonomne funkcije crijeva i mokraćnog mjehura, vidne ili optičke funkcije, moždane ili mentalne funkcije. Oštećenje navedenih funkcija je graduirano prema težini.

Paraklinički kriteriji za dijagnostiku MS

Vrlo važan paraklinički pokazatelj koji može ukazati na MS je magnetska rezonancija (MR) mozga i vratne (te torakalne) kralježnične moždine. U nalazu MR-a u tzv. T2-mjernom vremenu i FLAIR-u u multiploj sklerozi pokazuju se karakteristično smještena demijelinizacijska oštećenja koja su smještena u bijeloj tvari hemisfera mozga uz ventrikularne prostore kojima cirkulira likvor, u području moždanog debla i malog mozga i/ili su tipično posteriorno smještene u kralježničkoj moždini. To su većinom male ovalne lezije veličine oko 5 mm, iako se mogu javiti i veća oštećenja. 

MR kriteriji

Europski MAGNIMS (Multicenter Collaborative Research Network) donio je nove radiološke kriterije u dijagnozi multiple skleroze prema kojima diseminacija u prostoru 1 T2 leziju u 2 od 4 lokalizacije koje su karakteristične za MS (jukstakortikalne, periventrikularne, infratentorijske i lezije u leđnoj moždini) isključujući simptomatsku leziju ako se nalazi u moždanom deblu ili leđnoj moždini.

Diseminacija u vremenu se prema revidiranim MR kriterijima definira kao pojava nove T2 lezije na kontrolnom MR-u bez obzira na vrijeme snimanja u odnosu na prvu MR snimku kao i istovremena pojava asimptomatske gadolinijumom imbibirane lezije i lezije koja se ne imbibira kontrastom u bilo koje vrijeme.

Likvor i vidni evocrani potencijali

Novi revidirani McDonaldovi kriteriji potvrdili su važnost pozitivnog nalaza CSF (povišen IgG index ili 2 ili više oligoklonske vrpce u likvoru) kao dokaz da se radi o upalnoj demijelinizacijsko bolesti i u određivanju prognoze razvoja klinički definitivne multiple skleroze.

Drugi važan paraklinički parametar koji se analizira prije postavljanja dijagnoze MS je likvor (CSF). U likvoru se osobito istražuje stvaranje imunoglobulina. Usporedbom razine imunoglobulina u serumu i u likvoru utvrđuje se stvaraju li se imunoglobulini samo u mozgu, ili i u mozgu i u serumu ili da li se pretežno stvaraju u serumu, a sekundarno su dospjeli u središnji živčani sustav. Osobito je važan nalaz oligoklonalnih traka u likvoru. Kao što vrijedi i za magnetsku rezonanciju, oligoklonalne trake u likvoru nisu odlučujuće za postavljanje dijagnoze MS jer i one mogu nastati u različitim stanjima. Samo tipični klinički simptomi i tipičan nalaz MR-a mozga uz pozitivne oligoklonalne trake i negativni dijagnostički parametri prema drugim sličnim patološkim stanjima mogu dovesti do dijagnoze multiple skleroze.

Novi revidirani McDonaldovi kriteriji potvrdili su važnost pozitivnog nalaza CSF (povišen IgG index ili 2 ili više oligoklonske vrpce u likvoru) kao dokaz da se radi o upalnoj demijelinizacijsko bolesti i u određivanju prognoze razvoja klinički definitivne multiple skleroze.

U dijagnostičke pokazatelje multiple skleroze uključeni su i vidni evocirani potencijali (VEP). Njihova važnost očituje se u činjenici da je vidni živac vrlo često mjesto upale u multiploj sklerozi i u osoba sa znakovima optičkog neuritisa kao i u osoba bez takvih simptoma. Vidni evocirani potencijali u osobe s multiplom sklerozom često ukazuju na usporenu latenciju P-vala što označuje usporeno provođenje živčanih impulsa u usporedbi s standardima zdravih osoba.

Diferencijalna dijagnoza

Ukoliko postoje neki atipični znaci, potrebna je diferencijalno dijagnostička obrada.

Najčešća stanja koja imitiraju MS u nalazima MR-a su: 

Cerebrovaskularne bolesti:

• Vaskulitis /Wegenerova granulomatoza, Behçetova bolest/

• Migrena

• Hipertenzija

• Subkortikalna arteriosklerotska leukoencefalopatija

• Periventrikularna leukomalacija

Infektivne i upalne bolesti:

• Neuroborelioza

• Neurosarkoidoza

• Akutni diseminirani encefalomijelitis (ADEM)

• Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

• HIV encefalitis

• Subakutni sklerozirajući panencefalitis (SSPE)

Metaboličke bolesti:

• Mitohondrijska encefalopatija

• Leukodistrofije

Toksične bolesti:

• Leukoencefalopatija nakon kemoterapije ili radioterapije

• Osmotska mijelinoza

Radna skupina za diferencijalnu dijagnozu multiple skleroze definirala je 79 popratnih simptoma koji ukazuju da je moguće da se radi o nekoj drugoj demijelinizacijskoj bolesti SŽS-a ili tzv „red flag“

Skupine su podijeljenje u:

1) Klinički i paraklinički pokazatelji ukazuju na multiplu sklerozu – zadovoljeni McDonaldovi kriteriji

2) Klinička slika ukazuje na multiplu sklerozu ali postoji „red flag“ koji ukazuje na moguću drugu dijagnozu – potrebno je isključiti drugu etiologiju

3) Klinički i paraklinički pokazatelji ukazuju na drugu demijelinizacijsku bolest SŽS-a

4) Klinički i paraklinički kriteriji ukazuju na multiplu sklerozu i komorbiditet 

Liječenje multiple skleroze

Liječenje multiple skleroze (MS) dijelimo na:

  1. liječenje akutne faze bolesti
  2. prevenciju novih relapsa i progresije bolesti te
  3. simptomatsko liječenje

Kako se vjeruje da je uzrok egzacerbacije bolesti upala mijelina, u liječenju relapsa bolesti koristimo protuupalne lijekove, prvenstveno kortikosteroide, koji osim toga djeluju i imunosupresijski te antiproliferacijski.

Kod novodijagnosticiranih bolesnika te u akutnim fazama pogoršanja bolesti, odnosno u relapsima bolesti, terapijski primjenjujemo kortikosteroide i to tzv. «pulsnu kortikosteroidnu terapiju», primjenom metilprednizolona i.v. (intravenozno) 500-1000 mg/dan u 250 ml fiziološke otopine u kratkim infuzijama (kroz 30 − 45 minuta) tijekom 5 dana. Uz kortikosteroide daje se i blokator histaminskih H-2 receptora (ranitidin), acetazolamid te nadomjesna terapija kalijem tijekom tri tjedna. Nuspojave primjene kortikosteroida su; hirzutizam, osteoporoza, akne, katarakta, hipertenzija, duodenalni ulkus, psihoza te poremećaj koncentracije glukoze u krvi, a kontraindikacije za njihovu primjenu su; aktivna upala, loše regulirani dijabetes te psihoza.

U bolesnika koji u akutnoj fazi bolesti ne reagiraju na liječenje kortikosteroidima (nakon ponovoljene doze iste terapije), moguća je primjena plazmafereze – sedam sukcesivnih plazmafereza svaki drugi dan ili se pak mogu primijeniti i IVIg (i.v. imunoglobulini) u dozi od 0,4 g/kg dnevno kroz pet dana. Nuspojave primjene imunoglobulina mogu biti vezane uz njihovu intravenoznu primjenu, uz dozu imunoglobulina te uz prijenos infektivnih agenasa (HCV = hepatitis C) i priona. Od nuspojava vezanih za i.v. primjenu imunoglobulina najznačajnije su: glavobolja, groznica, tresavica, crvenilo lica, križobolja te najopasnija i najteža – anafilaktički šok. Uz dozu IVIg vezane su slijedeće nuspojave; hematološke (neutro i limfopenija, porast viskoznosti plazme), dermatološke (osip, urtikarija, ekcem), aseptični meningitis, renalne (tubularna oštećenja).

U prevenciji relapsa bolesti koriste se lijekovi prve linije terapije - imonomodulatori (interferoni beta 1a i beta 1b te glatiramer acetat, te oralni preparati teriflunomid i dimetil fumarat) i lijekovi druge linije terapije - imunosupresivi (monoklonska protutijela i fingolimod).

Lijekovi prve linije terapije

Prošle je godine u Europi uklonjena kontraindikacija za primjenu glatiramer acetata od 20mg/ml za vrijeme trudnoće, a od ove godine i za 40mg/ml, što je osobito važno ako uzmemo u obzir da je multipla skleroza bolest mlađe, osobito ženske populacije u generativnoj dobi.

U sprječavanju napredovanja bolesti od 1993. godine se kao jedna od najboljih vrsti imunomodulacijskog liječenja koje mijenja prirodni tijek bolesti oboljelih od MS koriste interferoni beta 1a i 1b. Njihov mehanizam djelovanja nije u potpunosti poznat ali se zna da imaju antivirusni, imunomodulacijski i antiproliferativni učinak. U liječenju multiple skleroze u svijetu se upotrebljavaju rekombinirani beta interferoni; glikozilirani oblik  kao interferon beta 1a, koji je sličniji prirodnom humanom beta interferonu te neglikozilirani oblik kao interferon beta 1b.

Interferoni beta 1a proizvode se iz stanica sisavaca, zbog čega su po svojoj strukturi sličniji prirodnom humanom betainterferonu, dok se interferoni beta 1b proizvode iz kultura bakterije E. coli.

Nuspojave primjene navedenih betainterferona su: «flue-like» simptomi (simptomi gripe), promjene kože na mjestu aplikacije, povišeni jetreni testovi, depresija, alergija, promjene u krvnoj slici (anemija, citopenija).

Moguće je razviti neutralizirajuća protutijela na primjenu beta interferona što je povezano s njihovom možebitnom neučinkovitošću.

I glatiramer acetat ubrajamo u prvu liniju liječenja oboljelih od multiple skleroze. Odobren je od FDA 1996. godine, sintetiziran od 4 aminokiseline, djeluje u perifernoj krvi te u središnjem živčanom sustavu stimulirajući produkciju supresorskih stanica.

Nuspojave primjene glatiramer acetata su nešto blaže – prolazno lupanje srca i osjećaj pritiska u prsima, glavobolje, lokalne kožne reakcije.

Prednost tog lijeka je što se može dati i bolesnicima koji imaju depresivne smetnje a među oboljelima od MS je velik postotak upravo takvih bolesnika te što se na isti ne razvijaju neutralizirajuća protutijela. Prošle je godine u Europi uklonjena kontraindikacija za primjenu glatiramer acetata od 20mg/ml za vrijeme trudnoće, a od ove  godine i za 40mg/ml, što je osobito važno ako uzmemo u obzir da je multipla skleroza bolest mlađe, osobito ženske populacije u generativnoj dobi.

Registrirana je također i oralna terapija prve linije liječenja – teriflunomid te dimetil fumarat.

Teriflunomid je imunomodulator s protuupalnim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) potreban za de novo sintezu pirimidina. Teriflunomid inhibira proliferaciju aktiviranih T i B stanica na periferiji za koje se smatra da su odgovorne za štetne upalne procese u MS-u, selektivno i reverzibilno inhibira de novo sintezu pirimidina čime se smanjuje proliferacija auto reaktivnih limfocita  te limitira prekomjernu aktivaciju normalnog imunosnog odgovora koji može pridonijeti novoj MS aktivaciji. Uzima se jednom dnevno tbl od 14 mg.

Nuspojave povezane s primjenom teriflunomida su porast ALT-a, stanjivanje gustoće kose, dijareja, influenca, mučnina i parestezija.  

Kontraindikacije za primjenu su trudnoća, dojenje, preosjetljivost na lijek, teško oštećenje jetre, imunodeficijencija, oštećena funkcija koštane srži ili značajna anemija, leukopenija, neutropenija ili trombocitopenija, teški aktivni infekt, teško oštećenje bubrega i teška hipoproteinemija. Potreban je oprez kod bolesnika starijih od 65 godina i ne preporuča se davati teriflunomid mlađima od 18 godina.

Dimetil fumarat je lipofilna molekula s imunomodulacijskim prvenstveno protuupalnim djelovanjem u bolesnika s MS.

Zna se i da lijek aktivira kemijski put koji u tijelu pomaže zašititi živčane stanice od oštećenja i upale. Uzima se prvih tjedan dana 2x120 mg dnevno, potom 2x 240 mg dnevno.

Najčešće nuspojave primjene tog lijeka su gastrointestinalne tegobe te glavobolja i crvenilo lica, osip, svrbež. Tijekom liječenja je neophodno pratiti krvnu sliku budući lijek može uzrokovati limfopeniju a kao moguća najteža nuspojava je opisano nekoliko slučajeva progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML-a).

Do danas je u svijetu provedeno više značajnih kliničkih studija kojima se testirala i uspoređivala učinkovitost pojedinih gore navedenih lijekova u liječenju bolesnika oboljelih od različitih oblika MS, prvenstveno oboljelih od CIS-a i RRMS. Dokazano je da je konverzija iz stadija CIS-a u definitivni oblik MS (CDMS) odgođena i da bolesnici imaju manji broj relapsa u određenom vremenskom periodu, manji broj ukupnih i aktivnih lezija na MR nalazima te manju progresiju invalidnosti ukoliko se bolest počme liječiti vrlo rano tj. već u stadiju CIS-a imunomodulacijskim lijekovima prve linije, u odnosu na one bolesnike koji su liječenje započeli kasnije.

Lijekovi druge linije terapije

Lijekovi druge linije registrirani su ukoliko liječenje prvom linijom nije efikasno te ukoliko se radi o visoko aktivnim oblicima bolesti.

Ukoliko bolest nije stabilna na prvu liniju liječenja, moguće je primjeniti i lijekove druge linije a to su danas monoklonska protutijela (natalizumab i alemtuzumab) te prva oralna terapija za liječenje MS – fingolimod.

Monoklonska protutijela (Mabs), spadaju u klasu biotehnoloških lijekova pokazuju se obećavajućim u liječenju brojnih poremećaja uključujući upalne i autoimune bolesti kao što je MS. Izgledaju privlačna terapijska mogućnost jer omogućuju selektivnu modulaciju definiranih molekula.

Proizvodnju monoklonskih protutijela opisali su 1975. godine Kohler i Millstein, proizvode se iz jednog klona B limfocita koji je striktno monospecifičan za određeni antigen, dobivaju se hibridizacijom – fuzionira se nesecernirajuća stanica mijeloma i stanica slezene. 1984.godine je zbog njihove sinteze dodijeljena Nobelova nagrada. Postoje himerička monoklonska protutijela koja su kombinacija mišjeg i ljudskog dijela te čisto humana monoklonska antitelja. Moderna monoklonska antitijela proizvde se genetskim inženjeringom i skrojeni su prema vrsti primjene. Atraktivni su stoga što su normalni sastojci tijela, nuspojave proizlaze iz njihova načina djelovanja, nisu toksični kao druge molekule, a cilj im je stroga ciljana djelotvornost.

Ograničenja su im indukcija neutralizirajućih antitijela, sistemska upalna rekacija te teške nuspojave. Kod primjene monoklonskih protutijela dolazi do jače imunosupresije bolesnika.

Stoga su nuspojave navedenih lijekova ponekad puno ozbiljnije i teže od lijekova prve linije.

Natalizumab je prvo registrirano monoklonsko protutijelo za liječenje MS. Koristi se kao monoterapija u liječenju visoko aktivnih oblika bolesti MS ili ukoliko liječenje prvom linijom terapije nema afekta, u intravsnekoj infuziji svakih 28 dana u dozi od 300 mg. Ono  blokira adhezijske molekule u upalnoj kaskadi na početku MS, veže se na α4-integrin selektivno blokirajući kontakt između adhezijskih molekula, onemogućuje migraciju aktiviranih imunoloških stanica kroz krvno-moždanu barijeru.

Za natalizumab je najozbiljnija nuspojava mogući razvoj PML-a (progresivne multifokalne leukoencefalopatije).

Alemtuzumab je drugo rekombinirano, humanizirano, monoklonsko protutijelo koje se veže na CD52 antigen koji se nalazi na površini stanice, u visokom postotku na T (CD3+) i B (CD19+) limfocitima, a malom postotku na NK stanicama, moncitima i makrofagima. Nije pronađeno CD52 antigena na neutrofilima, plazma stanicama ili stanicama koštane srži.

Mehanizam pomoću kojega ima terapijski učinak na multiplu sklerozu nije sasvim razjašnjen. Međutim, istraživanja sugeriraju imunomodulatorni učinak preko deplecije i repopulacije limfocita, uključujući:

  • alteraciju broja, udjela i svojstva određenih subpopulacija lilmfocita nakon liječenja
  • povećane reprezentacije regulatornih T staničnih subpopulacija
  • povećane reprezentacije memorijskih T i B limfocita
  • prolaznog učinka na sastavnice urođene imunosti (neutrofile, makrofage, NK stanice)

Smanjenje razine cirkulirajućih B i T stanica i naknadna repopulacija dovodi do smanjenja mogućnosti razvoja relapsa što u konačnici dovodi do odgađanja progresije bolesti.

Prednost tog protutijela je što se daje u dva ciklusa u intravenskoj infuziji nakon prehodne  kortikostreoidne terapije kroz prva tri dana ciklusa.

Inicijalna terapija predstavlja prvi ciklus terapije u dozi alemtuzumaba od 12 mg tijekom pet uzastopnih dana (ukupno 60 mg) te potom druga doza 12 mjeseci nakon inicijalnog ciklusa 12 mg tijekom tri uzastopna dana (ukupno 36 mg).

Kod primjene alemtuzumaba moguće je osim pojave alergijskih reakcija, pojačane sklonosti infekciji i posljedično oštećenje bubrega te štitnjače. Opisani su i slučajevi trombocitopenije s posljedičnim moždanim krvarenjem te smrtnim ishodom.

Fingolimod je prva oralna terapija u liječenju MS. To je strukturni analog prirodnog sfingozina koji djeluje na 4 od pet sfingozin 1-fosfat receptora u organizmu i modulira S1P receptore. Glavni učinak fingolimoda je na imunološki sustav a potom i na periferiju. Lijek reverizibilo i selektivno retinira cirkulirajuće limfocite u limfnim čvorovima, smanjuje infiltraciju autoreaktivnih T stanica u središnjem živčanom sustavu a istovremeno su pošteđene memorijske T stanice koje su ključne za imunološke funkcije organizma.  

Koristi se u kapsulama jednom dnevno 0,5 mg.

Kod primjene fingolimoda uz sklonosti infekcijama moguć je i poremećaj srčanog ritma te oftalmološki problemi u smislu pojave makularnog edema. Kao najozbiljnija moguća nuspojava primjene tog lijeka je i hemofagocitni sindrom.

Stoga primjena lijekova druge linije terapije zahtjeva češću kontrolu bolesnika i određenih parametara, te postupanje prema specifičnim protokolima uz nezaobilaznu dobru suradljivost bolesnika.

Lijekovi druge linije registrirani su ukoliko liječenje prvom linijom nije efikasno te ukoliko se radi o visoko aktivnim oblicima bolesti.

To znači da je inidicirano prijeći na drugu liniju terapije u bolesnika koji su na primjenu prve linije terapije u prethodnoj godini imali 1 ili više relapsa bolesti i 9 ili više T2 lezija na magnetskoj rezonanci (MR nalazu) ili 1 ili više Gadolinijem pozitivnu aktivnu leziju na MR-u.

Druga indikacija za liječenje drugom linijom terapije su bolesnici s rapidnom i progresivnom MS koji su u prethodnoj godini imali dva ili više relapsa bolesti s razvojem invalidnosti i aktivnim lezijama na MR-u uz povećanje volumena T2 lezija. 

Ostale mogućnosti liječenja

Osim navedenih lijekova koji su registrirani za liječenje multiple skleroze, u upotrebi su i ciklofosfamid, mitoksantron ili oralni pripravak azatioprin – kao lijekovi koje je u svijetu moguće dati za navedenu indikaciju  ali u Republici Hrvatskoj nisu registrirani za navedeno liječenje.

Trenutno je u fazi istraživanja nekoliko desetaka novih lijekova, učinkovitost kojih se ispituje u liječenju multiple skleroze. Najviše se očekuje od tzv. «pametnih» lijekova kao što su neka nova monoklonska protutijela budući se pretpostavlja da bi ona trebala biti učinkovita selektivno na pojedini segment u mehanizmu nastanka multiple skleroze. Velika su očekivanja i od kombinacije različitih vrsta lijekova u liječenju te bolesti. U ispitivanju je i niz novih oralnih preparata kako bi se poboljšala primjena lijekova.

Za teže se slučajeve oboljelih od MS primjenjuje nova tehnika - transplantacija matičnih stanica.

Dva moguća scenarija liječenja

Najčešći način primjene lijekova kod oboljelih od MS jest postupno primjenjivanje jačih linija liječenja – tzv. eskalacijsko liječenje. Liječenje treba započeti lijekovima prve linije, potom ukoliko se ne pokažu djelotvorni, primjenjivati lijekove druge linije.

U nekim slučajevima kada je bolest visoko aktivna u početku moguće je primjeniti i indukcijski oblik terapije – prvo primjeniti lijekove druge linije liječenja i po stabilizaciji bolesti bolesnika tretirati lijekovima prve linije. 

Simptomatsko liječenje

U liječenju simptoma bolesti od koristi su lijekovi i postupci koji smanjuju pojedinačne simptome bolesti.

Tako postoje preparati koji mogu poboljšati hodnu funkciju u određenih bolesnika s MS - fampiridin.

U liječenju spastičnosti i često bolnih grčeva, ponekad i pojave kontraktura okosnica je provođenje fizikalne terapije. Tehnike prema Bobathu, Vojti i proprioceptivna neuromuskularna facilitacija pokazale su podjednaku učinkovitost. Povoljan u učinak kraćeg trajanja imaju također terapija hlađenjem i hidroterapija, jednako kao i funkcionalna električna stimulacija mišića natkoljenica, te transkutana električna nervna stimulacija (TENS) koja se pokazala korisnom u liječenju krampa.

Farmakoterapija spastičnosti uključuje baklofen i tizanidin. U nepokretnih i bolesnika koji su refraktarni na peroralnu primjenu baklofena i tizanidina, primjenjuje se kontinuirana intratekalna infuzija baklofena s pomoću implantirane pumpe. U nekim studijama je dokazana i opravdana primjene gabapentina te primjena botulinum toksina. I benzodiazepini značajno smanjuju spastičnost, ali zbog sedativnog učinka i mogućnosti stvaranja ovisnosti, njihova je primjena ograničena kao i primjena dantrolena i tolperizona. U posljednje vrijeme se intenzivno istražuje primjena sp tetrahidrokanabinola (THC) kao sredstva u liječenju spastičnosti oboljelih od multpile skleroze, čak je u Republici Hrvatskoj navedena primjena registrirana ali samo ukoliko se spazmi ne mogu riješiti navedenim lijekovima.

Umor oboljelih od multiple skleroze je definiran kao subjektivni manjak fizičke ili mentalne energije koji interferira s uobičajenim ili željenim aktivnostima kao posljedica depresije dolazi do motoričkog ili kognitivnog deficita. Za razliku od uobičajenog "normalnog" umora, umor se pojavljuje MS-u neočekivano i bez vanjskog uzroka, izraženiji je u ljetnim mjesecima, najčešće u poslijepodnevnim satima. Nefarmakološke metode liječenja umora uključuju fizikalnu terapiju, aerobik, jogu ili terapiju hlađenjem . Antidepresivi iz skupine selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) potencijalno su učinkoviti. Amantadin, antivirusni lijek, s utjecajem na dopaminergični, noradrenergični i antiglutaminergični sustav pokazao se učinkovitim u 20–40 % oboljelih.

Depresija se javlja u velikom postotku oboljelih od MS-a s godišnjom prevalencijom od oko 15–26 %, u usporedbi s općom populacijom gdje prevalencija iznosi 9 %. Manifestira se najčešće umorom, poremećajima koncentracije i sna, a u 1/3 bolesnika ostaje neprepoznana. Pravodobno liječenje uključuje socijalnu podršku, psihoterapiju, kontrolu stresa i relaksacijske tehnike, kognitivno-bihevioralni psihoterapijski pristup, a od farmakoterapije ističu se SSRI te selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina. Pri izboru lijeka potrebno je voditi računa u nuspojavama lijeka i njegovom utjecaju na pogoršanje nekih otprije prisutnih tegobi kao što je spastičnost, spolna disfunkcija ili tegoba pražnjenja mokraćnog mjehura.

Tremor i ataksija čine skupinu poremećaja pokreta koja uključuje još diskoordinaciju, dizmetriju i disdijadohokinezu. Tremor se pojavljuje prosječno u oko 75% oboljelih, može zahvatiti različite dijelove tijela uključujući glavu, vrat, trup, udove ili glasiljke. Može biti blagog do umjerenog, iznimno i težeg stupnja. Nastaje kao posljedica oštećenja malog mozga i njegovih neuronskih putova.

Može se manifestirati u 2 oblika:

1. posturalni tremor, koji je prisutan u antigravitacijskom položaju

2. intencijski tremor, koji nastaje pri ciljanom pokretu s tendencijom povećanja amplitude kod dosezanja cilja.

Iako se demijelinizacijske lezije te aksonalno oštećenje mogu pojaviti i u području bazalnih ganglija,tipičan ekstrapiramidni tremor u mirovanju nije karakterističan za MS.

Ataksija se pojavljuje u 3 oblika:

1. cerebelarna ataksija kao posljedica oštećenja malog mozga

2. senzorna ataksija kao posljedica oštećenja stražnjih kolumni kralježnične moždine i 

3. vestibularna ataksija kao posljedica oštećenja vestibularnog sustava.

Pozitivan učinak na tremor i ataksiju može imati fizikalna terapija, osobito metoda hlađenja podlaktice kod tremora ruku, a dosadašnja medikamentozna terapija se nije pokazala učinkovitom. Kirurške metode liječenja tremora kao što je duboka moždana stimulacija (DBS) ventralne intermedijarne talamičke jezgre (VIM) i talamotomija su pokazale inicijalno smanjenje tremora u oko 90 % bolesnika, ali funkcionalno poboljšanje uočeno je u 47,8 % bolesnika s talamotomijom te u 85,2 % s DBS.

Bol se pojavljuje u 44–80 % oboljelih od MS-a. Pojavnost boli je povezana s težinom i trajanjem bolesti te je često udružena s umorom i depresijom.

Postoje četiri oblika boli u oboljelih u od MS-a:

1. kontinuirana centralna neuropatska bol (bolne disestezije udova)

2. intermitentna centralna neuropatska bol (trigeminalna neuralgija)

3. mišićno-koštana bol (lumbosakralna bol, mišićni grčevi)

4. mješovita neuropatska i neneuropatska bol (glavobolja).

U liječenju boli imamo farmakološke i nefarmakološke metode liječenja, a zbog pomanjkanja kontroliranih kliničkih studija ne postoje specifične smjernice za liječenje boli u oboljelih od MS-a. Iznimku čini liječenje trigeminalne neuralgije koju liječimo antiepilepticima (karbamazepin, okskarbazepin, lamotrigin, gabapentin) ili baklofenom. Kirurške metode liječenja pokazale su se manje učinkovitima.

Kognitivne disfunkcije se pojavljuju prosječno u 45–65 % oboljelih od MS-a, ponekad već u ranom stadiju bolesti. Manifestiraju se najčešće poteškoćama koncentracije, pojačanom zaboravljivošću, poteškoćama učenja, brzim intelektualnim iscrpljenjem i umorom.

Glavni patogenetski mehanizam u nastanku kognitivne disfunkcije u MS-u jest progresivni gubitak sive tvari neokorteksa te difuzno oštećenje bijele tvari sa zahvaćanjem veza između različitih kortikalnih područja. Liječenje kognitivne disfunkcije u oboljelih od MS-a zahtjevan je proces koji se dominantno bazira na nefarmakološkim postupcima u obliku različitih kognitivnih vježbi dok se farmakoterapija pokazala neučinkovitom.

Disfagija se najčešće razvija u kasnijem stadiju uznapredovale bolesti i potencijalno je za život opasno stanje zbog moguće aspiracije hrane ili tekućine i razvoja pneumonije te malnutricije. Potrebna je edukacija bolesnika i članova njegove obitelji o pravilnom izboru i pripremi namirnica, polaganom žvakanju manjih količina hrane uz pijenje hladne tekućine, potrebno je prilagoditi tekućinu manjim zgušnjavanjem. Inhibitori acetilkolinesteraze koji se primjenjuju u liječenju mijastenije gravis mogu imati prolazni pozitivan učinak na poremećaje gutanja. Disartija se pojavljuje kao ataktični ili mješoviti spastično-ataktični oblik u bolesnika s oštećenjima srednjeg mozga. Terapijski pristup uključuje logopedske vježbe uz primjenu različitih računalnih komunikacijskih pomagala u težim slučajevima.

U usporedbi s općom populacijom gdje je prevalencija epilepsije 0,5–1%, u oboljelih od MS-a pojavljuje se 2–3 puta češće i iznosi od 2,1 do 5,4 +%. Rizik je znatno veći u progresivnim oblicima bolesti. U oko 1/3 oboljelih se manifestira kao primarno generalizirani napad-a, u 1/3 sekundarno-generalizirani, a ostatak čine parcijalni epileptični napadaji i to najčešće jednostavni parcijalni napadaji. Rijetko se može razviti epileptični status. Napadaje koji se pojavljuju u sklopu relapsa nije potrebno liječiti antiepilepticima za razliku od ponavljajućih napadaja koji se pojavljuju izvan faze relapsa. Liječenje se ne razlikuje od liječenja epilepsije u općoj populaciji i primjenjuje se karbamazepin, okskarbazepin,valproat, lamotrigin i levetiracetam za žarišne te valproat, lamotrigin, levetiracetam ili topiramat za generalizirane napadaje.

Vrtoglavica koja podrazumijeva iluziju pokreta zbog asimetričnog podražaja vestibularnog sustava pojavljuje se u oko 20 % oboljelih i uzrokovana je demijelinizacijskim oštećenjima u području vestibularnih jezgara i ponsa. Obično je praćena vestibularnom ataksijom.

U liječenju vrtoglavice koja se pojavljuje izvan faze relapsa može se primijeniti blokator vestibularnog aparata, betahistin. U većini slučajeva primjenjuju se repozicijski postupci, vestibularna rehabilitacija te fizikalna terapija. Epleyjev zahvat je postupak kojim, pomoću promjene položaja tijela umanjujemo pojavu simptoma, a od koristi su također Brandt-Daroffove vježbe, kojima izazivamo vrtoglavicu postavljajući glavu u najnepovoljniji položaj i na taj način tjeramo tijelo da se što prije privikne na vrtoglavicu kako bi je naučilo ignorirati. Češće od prave vrtoglavice u oboljelih od MS-a pojavljuje se osjećaj nestabilnosti za koji se primjenjuju jednake terapijske mjere.

MS kao i mnoge druge kronične bolesti ima značajan utjecaj na seksualnu funkciju. Tako se seksualna disfunkcija pojavljuje u oko 50 do 90% muškaraca te 40–80% žena. U muškaraca se najčešće manifestira impotencijom, smanjenjem libida, erektilnom disfunkcijom i poremećajima ejakulacije, a u žena smanjenim libidom, anorgazmijom ili hiporgazmijom te smanjenom vaginalnom lubrikacijom. Seksualna disfunkcija je često udružena s umorom, spastičnošću i slabošću donjih udova te poremećaji kontrole mokrenja.

Liječenje je slično kao i u općoj populaciji. Inhibitor fosfodiesteraze 5, sildenafil, učinkovit je u liječenju erektilne disfunkcije. Androgeni, kao što je metiltestosteron ili dehidroepiandrosteron, povećavaju libido, osobito u žena s niskom koncentracijom androgena. Različiti lokalni lubrikanti, gelovi i kreme mogu riješiti probleme vaginalne suhoće.

Pojačana dnevna pospanost koja pojavljuje se u 32 % oboljelih pridonosi osjećaju umora oboljelih i remeti noćni san. Patofiziologija poremećaja spavanja nije sasvim jasna, češće se povezuje uz sindrom nemirnih nogu, osjetne poremećaje te oštećenja piramidnog puta.

Dopaminergički agonisti u malim dozama pokazali su dobar učinak u liječenju sindroma nemirnih nogu. Pramipeksol i ropinirol se mogu uzimati 2-3 sata prije odlaska na spavanje.

Bolesnicima se također preporučuje provođenje higijensko dijetetskih mjera kao što su lagane šetnje, mlake kupke, topli napitci, relaksirajuća intelektualna aktivnost u smislu čitanja ili rješavanja križaljki.

Kontrola pražnjenja mokraćnog mjehura uključuje sihronizirani rad autonomnog i voljnog živčanog sustava te kompleksnu neuronalnu vezu mokraćnog mjehura s aferentnim i eferentnim vlaknima kralježnične moždine, moždanog debla i kortikalnog mikcijskog centra. Parasimpatički dio autonomnoga živčanog sustava započinje mikciju, a simpatički inhibira. Urinarna disfunkcija može se javiti u 3 oblika: kao poteškoće zadržavanja urina, poteškoće pražnjenja mokraćnog mjehura ili kombinirane poteškoće. Prosječno se pojavljuju u oko 75% oboljelih u tijeku bolesti.

Poremećaji zadržavanja urina rezultat su prekomjerno aktivnog detruzora mokraćnog mjehura što dovodi do učestalog i urgentnog mokrenja, nikturije i urgentne inkontinencije.

Poremećaji pražnjenja uključuju nekontrolirano istjecanje urina, poteškoće u započinjanju i inkontinenciju zbog prelijevanja mokraćnog mjehura .

Kombinirani poremećaj zbog asinergije detruzora i vanjskog uretralnog sfinktera manifestira se urinarnom urgencijom u kombinaciji s poteškoćama započinjanja mokrenja te nepotpunim pražnjenjem mokraćnog mjehura.

Liječenje poremećaja rada mokraćnog mjehura zahtijeva stalni nadzor koji uključuje mjerenje volumena ostatnog urina i testiranje eventualno prisutne urinarne infekcije. Uz detaljne anamnestičke podatke o kontroli mokrenja, vrlo je korisno da bolesnici vode urinarni dnevnik. U nekim je slučajevima radi detaljnije procjene potrebno učiniti cistometriju i urodinamičko testiranje.

U liječenju poremećaja zadržavanja urina na raspolaganju su nam različiti antimuskarinski pripravci (oksibutinin, imipramin, solifenacin sukcinat) uz ograničenje njihove primjene zbog antikolinergičnih nuspojava kao što je suhoća usta, konstipacija te poremećaje vidne akomodacije. Darifenacin se pokazao učinkovitim u smanjenju pretjerane aktivnosti detruzora uz izostanak antikolinergičnih nuspojava, osobito utjecaja na kognitivnu funkciju.

Liječenje poremećaja pražnjenja mokraćnog mjehura također je kompleksno zbog brojnih nuspojava primjenjivanih lijekova. Tako blokator α adrenergičnih receptora (fenoksibenzamin) dovodi do hipotenzije, a baklofen, koji se također pokazao učinkovitim, može pogoršati umor i mišićnu slabost. Stoga su novija istraživanja pokazala kombinaciju antimuskarinskih pripravaka i prema potrebi intermitentne samokataterizacije kao optimalni terapijski pristup u liječenju inkontinencije. U najtežim slučajevima nužna je trajna kateterizacija.

Kod asinergije detruzora i sfinktera koristi kombinacija navedenih postupaka.

Eksperimentalne terapijske opcije mogu poslužiti kao druga terapijska linija ao druga terapijska aplikacija botulinskog toksina u detruzor, primjenu kanabinoida ili sakralna nervna stimulacija.

Prevalencija poremećaja pražnjenja debelog crijeva iznosi oko 68 % i manifestira se kao fekalna inkontinencija ili konstipacija. Najčešće se pojavljuju kao posljedica smanjenje pokretljivosti, nedovoljnog unosa tekućine kako bi se smanjila urinarna inkontinencija, nuspojava antikolinergika te loših prehrambenih navika.

Fekalna inkontinencija može se pojaviti kao posljedica smanjene perinealne i rektalne osjetljivosti, slabosti vanjskog analnog sfinktera, prepunjenosti rektuma fekalnim masama ili zbog kombinacije navedenih uzroka.

U liječenju je najvažnije provođenje higijensko-dijetetskih mjera koje uključuju prehranu vlaknima bogatim namirnicama i dovoljan unos tekućine. Uporabu laksativa treba ograničiti na kraća razdoblja. U nekih bolesnika s fekalnom inkontinencijom učinkovita je sakralna nervna stimulacija.

Literatura

  1. Bašić Kes V. i suradnici, knjiga Neuroimunologija, Medicinska naklada, 2015, Zagreb.
  2. Bašić Kes V, Zavoreo I , Šerić V , Vargek Solter V , Cesarik M , Hajnšek S , Bošnjak Pašić M , Gabelić T , Bašić S, Soldo Butković S , Lušić I, Dežmalj Grbelja L , Vladić A , Bielen I , Antončić I , Demarin V. Recommendations CROATIAN SOCIETY FOR NEUROVASCULAR DISORDERS OF CROATIAN MEDICAL ASSOCIATION CROATIAN SOCIETY OF NEUROLOGY OF CROATIAN MEDICAL ASSOCIATION REFERRAL CENTER FOR DEMYELINATING DISEASES OF THE CNS Recommendations for diagnosis and management of multiple sclerosis. Acta Clin Croat 2012; 51:117-135.
  3. Zadro I. Epidemiologija multiple skleroze, Medix, lipanj 2014., 120.124.
  4. Bošnjak Pašić M. Klinička slika multiple skleroze, Medix, lipanj 2014., 124.128.
  5. Gabelić T. Dijagnostika multiple sklroze, Medix, lipanj 2014. 135-138.
  6. Bašić Kes V. i sur. Preporuke za dijagnosticiranje i liječenje mutiple sklroze, Medix, lipanj 2014. 140-153.
  7. Bielen I. Dijagnostika i liječenje boli u bolesnika s multiplom sklerozom. Medix, lipanj 2014., 157-160.
  8. Adams and Victor′s principles of Neurology,Chapter 36, Multiple Sclerosis and allied Demyelinative Disease, seventh edition, Mc Graw-Hill 954-982.
  9. Simon R.P., Clinical Neurology, seventh edition, Lange, 116.
  10. Isaacs A and Lindemann J. Virus interference. The interferon. Proc R Soc Lond (Biol) 1957; 147: 258-267.
  11. Iz rada stručne grupe za lijekove Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske. Pharmaca 1997; 35:49-60.
  12. IFN beta Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in RRMS: clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43:661-665.
  13. Filippini G et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet 2003; 361: 545-52
  14. Dose and frequency of administration of Interferon-beta affects its efficiacy in Multiple Sclerosis. Clin Drug Invest 23(9): 551-559.2003.
  15. The PRISMS Study Group (Prevention of Relapses and Disability by Interferon Beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) randomised double-blind placebo controlled study of Interferon Beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. The Lancet 1988 Nov 7;352:1498-1504
  16. Jacobs L et al., Results of a phase III trial of intramuscular recombinant beta interferon as treatment of multiple sclerosis. Ann Neurol 1994;36:256
  17. Jacobs L et al., Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996,39:285-294
  18. INFB MS Study group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-661
  19. INFB MS Study group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. MRI analysis results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662-667
  20. Kappos L., New aspects in the treatment of multiple sclerosis with interferon beta 1b. J Neurol (2004) 251 (Suppl 4):IV/1; DOI 10.1007/s00415-004-1401-4.
  21. Durelli L. Is multiple sclerosis a disease that requires frequent beta interfron dosing? J Neurol (2004) 251 (Suppl 4):IV/13-IV/24; DOI 10.1007/s00415-004-1404-1.
  22. Tyndall A. Saccardi R. Haematopoetic stem cell transplantation in the treatment of severe autoimune disease; results from phase I/II studies, prospective randomized trials and future directions. 2005 British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology, 141:1-9.
  23. Mancardi G.L. Autologous haematopoetic stem cell transplantation. Neurol. Sci (2005) 26:S19.
  24. Hohlfeld R. Wekerle H. Drug Insight: using monoclonal antibodies to treat multiple sclerosis. Nature Clinical Practice Neurology, Nov 2005:Vol1. No1. 34-44
  25. Amato MP, Portaccio E, Goretti B, Zipoli V, Battaglini M. Bartolozzi ML, i sur. Association of neocortical volume changes with cognitive deterioration in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2007;64:1157–1161.
  26. Andreasen AK, Jakobsen J, Soerensen L, Andersen H,Petersen T, Bjarkam CR, i sur. Regional brain atrophy in primary fatigued patients with multiple sclerosis. Neuroimage 2010;50: 608–615.
  27. Araki I, Matsui M, Ozawa K, Takeda M, Kuno S. Relationship of bladder dysfunction to lesion site in multiple sclerosis. J Urol 2003;169:1384–1387.
  28. Audoin B, Guye M, Reuter F, Au Duong MV, Confort-Gouny S, Malikova I, i sur. Structure of WM bundles constituting the working memory system in early multiple sclerosis: a quantitative DTI tractography study. Neuroimage 2007;36:1324–1330.
  29. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, i sur. Fatigue in multiple sclerosis and its relationship to depression and neurologic disability. Mult Scler 2000; 6:181–185.
  30. Berk C, Constantoyannis C, Honey CR The treatment of trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis using percutaneous radiofrequency rhizotomy. Can J Neurol Sci 2003;30: 220–223.
  31. Bermejo PE, Oreja-Guevara C, Díez-Tejedor E. (2010) [Pain in multiple sclerosis: prevalence, mechanisms, types and treatment]. Rev Neurol 2011;50:101–108.
  32. Cutter NC, Scott DD, Johnson JC, Whiteneck G Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis: a placebo- controlled, randomized trial. Arch Phys Med Rehabil 2000;81:164–169.
  33. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C, i sur. Fatigue, mood and quality of life improve in MS patients after progressive resistance training. Mult Scler 2010;16:480–490.
  34. Fraser C, Mahoney J, McGurl J. Correlates of sexual dysfunction in men and women with multiple sclerosis. J Neurosci Nurs 2008;40:312–317.
  35. Govaert B, van Gemert WG, Baeten CG (2009) Neuromodulation for functional bowel disorders. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011; 23: 545–553.
  36. Gronseth G, Cruccu G, Alksne J, Argoff C, Brainin M, Burchiel K, i sur. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment of trigeminal neuralgia (an evidence- based review): report of the Quality Standards
  37. Subcommittee of the American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies. Neurology 2008;71:1183–1190.
  38. Haselkorn JK, Balsdon RC, Fry WD, Herndon RM, Johnson B, Little JW, i sur. Overview of spasticity management in multiple sclerosis. Evidence-based management strategies for spasticity treatment in multiple sclerosis. J Spinal Cord Med 2005;28:167–199.
  39. Herrera-Guzmán I, Herrera-Abarca JE, Gudayol-Ferré E, Herrera-Guzmán D, Gómez-Carbajal L, Peña-Olvira M, i sur. Effects of selective serotonin reuptake and dual serotonergic– noradrenergic reuptake treatments on attention and executive functions in patients with major depressive disorder. Psychiatry Res 2010;177:323–329.
  40. Hyman N, Barnes M, Bhakta B, Cozens A, Bakheit M, Kreczy-Kleedorfer B, i sur. Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: a prospective, randomised, double blind, placebo controlled, dose ranging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:707–712.
  41. Kalsi V, Fowler CJ Therapy Insight: bladder dysfunction associated with multiple sclerosis. Nat Clin Pract Urol 2005; 2:492–501.
  42. Kaplan SA, Goldfischer ER, Steers WD, Gittelman M, Andoh M, Forero-Schwanhaeuser S. Solifenacin treatment in men with overactive bladder: effects on symptoms and patient-reported outcomes. Aging Male 2010; 13:100–107.
  43. Kessler TM, Fowler CJ, Panicker JN. Sexual dysfunction in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2009; 9:341–350.
  44. Koch M, Uyttenboogaart M, Polman S, De Keyser J. (2008) Seizures in multiple sclerosis. Epilepsia 2008;49:948–953.
  45. Kondziolka D, Lunsford LD.(2005) Percutaneous retrogasserian glycerol rhizotomy for trigeminal neuralgia: technique and expectations. Neurosurg Focus 2005;18:E7–E7.
  46. Krupp LB, Christodoulou C, Melville P, Scherl WF, Pai LY, Muenz LR i sur. Multicenter randomized clinical trial of donepezil for memory impairment in multiple sclerosis. Neurology 2011;76:1500-1507
  47. Lavano A, Volpentesta G, Aloisi M, Veltri C, Piragine G, Signorelli CD Use of chronic sacral nerve stimulation in neurological voiding disorders. J Neurosurg Sci 2004;48:157–159.
  48. Lunde HM, Bjovartn B, Myhr KM, Bø L Clinical assesment and managment of sleep disorders in multiple sclerosis: a literature review. Acta Neurol Scand 2013;196:24-30
  49. Norton C, Chelvanayagam S Bowel problems and coping strategies in people with multiple sclerosis. Br J Nurs 2010;19:220–226.
  50. Paci M. Physiotherapy based on the Bobath concept for adults with post-stroke hemiplegia: a review of effectiveness studies. J Rehabil Med 2003;35:2–7.
  51. Panicker J, Haslam C. Lower urinary tract dysfunction in MS: management in the community. Br J Community Nurs 2009;14:474–480.
  52. Pucci E, Branas P, D’Amico R, Giuliani G, Solari A, Taus C. Amantadine for fatigue in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD002818–CD002818.
  53. Soto-Varela A, Rossi-Izquierdo M, Santos-Perez S. Revised criteria for suspicion of non-benign positional vertigo. QJM 2013;106:317-321.
  54. Timmermann L, Deuschl G, Fogel W, Hilker R, Kupsch A, Lange M, i sur. Deep brain stimulation for tremor in multiple sclerosis: consensus recommendations of the German Deep Brain Stimulation Association. Nervenarzt 2009;80: 673–677.
  55. Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2009;16: 707–714.
  56. Yap L, Kouyialis A, Varma TR. Stereotactic neurosurgery for disabling tremor in multiple sclerosis: thalamotomy or deep brain stimulation? Br J Neurosurg 2007;21: 349– 354.
  57. Zecca C, Mancon M, Fulda S, Gobbi C. Restless legs syndrome in multiple sclerosis. CNS Neurol Drug Targets 2012;11:1061-1069.
  58. Zorro O, Lobato-Polo J, Kano H, Flickinger JC, Lunsford LD, Kondziolka D. Gamma knife radiosurgery for multiple sclerosis-related trigeminal neuralgia. Neurology 2009;73:1149–1154.
  59. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52.
  60. Benedict R, Cox D, Thompson L, Foley F, Weinstock-Guttman B, Munschauer F. Reliable screening for neuropsychological impairment in multiple sclerosis. Mult Scler 2004;10:675-8.
  61. Rojas JI, Patrucco L, Cristiano E. Oligoclonal bands and MRI in clinically isolated syndromes: predicting conversion time to multiple sclerosis. J Neurol 2010;257:1188- 91.
  62. Tintore M, Rovira A, Rio J, Tur C, Pelayo R, Nos C, et al. Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis?. Neurology 2008;70:1079- 83.
  63. Filippi M, Rocca MA, Arnold DL, Bakshi R, Barkhof F, De Stefano N, et al. EFNS guidelines on the use of neuroimaging in the management of multiple sclerosis. Eur J Neurol 2006;13:313-25.
  64. Rovira A, Tintore M, Alvarez-Cermen OJC, Izquierdo G, Prieto JM. Recommendations for using and interpreting magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Neurologia 2010;25:248-65.
  65. Simon JH, Li D, Traboulsee A, Coyle PK, Arnold DL, Barkhof F, et al. Standardized MR imaging protocol for multiple sclerosis: Consortium of MS Centers Consensus guidelines. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27:455-61.
  66. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13:227-31.
  67. McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121-7.
  68. Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald criteria”. Ann Neurol 2005;58:840-6. 11. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302.
  69. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, Banwell BL, Cohen JA, Freedman MS, 70. Galleta SL, Hutchinson M, Johnson RT, Kappos L, Kira J, Lublin FD, McFarland HF, Montalban X, Panitch H, Richert JR, Reingold SC, Polman Ch. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008;14:1157-74.
  70. Montalban X, Tintore M, Swanton J, Barkhof F, Filippi M, Frederiksen J, et al. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010;74:427-34.
  71. Swanton JK, Fernando K, Dalton CM, Miszkiel KA, Thompson AJ, Plant GT, et al. Modification of MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:830-3.
  72. Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, Waubant E, Baranzini SE, Goodin DS, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology 2009;72:800-5.
  73. Karusis D, Biermann LD, Bohlega S, Boiko A, Chofflon M, Fazekas F, Freedman M, Gebeily S, Gouider R, Havrdova E, Jakab G, Karabudak R, Miller A. A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol 2006;13:61-71.
  74. Canadian MS Working Group. Treatment optimization in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 2004;31:157-68. 18. International Working Group for Treatment Optimization in MS. Treatment optimization in multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol 2004;11:43-7.
  75. Durelli L, Cocito D, Riccio A. High dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis. Neurology 1986;36:238-43.
  76. O’Connor P, Filippi M, Arnason B, Comi G, Cook S, Goodin D, et al., BEYOND Study Group. 250 mg or 500 mg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009;8:889-97.
  77. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the Rebif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008;7:903-14.
  78. IFN-beta Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Neurology 1993;43:655-61. 23.
  79. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996;39:285-94.
  80. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389-97.
  81. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, et al. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8:987-97.
  82. PRISMS Study Group. Randomised double blind placebocontrolled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneous in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;359:1498-504.
  83. Cadavid D, Wolanksky LJ, Skurnick J, Lincoln J, Cheriyan K, Szczepanowski K, et al. Efficacy of treatment of MS with IFNb-1b or glatiramer acetate by monthly brain MRI in the BECOME study. Neurology 2009;72:1976-83.
  84. Goodin DS, Hurwitz B, Noronha A. Neutralizing antibodies to interferon beta-1b are not associated with disease worsening in multiple sclerosis. J Int Med Res 2007;35:173-87. 29. Rieckmann P, Traboulsee A, Devonshire V, Oger J. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis: further options for escalating immunotherapy. Ther Adv Neurol Disord 2008;1:181-92.
  85. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri B, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15.
  86. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Holfeld R, Calabresi P, et al. A placebo controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401.
  87. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH, et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008;359:1786-801.
  88. Wynn D, Kaufman M, Montalban X, Wollmer T, Simon J, Elkins J, et al. Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, add on trial with interferon beta. Lancet Neurol 2010;9:381-90.
  89. Bar-Or A, Calabresi PA, Arnold D, Markowitz C, Shafer S, Kasper LH, et al. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a 72-week, open-label, phase I trial. Ann Neurol 2008;63:395-400.
  90. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910.
  91. Havrdova E, Galleta S, Hutchinson M, et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of natalizumab safety and efficacy in relapsing remitting multiple sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009;8:254-60.
  92. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med 2005;353:375-81.
  93. Krishnan C, Kaplin AI, Brodsky RA, Drachman DB, Jones RJ, Pham DL, et al. Reduction of disease activity and disability with high-dose cyclophosphamide in patients with aggressive multiple sclerosis. Arch Neurol 2008;65:1044-51.
  94. Hartung HP. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo controlled, double blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-25.
  95. Edan G. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:12-8.
  96. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernandez O, et al. Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357:1576-82.
  97. Melo A, Rodrigues B, Bar-Or A. Beta interferons in clinically isolated syndromes: a meta-analysis. Arq Neuropsiquiatr 2008;66:8-10.
  98. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edan G, Hartung HP, Miller DH, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:1242-9.
  99. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, et al. PreCISe study group. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503-11.
  100. Henze T, Rieckmann P, Toyka KV. Symptomatic treatment of multiple sclerosis. Eur Neurol 2006;56:78-105

Članak objavljen: 28.3.2014.

Članak obnovljen: 20.4.2017.

Prof. dr. sc. Marija Bošnjak Pašić, neurolog, Klinika za neurologiju KBC Zagreb

Voditeljica Zavoda za demijelinizacijske bolesti središnjeg živčanog sustava Klinike za neurologiju KBC Zagreb

Voditeljica Referentnog centra Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske za demijelinizacijske bolesti središnjeg živčanog sustava

OGLASI
GastalMaxirinoIbuxin Rapid
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Andol PRO
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: