x
x

Antitrombocitna terapija i otpornost - 2. dio

  Daglas Dodić, dr.med.

  31.12.2014.

Odgovor trombocita na inhibiciju klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom (ASK) značajno varira među pojedincima. Unatoč primjeni antiagregacijske terapije, oko 15% bolesnika s koronarnom bolesti srca razvit će neku od trombotskih komplikacija, kao što su infarkt miokarda ili moždani udar.

Antitrombocitna terapija i otpornost - 2. dio

Otpornost na liječenje antitrombocitnim lijekovima

Bolesnici sa smanjenim odgovorom na inhibiciju klopidigrelom imaju 10 puta veći rizik za trombozu potpornice u prvih 30 dana nakon PCI-a od bolesnika s normalnim odgovorom.

S obzirom da trombociti imaju ključnu ulogu u patofiziologiji akutnog kornoarnog sindroma (AKS), značajna je korist od antitrombocitne terapije u sprječavanju i liječenju aterotrombotske okluzivne bolesti koronarnih i drugih arterija. Odgovor trombocita na inhibiciju klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom (ASK) značajno varira među pojedincima. Visoka ostatna reaktivnost trombocita u bolesnika na dvostrukoj antiagregacijskoj terapiji povezana je s povišenim rizikom ishemičkih događaja.

Unatoč primjeni antiagregacijske terapije, oko 15% bolesnika s koronarnom bolesti srca razvit će neku od trombotskih komplikacija, kao što su infarkt miokarda (IM) ili moždani udar. Više studija, dokazalo je da unatoč terapiji klopidogrelom bolesnici s trombozom potpornice imaju povišenu agregabilnost trombocita induciranom ADP-om različitim metodama ispitivanja funkcije trombocita. Bolesnici sa smanjenim odgovorom na inhibiciju klopidigrelom imaju 10 puta veći rizik za trombozu potpornice u prvih 30 dana nakon PCI-a od bolesnika s normalnim odgovorom. 

Otpornost na acetilsalicilnu kiselinu

Razlikujemo više laboratorijskih definicija otpornosti, na temelju funkcionalnih trombocitnih testova, mjerenjem serumskih ili urinskih metabolita tromboksana.

Otpornost na ASK pojam je kojem još uvijek nedostaje točna definicija, jasni dijagnostički kriteriji i stav u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Prosječno je oko 28% bolesnika tretiranih ASK-om slabije osjetljivo ili otporno na njezin učinak. Raspon učestalosti otpornosti na liječenje ASK-om u literaturi od 5-60% moguće je objasniti nizom razloga: nedostatak opće prihvaćene definicije granice normalnog antitrombocitnog učinka, različitim populacijama ispitanika, različitim laboratorijskim metodama i/ili vrstama testova. Razlikujemo više laboratorijskih definicija otpornosti, na temelju funkcionalnih trombocitnih testova, mjerenjem serumskih ili urinskih metabolita tromboksana.

GENETSKI ČIMBENICI:

1. Polimorfizam gena za COX-1

2. Polimorfizam gena za receptor kolagena

3. Polimorfizam gena za receptor vWF

4. Polimorfizam gena za GPIIIa

STANIČNI ČIMBENICI:

1. Nedovoljna inhibicija COX-1

2. Prekomjerna ekspresija COX-2 mRNA

3. Eritrocitima inducirana aktivacija trombocita

4. Povišena razina noradrenalina

KLINIČKI ČIMBENICI:

1. Nesuradljivost bolesnika

2. Nedovoljno doziranje

3. Slabija apsorpcija

4. Međudjelovanje lijekova

5. Akutni koronarni sindrom

6. Šećerna bolest

7. Povišen indeks tjelesne mase

8. Popuštanje srca

9. Dob

 
Tablica 1. Čimbenici koji utječu na trombocitnu agregaciju/odgovor na ASK
 

Otpornost na klopidogrel

Prema literaturi, izraz otpornost obuhvaća one bolesnike u kojima klopidogrel ne postiže njegov farmakološki učinak. Učestalost otpornosti kod bolesnika liječenih klopidogrelom prema metaanalizama iznosi prosječno oko 21%.

Još nema precizne definicije otpornosti na klopidogrel. Slično testiranju otpornosti na ASK, istraživači su koristili različite definicije otpornosti na klopidogrel. Antitrombocitni učinak klopidogrela pokazuje znatnu interindividualnu varijabilnost s prosječnom inhibicijom od 40-50%. Najčešća laboratorijska definicija uključuje ADP-om induciranu agregaciju trombocita po svjetlosnoj agregometriji (LTA, prema engl. Light Transmission Aggregometry), mjerenu prije i poslije uzimanja lijeka, i to kao apsolutna razlika agregacije trombocita (prijeterapijska agregacija – poslijeterapijska agregacija). Jasnija definicija klopidogrelske otpornosti trebala bi se odnositi na dokaz neuspješnog kočenja P2Y12 receptora određenog uz pomoć metode mjerenja fosforilacije vazodilatatorom stimuliranog fosfoproteina (VASP-P, prema engl. vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation). Pojam otpornosti na klopidogrel nastao je kao posljedica nemogućnosti inhibiranja funkcije trombocita in vitro. Prema literaturi, izraz otpornost obuhvaća one bolesnike u kojima klopidogrel ne postiže njegov farmakološki učinak. Učestalost otpornosti kod bolesnika liječenih klopidogrelom prema metaanalizama iznosi prosječno oko 21%. U studijama s VASP-metodom, prevalencija klopidogrelske otpornosti iznosila je oko 30%. 

GENETSKI ČIMBENICI:

1. Polimorfizam gena za CYP

2. Polimorfizam gena za GPIa

3. Polimorfizam gena za P2Y12 tip ADP-receptora

4. Polimorfizam gena za GPIIIa

STANIČNI ČIMBENICI:  

1. Ubrzano stvaranje trombocita

2. Smanjenje metaboličke aktivnosti CYP3A

3. Pojačana izloženost ADP-u

4. Ushodna regulacija P2Y12 puta

5. Ushodna regulacija P2Y1 puta

6. Ushodna regulacija P2Y neovisnih puteva

(kolagen, adrenalin, TXA2, trombin)

KLINIČKI ČIMBENICI:

1. Nesuradljivost bolesnika

2. Nedovoljno doziranje

3. Slabija apsorpcija

4. Međudjelovanje lijekova koje uključuje CYP3A4

5. Akutni koronarni sindrom

6. Šećerna bolest

7. Povišen indeks tjelesne mase

8. Popuštanje srca

9. Dob

Tablica 2. Čimbenici koji utječu na trombocitnu agregaciju/odgovor na klopidogrel

Laboratorijski testovi u ispitivanju otpornosti na antitrombocitne lijekove

Idealan laboratorijski test za dijagnosticiranje otpornosti na antiagregacijsku terapiju u kliničkoj praksi trebao bi biti reproducibilan, jednostavan, brz i po mogućnosti jeftin. Za sada ne postoje preporuke za rutinsko testiranje učinka antiagregacijske terapije, kao niti za prilagođavanje antiagregacijske terapije u slučaju nepovoljnog agregometrijskog nalaza.

Antitrombocitni učinak ASK i klopidogrela možemo mjeriti uz pomoć različitih metoda. Nedostatak korištenih metoda je u nedovoljnoj podudarnosti između dobivenih rezultata.

Impedancijska agregometrija (engl. impedance aggregometry) mjeri porast otpora prolazu struje između dviju elektroda uronjenih u uzorak pune krvi nakon dodatka agonista trombocita. Promjena impedancije izražava se u jedinicama AU (aggregatin units) i iscrtava u ovisnosti o vremenu.

Multiple platelet function analyzer (Multiplate, Dynabyte medical, Munich, GER) metoda je koja se izvodi uz krevet bolesnika. Mjeri antitrombocitni učinak ASK i klopidogrela na principu impedancije nakon dodatka agonista, što uzrokuje agregaciju trombocita na površinu elektroda povećavajući njihov otpor. Registrirani otpor po metodi MEA (engl. multiplate electrode aggregometry) transformira se u jedinice agregacije koje se prikazuju kroz vrijeme. U proteklom razdoblju metoda impedancijske agregometrije korištena je zbog jednostavnosti upotrebe i mogućnosti istodobnog provođenja više različitih testova funkcije trombocita, a dobivene vrijednosti dobro koreliraju s rizikom i pojavnošću tromboze potpornice nakon PCI-a u bolesnika sa smanjenim odgovorom na antiagregacijsku terapiju.

LTA (light transmittance aggregometry) predstavlja zlatni standard za određivanje odgovora na klopidogrel i ASK. Uzorak plazme bogate trombocitima stavlja se u kivetu agregometra zajedno s agonistima trombocita. Kako trombociti agregiraju, mjeri se povećanje prolaska svjetlosti kroz vrijeme.

VerifyNow test (Accumetrics Inc., San Diego, CA, USA) metoda je koja mjeri porast propusnosti ispitivanog uzorka pune krvi za svjetlo. Proporcionalno jačini agregacije u ispitivanom uzorku raste njegova propusnost za prolaz svijetlosti, koju uređaj mjeri i izražava u jedinicama reakcije. Izvodi se uz krevet bolesnika.

Platelet function analyzer (PFA-100, Siemens Healthcare Diagnostics, Inc., Deerfield, IL, U.S.A.) metoda je koja oponaša snažne sile smicanja kojima su trombociti izloženi u struji krvi na mjestu ozljede endotela.

Enzimskom metodom ELISA (engl. enzyme linked immunosorbent assay) možemo izmjeriti količinu tromboksana B2 u serumu (TXB2) ili njegovog metabolita 11-dehidrotromboksana B2 u urinu (11-DTXB2). Navedeni spojevi posljedice su razgradnje TXA2.

Mjerenje fosforilacije vazodilatatorom stimuliranog fosfoproteina metodom protočne citometrije (VASP, engl. vasodilator-stimulated phosphoprotein phospholilation) metoda je za ispitivanje antitrombocitnog učinka klopidogrela. Izravno mjeri razinu blokiranosti ciljnih P2Y12 receptora.

Terapija ASK-om i klopidogrelom čini temelj za prevenciju ponavljanih aterotrombotskih događaja. Ova dva lijeka utječu na funkciju trombocita različitim mehanizmima. Budući da bolesnici pokazuju značajnu varijabilnosti u odgovoru na ove lijekove, laboratorijski testovi funkcije trombocita mogu igrati važnu ulogu u uspješnom liječenju. Od testova/uređaja prisutnih na tržištu nije jasno koji nudi najvrijedniju procjenu inhibicije aktiviranja trombocita. Idealan laboratorijski test za dijagnosticiranje otpornosti na antiagregacijsku terapiju u kliničkoj praksi trebao bi biti reproducibilan, jednostavan, brz i po mogućnosti jeftin. Za sada ne postoje preporuke za rutinsko testiranje učinka antiagregacijske terapije, kao niti za prilagođavanje antiagregacijske terapije u slučaju nepovoljnog agregometrijskog nalaza. 

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Ibuxin RapidMaxfluBisolex
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECT
VIDEO GALERIJA
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: