x

SPECIJALIZACIJE

x

Hepatorenalni sindrom

  Doc. dr. sc. Ivana Mikolašević, dr. med. specijalist internist gastroenterolog
  Izv. prof. dr. sc. Tajana Filipec Kanižaj, dr. med. specijalist internist gastroenterolog
  Martina Demaria, dr. med.
  izv. prof. dr. sc. Lidija Orlić, dr. med. specijalist interne medicine, supspecijalist nefrolog

  04.07.2018.

Kod bolesnika s cirozom jetre, osobito onih s dekompenziranom cirozom javlja se i bubrežno oštećenje; akutno ili kronično.

Hepatorenalni sindrom

Uvod

Ciroza je završni stadij kronične bolesti jetre, a kao posljedica ciroze jetre nastaje niz poremećaja kao što su to: portalna hipertenzija (PH) i krvarenja iz varikoziteta jednjaka/želuca te ascites, spontani bakterijski peritonitis (SBP), portalna encefalopatija, hepatopulmonalni i hepatorenalni sindrom (HRS), kao i razvoj primarnog tumora jetre (hepatocelularnog karcinoma). Kod bolesnika s cirozom jetre, osobito onih s dekompenziranom cirozom javlja se i bubrežno oštećenje; akutno ili kronično. Diferencijalno dijagnostički kod bolesnika sa zatajenjem jetre treba razmišljati o mogućim uzrocima bubrežnog oštećenja, a koji su navedeni u tablici 1.

Tablica 1. Najčešći uzroci akutnog i kroničnog bubrežnog oštećenja kod bolesnika s zatajenjem jetre

Akutno bubrežno oštećenje

Kronično bubrežno oštećenje

hipovolemija (kao posljedica krvarenja, primjene diuretika ili dijareje)

Glomerulonefritis u sklopu infekcije s virusima hepatitisa B i C, IgA nefropatija najčešće udružena s alkoholnom cirozom jetre

Sepsa

Dijabetična nefropatija

Akutna tubularna nekroza

Hepatorenalni sindrom tip II

Nefrotoksičnost lijekova (aminoglikozidi, nesteroidni protuupalni lijekovi i antivirusni lijekovi)

 

Kontrastna nefropatija

 

Hepatorenalni sindrom tip I

 

Hepatorenalni sindrom

Unatoč napretku moderne medicine prognoza bolesnika s HRS-om, a posebno onih s tip I, je loša. Mogućnost preživljena i izlječenja pruža jedino transplantacija jetre.

Kod bolesnika s cirozom jetre najčešći oblik zatajenja bubrega je HRS. Osnovna karakteristika HRS-a je da se radi o funkcionalnom bubrežnom poremećaju, bez morfoloških promjena. U prilog tome da se radi o funkcionalnom poremećaju govore činjenice da je patohistološki nalaz bioptata bubrežnog parenhima uredan, da dolazi do poboljšanja bubrežne funkcije nakon primjene vazokonstriktornih lijekova i albumina, te da se bubrežna funkcija  oporavlja nakon transplantacije jetre (LT). Glavni patofiziološki mehanizam nastanka HRS-a je uznapredovala periferna i splanhnička arterijska vazodilatacija u bolesnika s cirozom jetre i PH, koje pokreću vazokonstrikciju bubrežnih arterija. Unatoč napretku moderne medicine prognoza bolesnika s HRS-om, a posebno onih s tip I, je loša. Mogućnost preživljena i izlječenja pruža jedino LT. 

Epidemiologija, čimbenici rizika i patofiziologija HRS-a

Čimbenici rizika za razvoj HRS-a uključuju alkoholni hepatitis, spontani bakterijski peritonitis (SBP), sepsu, krvarenje iz probavnog sustava, te opetovane abdominalne paracenteze bez istodobne ekspanzije volumena plazme.

Prema dosadašnjim publikacijama, prevalencija HRS-a u bolesnika s cirozom jetre i ascitesom kreće se od 13% do 45,8%. Čimbenici rizika za razvoj HRS-a uključuju alkoholni hepatitis, SBP, sepsu, krvarenje iz probavnog sustava, te opetovane abdominalne paracenteze bez istodobne ekspanzije volumena plazme (primjena 20% albumina). SBP je najčešći i najvažniji uzrok HRS, a najčešće je uzrokovan gram-negativnim bakterijama (najčešće Escherichia coli).

U patofiziologiji nastanka HRS-a važna su četiri mehanizma: 

-Razvoj splanhnične vazodilatacije

-Aktiviranje kompenzacijskih mehanizama odnosno simaptičkog živčanog sustava (SŽS), renin-angiotenzin-aldosteronskog (RAAS), te pojačana sinteza antidiuretskog hormona

-Pogoršanje srčane funkcije i razvoj „cirotične kardiomiopatije“

-Pojačano stvaranje vazoaktivnih posrednika (leukotrieni, tromboksan A2, endotelin-1 i drugi) koji utječu na protok krvi kroz bubrege.

U početnim stadijima ciroze jetre dolazi do porasta krvožilnog otpora na razini mikrocirkulacije (sinusoidna PH). Povećan krvožilni otpor u jetri kod bolesnika s cirozom jetre posljedica je mehaničkih i dinamičkih čimbenika, kao i neravnoteže između vazokonstriktornih i vazodilatatornih tvari odnosno prevage vazodilatatornih tvari. Posljedica navedenog je splanhnična vazodilatacija, a koja je praćena sistemskom vazodilatacijom, što dovodi do razvoja sindroma hiperkinetske cirkulacije udruženog s PH. S napredovanjem PH i daljnjeg smanjenja sistemskog krvožilnog otpora dolazi do aktivacije kompenzacijskih mehanizama, SŽS i RAAS sustava što dovodi do sistemne (i bubrežne) vazokonstrikcije u cilju održavanja efektivnog volumena krvi. Posljedično dolazi do retencije natrija i vode. U stadiju kompenzirane ciroze jetre, bubrežni kompenzacijski mehanizmi potiču vazodilataciju u bubrezima i održavaju zadovoljavajuću bubrežnu perfuziju. S druge strane, razvojem dekompenzirane ciroze jetre dolazi do pogoršanja spanhnične vazodilatacije i daljnjeg smanjenja efektivnog volumena plazme. Navedene hemodinamske promjene slijedi i daljnja aktivacije sistemskih kompenzacijskih vazokonstriktornih mehanizama, sistemne i bubrežne vazokonstrikcije i pojačane retencije natrija i vode. Uslijed maksimalnog aktiviranja vazokonstriktornih čimbenika, dolazi do značajne bubrežne vazokonstrikcije, smanjenja bubrežnog protoka krvi i smanjena glomerulske filtracije, te nastanka kliničke slike HRS-a.

Dijagnoza hepatorenalnog sindroma

Kao što je ranije istaknuto, HRS karakterizira bubrežno zatajenje kod bolesnika s dekompenziranom cirozom jetre, ali bez morfoloških promjena bubrega. Prije postavljanja dijagnoze HRS-a, diferencijalno-dijagnostički moramo razmišljati o drugim bolestima bubrega odnosno o prerenalnim, renalnim i postrenalnim uzrocima bubrežnog oštećenja; hipovolemiji, prerenalnoj azotemiji, parenhimatoznim bolestima bubrega (proteinurija > 500 mg/dan, mikrohematurija ili ultrazvučni nalaz bubrega smanjenih dimenzija upućuje na parenhimnu bolest bubrega), nefrotoksičnosti lijekova i postrenalnoj opstrukciji.

Ovisno o brzini nastanka, HRS dijelimo na tip I i tip II. Kod HRS tip I uobičajeno se vidi brza progresija akutnog bubrežnog oštećenja, uz često prisutno zatajenje i drugih organskih sustava. Tip I HRS-a karakterizira udvostručenje početnih vrijednosti serumskog kreatinina (sCR) do razine iznad 221 µmol/L (2,5 mg/dl) ili 50% smanjenjem početnog 24-satnog klirensa kreatinina do razine ispod 20 ml/min/1,73m2 u razdoblju kraćem od dva tjedna, a kod bolesnika s dekompenziranom cirozom jetre. Tip II HRS-a najčešće je udružen s refraktornim ascitesom i često s hiponatrijemijom, karakterizira ga duži vremenski period uz umjereno smanjenje bubrežne funkcije.. Bolesnici s tipom II HRS-a mogu razviti HRS tip I. 

Glavni dijagnostički kriteriji za dijagnozu HRS-a navedeni su u tablici 2. Za postavljanje dijagnoze HRS-a potrebno je zadovoljiti svih pet glavnih kriterija, dok dodatni kriteriji nisu nužni za dijagnozu, a uključuju:

-  diureza < 500 ml/dan

- osmolarnost urina > osomolarnosti plazme

- koncentracija natrija u urinu < 10mmol/L

- broj eritrocita u urinu < 50 po vidnom polju pod velikim povećanjem

- serumski natrij < 130 mmol/L

Tablica 2. Glavni dijagnostički kriteriji za HRS

GLAVNI KRITERIJI

1.

Uznapredovalo akutno ili kronično zatajenje jetre s portalnom hipertenzijom.

2.

Snižena bubrežna funkcija na koju upućuje serumski kreatinin > 132 μmol/L (1,5 mg/dl) ili klirens 24-h kreatinina < 40 mL/min/1,73m2.

3.

Odsutnost šoka, infekcije, odsustvo nedavne primjene nefrotoksičnih lijekova i hipovolemije, kao i odsustvo gubitka tekućine putem bubrega (gubitak tjelesne težine > 500 g/dan tijekom proteklih dana u bolesnika s ascitesom, a bez perifernih edema ili gubitak > 1000 g/dan u bolesnika s ascitesom i perifernim edemima).

4.

Odsutnost trajnog poboljšanja funkcije bubrega (sniženje serumskog kreatinina do 132 µmol/L ili porast 24-h klirensa kreatinina na 40 mL/min ili više)  nakon ukidanja diuretika i ekspanzije volumena plazme primjenom 1,500 ml fiziološke otopine.

5.

Proteinurija manja od 500 mg/dan, bez ultrazvučnog dokaza opstruktivne uropatije ili parenhimne bolesti bubrega.

Modificirano prema: Arroyo V, Cardenas A, Bataller R. Bubrežne komplikacije jetrene bolesti. U: Vucelić B i sur. Gastroenterologija i hepatologija: Zagreb, Medicinska naklada; 2002. str. 1294-301.

Dijagnoza HRS-a postavlja se temeljem kriterija navedenih u tablici 2, u čemu je prethodno neophodno pokušati procijeniti bubrežnu funkciju. Bubrežnu funkciju možemo procijeniti temeljem vrijednosti sCR-a i mjerenje 24-satnog klirensa kreatinina (uz sakupljanje 24-satnog urina). Temeljem dosadašnjih istraživanja bubrežno zatajenje u bolesnika s cirozom jetre definirano je vrijednostima sCR > 133 µmol/L (1,5 mg/dl). U kontekstu sCR-a i bolesnika s cirozom jetre moramo razmišljati o tome da bolesnici s cirozom mogu imati „niže“ vrijednosti sCR-a. Navedeno je posljedica; smanjenog stvaranja sCR-a zbog zatajenja jetre, oscilirajućih vrijednosti sCR-a u bolesnika s cirozom jetre i obilnim ascitesom, podcijenjenih laboratorijskih vrijednosti sCR-a kod visoke hiperbilirubinemije.

Do sada je istraživano više bioloških biljega za ranu i precizniju detekciju bubrežnog oštećenja kod bolesnika s cirozom jetre kao što su to cistatin C i neutrophil gelatinase –associated lipocalin (NGAL).

U pristupu bolesniku s cirozom jetre i bubrežnim zatajenjem, nužno je osim bubrežne funkcije, procijeniti i funkciju jetre, te isključiti moguće bakterijske infekcije.

Liječenje hepatorenalnog sindroma

Kao i u kontekstu svake druge bolesti, uputno je pokušati spriječiti razvoj HRS-a u bolesnika s cirozom. Prevencija HRS-a sastoji se od nekoliko mjera; liječenje SBP-a primjenom antibiotika i albumina, u slučaju opetovanih abdominalnih paracenteza, nužna je istodobna ekspanzija volumena plazme parenteralnom primjenom albumina i nužno je ukidanje (ili redukcija doze) potencijalno nefrotoksičnih lijekova. HRS uobičajeno nastaje u bolesnika s uznapredovanom bolesti jetre, ali se javlja i kao dio akutnog zatajenja jetre, kao i u sklopu akutnog na kronično zatajivanje jetre (eng. acute-on-chronic liver failure, ACLF). Optimalna metoda liječenja HRS-a, ukoliko ne postoji kontraindikacija je LT.

Bolesnike s HRS tip I treba liječiti u jedinici za intenzivno liječenje. Potrebno je isključiti bakterijske infekcije, redovito pratiti diurezu i unos tekućine, te pratiti ostale vitalne parametre, kao i liječiti pridružena stanja (krvarenje iz probavnog sustava, infekcije...). Potrebno je isključiti primjenu spironolaktona i furosemida, te je uputno ograničiti unos tekućine na 1000 ml/dan u slučaju dilucijske hiponatrijemije. Obilan ascites liječi se opetovanim paracentezama, uz istodobnu primjenu i.v. albumina (8 g na litru dobivenog ascitesa). Od farmakoloških agenasa u terapiji HRS-a primjenjujemo vazokonstriktorne lijekove; telipresin, noradrenalin, okterotid (sintetski analog somatostatina) i midodrin (agonist alfa-adrenergičkih receptora). Danas su nam na raspolaganju i različite metode nadomještanja funkcije bubrega i jetre. Izbor metode dijalize (intermitentna hemodijaliza, IHD ili kontinuirano nadomještanje bubrežne funkcije, KNBF) i primjena „jetrene ili albuminske dijalize“ (MARS®, Prometheus®) ovisi o dostupnosti pojedine metode kao i o sposobnosti osoblja da provede pojedine metode.

No vrlo često, navedene mjere su bez uspjeha, stoga je LT jedina metoda liječenja koja pruža izlječenje bolesnicima s HRS-om tip I i tip II. To je ujedno i najoptimalnija metoda liječenja bolesnika s HRS-om i zatajenjem jetre, jer istovremeno pruža mogućnost izlječenja bolesti jetre i bubrežnog zatajenja.

  • Kod bolesnika s cirozom jetre i hepatorenalnim sindromom radi se o funkcionalnom zatajenju bubrega. Patohistološki nalaz bioptata bubrežnog parenhima u ovih bolesnika je normalan, a bubrežna funkcija se oporavlja nakon transplantacije jetre
  • Najčešći čimbenici koji su odgovorni za nastanak HRS-a su alkoholni hepatitis, spontani bakterijski peritonitis i sepsa, krvarenje iz gornjeg dijela probavne cijevi, te opetovane abdominalne paracenteze bez ekspanzije volumena plazme
  • Transplantacija jetre jedina je metoda liječenja koja pruža izlječenje bolesnicima s HRS tip I i tip II. To je ujedno i optimalna metoda liječenja bolesnika s HRS-om i zatajenjem jetre, jer istovremeno pruža mogućnost izlječenja bolesti jetre i bubrega

Literatura

1. Angeli P, Gines P. Hepatorenal syndrome, MELD score and liver transplantation: an evolving issue with relevant implications for clinical practice. J Hepatol 2012;57:1135–40.
2. Arroyo V, Cardenas A, Bataller R. Bubrežne komplikacije jetrene bolesti. U: Vucelić B i sur. Gastroenterologija i hepatologija: Zagreb, Medicinska naklada; 2002. str. 1294-301.
3. Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL i sur. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23:164–76.
4. Arroyo V, Guevara M, Ginès P. Hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathogenesis and treatment. Gastroenterology 2002;122:1658–76.
5. Arroyo V, Fernandez J, Gine`s P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 2008;28:81–95.
6. Banares R, Nevens F, Larsen FS i sur. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology 2013;57:1153–62.
7. Brensing KA, Textor J, Perz J i sur. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000;47:288-95.
8. Duvnjak M, Barišić N. Komplikacije ciroze jetre. Medicus 2006;15:143 – 52.
9. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397–417.
10. Fagundes C, Ginès P. Hepatorenal Syndrome: a severe, but treatable, cause of kidney failure in cirrhosis. Am J Kidney Dis. 2012;59:874-85.
11. Fukazawa K, Lee TH. Updates on hepato-renal syndrome. J Anesth Clin Res 2013;4:352-68.
12. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. New Engl J Med 2009;361:1279–90.
13. Low G, Alexander GJ, Lomas DJ. Hepatorenal syndrome: aetiology, diagnosis, and treatment. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:207012.
14. Sola E, Guevara M, Gine P. Current treatment strategies for hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis 2013;2:136-9.

OGLASI
MaxirinoMaxfluAndol effect
OGLAS
Bisolex
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: